TEMA 7: DIABETES MELLITUS TIPO 1 PEDIATRIA DE NELSON PAG.

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Dra. Lenny Laura Calvi Gmez ..email: laurita17_v@hotmail.com

EPIDEMIOLOGIA:

Su incidencia aumenta en regiones especficas adems de la edad en la cual se presenta un 40 % son

menores de 20 aos vara mucho segn sus grupos tnicos. Llamada tambin insulinodependiente o
diabetes juvenil se caracteriza por niveles bajos o indetectables de insulina de produccin endgena y por
la dependencia de la insulina exgena para prevenir el desarrollo de la cetoacidosis generalmente aparece
en los primeros aos de vida entre los 7 a 15 aos.

Comprende 4 fases:

1. Autoinmunidad preclnica contra las clulas beta con defecto progresivo de la secrecin de insulina
2. Inicio de la diabetes clnica
3. Remisin transitoria o periodo de luna de miel
4. Diabetes establecida asociada a complicaciones agudas y crnicas y a una disminucin de la
esperanza de vida

Se caracteriza por la destruccin autoinmunitaria de las clulas beta del islote pancretico en su patogenia
estn presentes factores genticos (antgenos leucocitarios humanos HLA, anticuerpos contra citoplasma de
clulas islote ICA, contra insulina IAA) como ambientales

Se asocia a enfermedades autoinmunitarias como la tiroiditis, enfermedad celiaca, esclerosis mltiple, y la

enfermedad de Addison.

En algunos nios con DM tipo 1 la destruccin de las clulas no est mediada por el sistema inmunitario
Este subtipo se presenta en pacientes de origen africano o asitico y sus causas son distintas a las
habituales conocidas de la destruccin de clulas beta como los frmacos o las sustancias qumicas, los
virus, los defectos genticos mitocondriales, la pancreotomia y la radiacin ionizante. Estos pacientes
pueden comenzar con la cetoacidosis pero tienen periodos largos de remisin con un dficit variable de
insulina, como aquellos con DM tipo2.

Gentica: la herencia de los antgenos HLA-DR3 y HLA-DR4 parecen conferir un riesgo dos o tres veces
mayor de desarrollar la DM tipo 1, cuando se heredan juntos el riesgo relativo de desarrollar la enfermedad
aumenta entre 7 y 10 veces representa un trastorno heterogneo y poligenico se han identificado 20 loci no
HLA que contribuyen a la susceptibilidad de la enfermedad.

En la produccin de diabetes deben intervenir tambin otros factores adems de la herencia de marcadores
HLA por ejemplo DR3 o DR4 que se encuentran en 50% de la poblacin y con otro variante de genes que
cuentan o no con el cido asprtico en la posicin 57 de la cadena beta del HLA DQ (noAsp/noAsp) en
especial en pacientes de la raza blanca

Ambiente.- la proporcin global de `personas recin diagnosticadas que porten uno o ambos halotipos
demostrados de susceptibilidad DR4-DR8 y DR3-DQ2 no ha variado con el tiempo ahora existen menos con
el genotipo mximo de riesgo que va equilibrado con la proporcin global de dicho genotipo por lo tanto el
incremento de la incidencia de DM tipo 1 en nios pequeos se ha confirmado con el subtipo gentico DR-
DQ2/ DR4-DQ

Entre los factores ambientales que desencadenan la inmunidad contra los islotes son los cereales y otros
elementos de la dieta como toxinas de tubrculos y enterovirus, se cree que como factores como las
infecciones, los productos qumicos, la estacionalidad y la ubicacin geogrfica contribuyen a las
diferencias en la incidencia y prevalencia de la DM tipo1.
Entre las ms importantes como determinantes ambientales de forma activa son: Infecciones vricas, dieta
en la primera etapa de lactancia y los productos qumicos

1.- INFECCIONES VIRICAS Y VACUNACIONES: Las clulas beta humanas pueden ser infectadas por los
virus coxackie B3, coxackie B4, citomegalovirus, rubeola, y parotiditis, pero solo la rubeola congnita se ha
asociado con la diabetes en etapas posteriores a la vida (10-12%) y una intolerancia a la glucosa (40%) la
diabetes inducida por la rubeola es semejante a la DM tipo 1 por que se asocia a HLA-DR3 y/o HLA-DR4
esta mediada por las respuesta inmunitarias contra los antgenos de las clulas beta aunque no se ha
encontrado una relacin convincente.

2.- FACTORES ESTACIONALES: Su incidencia aumenta en las estaciones de otoo e invierno sus
variaciones estaciones varan mas en la etapa de la adolescencia

3.- PUBERTAD: el pico de inicio se produce en nias antes que en nios debido a los estrgenos o por los
genes regulados por ellos como la interleucina-6 IL6.

4.- FACORES DIETETICOS: el papel de estos factores en la induccin de autoinmunidad es controversial,

en el consumo de leche el mecanismo ms probable es el mimetismo molecular entre pptido de la
albumina plasmtica bovina de 17 aa y el antgeno 69 del islote. Los compuestos N. nitrosos derivados de la
conversin de nitrados de verduras y de la carne en el intestino tambin se halla relacionada, en los
lactantes una exposicin antes de los 6 meses a los cereales adems que sean genticamente
susceptibles.

5.- INDICE DE MASA CORPORAL: las personas con un mayor peso durante su primera infancia tienen un
alto riesgo de desarrollar la DM tipo 1 la hiptesis del acelerador predice una aparicin ms precoz en estas
sin que exista necesariamente una variacin de riesgo y considera ambos tipos de DM, esta teora nos
habla adems de que la edad de presentacin se asocia a la adiposidad.

6.- PRODUCTOS QUIMICOS: Frmacos como el aloxano, estreptozotocina STZ, la pentamidina y el vacor
(raticida) son citotoxios directos a las clulas beta en animales y humanos.

PATOGENIA:

La DM tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria crnica mediada por las clulas T que provoca la
destruccin de los islotes pancreticos, la predisposicin gentica y los factores ambientales inician los
procesos pancreticos, tambin se asume que la respuesta inmunitaria requiere ser mantenida y
diversificada contra mltiples protenas diana durante periodo de tiempos prolongados para superar los
mecanismos protectores, esto quiere decir que el ataque contra las clulas beta del islote pancretico es
gradual y progresiva con prdida de secrecin de insulina, en el inicio de la DM tipo 1 un 80% de los islotes
ha sido destruido para entrar en la etapa de luna de miel donde van a regenerarse poco a poco excepto en
nios con genes determinantes que inicia con hiperglucemia.

Esto nos dice que, la alteracin de la funcin de las clulas beta al inicio de la hiperglucemia es la
consecuencia de su destruccin como de la inhibicin de la secrecin de insulina mediada por citosinas, es
importante seguir un tratamiento precoz diferenciando la distincin entre estas causas

La lesin inmunitaria contra las clulas beta pancretica consiste en cuatro fases:

1. Lesin ambiental: mediante tres procesos: 1 MIMETISMO CELULAR entre las protenas vricas y
las protenas propias por de las clulas Beta, 2 INFECCION AGUDA DE LAS CELULAS BETA o la
lesin de las clulas beta inducida por citocinas en respuestas inflamatorias contra patgenos y 3
citocinas secretadas por las infecciones vricas pueden inducir la expresin de molculas
coestimuladoras presentando AUTOPEPTIDOS INMUNOGENICOS A LAS CELULAS T. el estrs
social ayuda al desencadenamiento de DM tipo1.
 2. Activacin de las clulas T: la presentacin de antgenos especficos de las clulas Beta por CPA
como los macrfagos o las clulas dendrticas a las clulas T CD4 colaboradoras es el primer paso
en el proceso patolgico, los macrfagos secretan IL2 que estimulan a las clulas CD$ a producir
IFN e IL2 y radicales libres que son txicos para las clulas pancreticas las clulas T CD8
citotoxicas lesionas las clulas B mediante liberacin de perforina de granzima y mediante apoptosis
lesionas las clulas.

3. Diferenciacin de las clulas T: en los pacientes con DM tipo 1 se han detectado clulas T
reactivas contra la descarboxilasa del cido glutmico 65 (GAD65), la proinsulina, la tirosina
fosfatasa (ICA512/IA-2), la protena de shock trmico 60 (hsp60) y el antgeno 69 del islote (ICA69).
Entre estos antgenos, GAD65 parece ser el primer objetivo de las clulas T. Debido a que GAD65
es una protena intracelular, puede que sea necesaria una lesin de las clulas B (que expone el
antgeno) para iniciar el proceso autoinmunitario.
Las clulas T se diferencian en clulas Th1 y Th2 efectoras: las primeras protegen contra
microorganismos y parsitos intracelulares y participan en la hipersensibilidad de tipo retardado y el
rechazo agudo de aloinjertos, mientras que las Th2 regulan las respuestas inmunitarias humorales
(IgE e IgG1), median las reacciones alrgicas y protegen contra las enfermedades autoinmunitarias
especficas de rganos como la DM tipo 1, la esclerosis mltiple, la tiroiditis y la enfermedad de
Crohn. La anomala de estas clulas reguladores aumentan el desarrollo de la DM tipo1

4. Destruccin de las clulas beta: La infiltracin de los islotes pancreticos por clulas
mononucleares (insulitis) y la disminucin de clulas productoras de insulina son las
caractersticas patolgicas DM tipo 1.. Cuando se detecta la insulitis, el infiltrado se compone de
clulas T CD8 y CD4, clulas B y macrfagos, con predominio de las clulas T CD8. Las clulas del
islote inflamado muestran hiperexpresin de las molculas de MHC clase I. El grado de insulitis y la
hiperexpresin de las molculas MHC clase I se correlacionan con el deterioro del control glucmico
y con los niveles de GAD65. Se detecta Fas en las clulas inflamadas, mientras que las clulas
mononucleares que infiltran el islote expresan el ligando de Fas. La interaccin entre Fas de las
clulas y el ligando de Fas en las clulas infiltrantes puede desencadenar la apoptosis selectiva lo
cual produce DM tipo 1.

PREVENCION:

La autoinmunidad precede a la DM tipo 1 clnica, por lo que los indicadores de las respuestas
autoinmunitarias en desarrollo pueden ser marcadores tiles para la prediccin de la enfermedad. Las
personas con riesgo de DM tipo 1 pueden identificarse utilizando una combinacin de marcadores
genticos, inmunolgicos y metablicos, El locus gentico ms informativo, HLA clase II, aporta
aproximadamente la mitad del riesgo gentico total, Los nios en riesgo de DM tipo 1 desarrollan IAA
precoces, que pueden progresar a la presencia de mltiples autoanticuerpos anti-islote, segn el grado de
afinidad de los IAA por la insulina.
Una elevada afinidad de los IAA se asocia al HLA DRB1*04, a la corta edad en el momento de la aparicin
de los IAA, a una progresin a la presencia de mltiples autoanticuerpos anti-islote o a la DM tipo 1. No
existe ningn frmaco conocido capaz de prevenir la DM tipo 1.

INMUNOTERAPIA DE INICO RECIENTE: La DM tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria mediada por

clulas T que comienza, en muchos casos, entre 3 y 5 aos antes del inicio de los sntomas clnicos,
contina tras el diagnstico y puede recidivar tras el trasplante de islotes.
Los mecanismos efectores responsables de la destruccin de las clulas implican a las clulas T
citotxicas as como a productos solubles de las clulas T, como el interfern- y el TNF-.
El uso de inmunomoduladores como la ciclosporina, la azatioprina, la prednisona
y la globulina antitimocitos, las cuales han demostrado producir una mejora
transitoria de las determinaciones clnicas de funcin de las clulas . Pero produce efectos bastante txicos

FISIOPATOLOGIA:
En la DM tipo 1 que es un estado catablico progresivo con niveles bajos de insulina
en el que la ingesta no revierte, sino que ms bien exagera estos procesos Con la insulinopenia moderada,
la utilizacin de la glucosa por parte del msculo y la grasa disminuye y aparece la hiperglucemia
posprandial. Con niveles de insulina an ms bajos, el hgado produce
un exceso de glucosa mediante la glucogenlisis y la gluconeognesis y comienza la hiperglucemia del
ayuno.
La hiperglucemia produce diuresis osmtica (glucosuria) cuando se supera el umbral renal (180 mg/dl;10
mmol/l). La prdida resultante de caloras y electrlitos, as como la deshidratacin persistente, produce un
estrs fisiolgico con hipersecrecin de hormonas de estrs (adrenalina, cortisol, hormona del
crecimiento y glucagn). Estas hormonas contribuyen a la descompensacin metablica mediante una
mayor alteracin de la secrecin de insulina, antagonizando su accin y estimulando la glucogenlisis, la
gluconeognesis, la liplisis y la cetognesis, mientras que disminuye la utilizacin y el aclaramiento de
glucosa.

La interaccin hormonal del dficit de insulina y del exceso de glucagn desva los cidos grasos libres
hacia la formacin de cuerpos cetnicos; y supera la capacidad de la utilizacin perifrica y la excrecin
renal. La acumulacin de estos cetocidos produce acidosis metablica. La acetona, formada por la
conversin no enzimtica de acetoacetato, es la responsable del caracterstico olor afrutado del aliento. Las
cetonas se excretan en la orina asociadas a cationes y por ello aumentan ms las prdidas de agua y
electrlitos. Con la deshidratacin, la acidosis y la hiperosmolaridad progresivas, y la disminucin del
consumo cerebral de oxgeno, se altera el nivel de conciencia y el paciente entra en coma.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Los isntomas empiezan cuadno es mayor la destruccin de las clulas beta derivando a una hiperglucemia y
posteriuormente cetoacidosis.
Cuando la glucosa plasmtica aumenta por encima del umbral renal comienza la poliuria o la nicturia,
polidipsia existe hiperfagia compensatoria y perdida de grasa corporal Un
nio sano medio de 10 aos de edad consume aproximadamente el 50% de las 2.000 caloras diarias que
necesita de media en forma de hidratos de carbono. Segn desarrolla la diabetes, las prdidas diarias de
agua y glucosa pueden ser de 5 l y 250 g, respectivamente, representando 1.000 caloras. Cuando se
alcanzan niveles de insulina extremadamente bajos, los cetocidos se acumulan y producen molestias
abdominales, nuseas y vmitos, impidiendo la reposicin oral de las prdidas de agua por la orina. La
deshidratacin se acelera causando debilidad o hipotensin ortosttica, la poliuria se mantiene el grado de
deshidratacin puede subestimarse clnicamente debido a que el volumen intravascular est conservado a
expensas del volumen intracelular, produce respiracin de Kussmaul (respiracin rpida y profunda), olor
afrutado en el aliento (acetona), disminucin de la funcin neurocognitiva y posible coma.

DIAGNOSTICO:

La hiperglucemia, la glucosuria y la cetonuria pueden determinarse rpidamente. Una glucemia no en

ayunas mayor de 200 mg/dl (11,1 mmol/l) con sntomas tpicos es diagnstica con o sin cetonuria la
hemoglobina A1c basal (HbA1c) permite estimar la duracin de la hiperglucemia y proporciona un valor
inicial. Existen ocasiones en las que un nio puede tener hiperglucemia y glucosuria transitorias bajo un
estrs fsico considerable, que se resuelve de forma permanente esta hiperglucemia debida al estrs podra
reflejar una reserva limitada de insulina y por esto un nio con hiperglucemia temporal debe ser vigilado por
si desarrolla sntomas de hiperglucemia persistente. Los mtodos rutinarios de cribado, como las
determinaciones posprandiales de la glucosa plasmtica y las pruebas de tolerancia oral a la glucosa, son
bajas de deteccin en los nios sanos y asintomticos, incluso en aquellos considerados de riesgo, como
los hermanos de nios diabticos. Por tanto, no se recomiendan estos mtodos de cribado en los nios.

Cetoacidosis diabtica: La CAD es el resultado final de las alteraciones metablicas debidas a un dficit
grave de insulina o de su eficacia. Esto ltimo se produce durante el estrs debido a que las hormonas
contrarreguladoras bloquean la accin de la insulina. La CAD se produce en el 20-40% de los nios con
diabetes de inicio reciente y en nios con diabetes conocida que omiten dosis de insulina o que no controlan
de forma eficaz una enfermedad intercurrente
TRATAMIENTO:

El tratamiento debe ajustarse al grado de insulinopenia en el momento de la presentacin

1.- Diabetes de inicio reciente sin cetoacidosis. Manteniendo un equilibrio entre el control de la glucosa
y evitando la hipoglucemia, eliminando la poliuria y la nicturia, prevenimos la cetoacidosis. El tratamiento
comprende el inicio y el ajuste de la administracin de insulina, la educacin exhaustiva del nio y sus
padres con el restablecimiento de la rutina diaria.

2.- Insulinoterapia: la dosis suele ser mayor en los nios pberes y es ms alta en aquellos que tienen que
recuperar mayores dficit de glucgeno corporal, protenas y depsitos de grasa, y en los que, por ello,
tienen una capacidad calrica inicial ms elevada.L a mayora de los nios con diabetes de inicio reciente
perodo de luna de miel, reduce las necesidades de insulina exgena, los que tienen diabetes de larga
evolucin y sin reserva de insulina requieren aproximadamente 0,7 U/kg/da si son prepberes, 1 U/kg/da
en la mitad de la pubertad y 1,2 U/kg/da hacia el final de la pubertad.la dosis en un nio diagnosticad
consistira, en el 60-70% de la dosis sustitutoria total segn el estadio puberal. La dosis ptima de insulina
slo puede determinarse de forma emprica y con autocontroles frecuentes, el control intensivo reduce el
riesgo de complicaciones vasculares a largo plazo, aunque se asocia con un riesgo tres veces mayor de
hipoglucemia grave. El uso de los anlogos de insulina modera pero no elimina este problema.

3.- Tratamiento con bomba de insulina. La infusin continua subcutnea de insulina (ICSI) mediante
bombas con bateras proporciona una aproximacin de los perfiles plasmticos normales de insulina. Ya
que se pueden programar la dosis de insulina de cada paciente, incluyendo la relacin insulina del bolo de
insulina, en adolescentes con DM tipo 1 se asocia a un mejor control metablico y a un riesgo reducido de
hipoglucemia grave sin provocar alteraciones psicosociales. Entre los beneficios del tratamiento con bomba
de insulina puede ser una disminucin de la hipoglucemia grave y de las convulsiones asociadas.

4.-Tratamientos con insulina inhalada y oral. La insulina inhalada preprandial se est evaluando, los
pacientes en tratamiento con insulina inhalada antes de las comidas en combinacin con una inyeccin
diaria tienen los mismos resultados pudiendo existir fibrosis pulmonar en un pequeo nmero de pacientes.
La biodisponibilidad de la insulina inhalada aumenta en los fumadores y es menor en pacientes asmticos.
La insulina oral antes de las comidas ha sido evaluada comparndola con los frmacos hipoglucemiantes
orales, sobre todo en los pacientes con DM tipo 2.