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Departamento Epidemiologa Clnica y Bioestadstica

Fundamentos de Epidemiologa Clnica. Sesin 12

EJERCICIO DE CAUSALIDAD
FUMAR Y CNCER DEL PULMN
Consideracin de la evidencia que asocia fumar tabaco con cncer del pulmn

(Basado en el ejercicio desarrollado por D. Sackett, K. Benett y P. Tugwell,


Departamento de Epidemiologa Clnica, McMaster University. Traduccin. J.M. Lozano)

Aunque algunos clnicos y algunos estudios ya sugeran la posible asociacin entre el


tabaco y el cncer pulmonar tan remotamente como en 1912, el asunto no recibi atencin
general hasta que, en el nmero de Mayo 27 de 1950, la Revista de la Asociacin Mdica
Americana (JAMA) public dos investigaciones estudios en el tema, una por Wynder y
Graham (1) y otro por Levin, Goldstein y Gerhart (2). Estos reportes fueron seguidos por un
reporte similar de Doll y Hill en la Revista Mdica Britnica (Septiembre 30) (3).

Wynder y Graham (1) estudiaron 684 casos de carcinoma broncognico confirmados


microscpicamente (605 hombre y 25 mujeres con tumores epidermoides, indeferenciados
o no clasificados, y 39 hombres y 15 mujeres con adenocarcinomas). Estos casos provenan
de hospitales y centros de prctica privada en ocho estados de los Estados Unidos. Se
utiliz un cuestionario estandarizado para obtener informacin sobre otras enfermedades
pulmonares, uso de tabaco, ocupacin, exposicin a polvo y humo, consumo de alcohol,
lugar de residencia, educacin y causa de muerte en padres y hermanos. Se adelantaron
entrevistas personales (aparentemente conducidas por el mdico autor del estudio) en 634
casos, en 33 ms se enviaron los cuestionarios por correo y en 17 la entrevista se hizo con
alguien que haba conocido ntimamente al afectado durante su vida adulta. Adicionalmente
dos investigadores no mdicos entrevistaron 780 pacientes varones y 552 pacientes mujeres
sin cncer del pulmn de los servicios mdicos y quirrgicos de tres hospitales de la ciudad
de Saint Louis. La tabla que sigue presenta los datos ajustados por edad de los 605 varones
con cncer pulmonar y de 780 varones sin la enfermedad:

Tabla 1. Distribucin (%) de consumo de tabaco en casos con y sin cncer pulmonar
Cantidad de cigarrillos fumados por 20 % en pacientes con cncer % en pacientes sin
o ms aos* pulmonar cncer pulmonar
Ninguno (< 1/da) 1.3 14.6
Ligero (1-9/da) 2.3 11.5
Moderadamente pesado (10-15/da) 10.1 19.0
Pesado (16-20/da) 35.2 35.6
Excesivo (21-34/da) 30.9 11.5
En cadena (35/da) 20.3 7.6
* Se incluyeron pipas y cigarros contando 1 cigarro como 5 cigarrillos y 1 pipa como
2.5 cigarrillos. Dentro de los casos de cncer pulmonar 4% fueron fumadores de
pipa (no-cncer, 12,4%) y 3.5 de cigarros (no-cncer, 7.5%)

Pregunta 1.
a. Qu tipo de estudio es ste?
b. Por qu se ajustan los datos por edad?
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Pregunta 2.
Qu significa el trmino asociacin? Con base en estos datos, concluira
Usted que hay una asociacin entre fumar y cncer del pulmn? Por qu?

Pregunta 3.
Qu informacin adicional sera de utilidad?

Los investigadores no mdicos mencionados antes tambin entrevistaron una serie de 100
pacientes con cncer pulmonar y 186 casos con otras enfermedades pulmonares sin conocer
el diagnstico del paciente. Los resultados ajustados por edad fueron:

Tabla 2. Distribucin (%) de consumo de tabaco en casos con y sin cncer pulmonar
Cantidad de cigarrillos fumados por 20 % en pacientes con cncer % en pacientes sin
o ms aos pulmonar cncer pulmonar
Ninguno (< 1/da) 0.0 14.6
Ligero (1-9/da) 5.0 10.6
Moderadamente pesado (10-15/da) 7.0 11.4
Pesado (16-20/da) 35.0 40.9
Excesivo (21-34/da) 30.0 14.6
En cadena (35/da) 23.0 8.4

Pregunta 4.
Cmo afectan estos datos su concepto previo sobre la validez de la asociacin
entre fumar y cncer pulmonar?

Doll y Hill (3) estudiaron 702 pacientes con cncer pulmonar, 637 pacientes del estmago,
colon y recto y 709 pacientes sin cncer de 20 hospitales de Londres. Cuatro trabajadores
sociales entrevistaron a todos los pacientes usando un cuestionario. Por cada paciente con
cncer pulmonar el trabajador social deba entrevistar como control el primer individuo de
la lista de pacientes del servicio del mismo sexo, con edad dentro de cinco aos y con un
diagnstico diferente a cncer. En todos los casos se verific el diagnstico final al egreso.
Los autores informaron que en 489 de los casos de cncer pulmonar se confirm el
diagnstico por necropsia, biopsia o ciruga, mientras que en 220 pacientes se emplearon
otros criterios. La proporcin de pacientes que provenan de las clases de trabajadores semi-
cualificados y no calificados fue mayor en los casos de cncer pulmonar que entre los
controles, aunque la diferencia no fue estadsticamente significativa. Una proporcin
significativamente mayor de los pacientes con cncer pulmonar que de los controles sin
cncer eran residentes en reas rurales y en pequeos poblados cerca de Londres, pero esto
no fue cierto para los 98 casos y los 98 controles reclutados en hospitales de distrito
(hospitales sin servicios de ciruga del trax y sin radioterapia).

Pregunta 5.
a. Por qu es necesario conocer los criterios utilizados para el diagnstico de
cncer pulmonar?
b. Cmo podra afectar los resultados la inclusin de un gran nmero de
pacientes sin cncer pulmonar en el grupo de cncer pulmonar?
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Pregunta 6.
Por qu se reportaron los datos de clase social y sitio de residencia?

Se encontr que slo el 0.3% de los 649 varones con cncer pulmonar eran no fumadores,
comparado con 4.2% de los controles emparejados. De manera similar, solo 31.7% de las
60 mujeres con cncer pulmonar fueron no fumadoras, comparado con 53.3% de sus
controles. En los pacientes varones con cncer pulmonar 26% estaban fumando al menos
25 cigarrillos/da el da previo a su enfermedad, comparado con 14% en los controles; se
encontraron diferencias similares para la mxima cantidad de tabaco consumida
regularmente y para el total de tabaco que se estim se haba consumido durante toda la
vida. Todas estas diferencias fueron estadsticamente significativas. La historia de uso de
tabaco de los casos con cncer del estmago, el colon y el recto fue similar a la de los
controles sin cncer.

Pregunta 7.
Qu significa el trmino estadsticamente significativo?

Pregunta 8.
Cmo piensa que la diferencia en el lugar de residencia entre los casos y los
controles puede afectar los resultados?

Pregunta 9.
Concluira Usted con base en estos resultados que hay una asociacin entre
fumar y cncer del pulmn? Por qu?

Al revisar los diagnsticos de egreso se encontr que 209 pacientes entrevistados haban
sido incorrectamente reportados al ingreso como cncer pulmonar (147 de estos errores se
debieron a que en un hospital se reportaron como cncer del pulmn todos los pacientes
admitidos para broncoscopia). Los hbitos de fumar de stos individuos eran
significativamente diferentes de los de los 709 pacientes con cncer del pulmn pero no de
los de los restantes pacientes entrevistados.

Pregunta 10.
Cmo afecta lo anterior su opinin acerca de la validez de este estudio?

Levin, Golsdtein y Gerhart (2) revisaron los registros de un hospital oncolgico estatal en
Buffalo, NY, USA, en el que se haba obtenido de forma rutinaria informacin sobre el
hbito de fumar en todos los ingresos desde 1938. Esta informacin formaba parte de las
historias clnicas y se obtena al ingreso de los pacientes, antes de establecer el diagnstico
definitivo. Las proporciones de fumadores estandarizadas por edad fueron las siguientes:
cncer pulmonar (236 casos) 66%; otros tipos de cncer (666 casos) 48%; enfermedades
pulmonares no tumorales (124 casos) 53%; y otras enfermedades no tumorales (481 casos)
44%. Las diferencias entre los pacientes con cncer pulmonar y cada uno de los dems
grupos fueron estadsticamente significativas. No se encontraron diferencias para pipas y
cigarros.
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Pregunta 11.
Cmo se llama el diseo de este estudio? Qu ventaja tiene sobre los dos
anteriores?

Pregunta 12.
Qu conclusin obtiene Usted de los resultados? Cmo puede explicarlo?

Luego de la publicacin de estos reportes otros investigadores estudiaron la asociacin


entre fumar cigarrillos y cncer pulmonar. Para 1964 investigadores de ocho pases haban
reportado los hallazgos de 29 estudios de casos y controles. Estos estudios mostraban
grandes variaciones en los mtodos para seleccionar los casos y los controles y en las
tcnicas de entrevista, entre otros aspectos, pero en todos ellos se confirm la asociacin.
Sin embargo los estudios fueron criticados por las siguientes razones:

o Los estudios limitados a pacientes con cncer pulmonar hospitalizados pueden no


representar a todos los pacientes con la enfermedad y pueden por ello estar sesgados.
o La seleccin de controles hospitalarios puede tambin ser sesgada pues stos (los
controles) pueden no ser representativos, respecto a sus hbitos de fumar, de la
poblacin de la que provienen los pacientes con cncer pulmonar.
o Las historias del hbito de fumar pueden ser imprecisas.
o No se consideraron muchas otras variables diferentes al hbito de fumar.
o Los estudios no dan informacin sobre los riesgos de desarrollar cncer del pulmn
entre los fumadores y los no fumadores.

Pregunta 13.
a. Qu opina Usted de estas crticas?
b. Describa brevemente los principales detalles de un estudio que las supere

Para ese momento se haban iniciado siete estudios de cohorte. Los primeros en reportar sus
hallazgos fueron el Estudio de Mdicos de Doll y Hill (4,5,6), los Estudios de Voluntarios de
la Sociedad Americana del Cncer de Hamond y Horn (7,8) y el Estudio de Veteranos
Americanos de Dorn (9). En 1976 apareci ms informacin sobre el seguimiento de cada
uno de estos estudios (10,11,12).

Pregunta 14.
Cmo explica Usted que existan tan solo 17 estudios de cohorte comparando
con 29 de casos y controles?

Pregunta 15.
Cules de las ventajas y limitaciones de los estudios de cohortes y de casos y
controles son ms pertinentes para estudiar la relacin entre fumar y cncer
del pulmn?

RESULTADOS DISPONIBLES EN 1964

Doll y Hill (5) enviaron cuestionarios sobre el hbito de fumar a todos los 59,600 mdicos
del Reino Unido en Octubre de 1951. Se recibieron 40,701 respuestas analizables, 34,494
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de varones y 6,207 de mujeres. Todos estos mdicos fueron seguidos a los cuatro aos y
cinco meses revisando los registros de muerte. En cada caso de muerte por cncer pulmonar
se obtuvo confirmacin escribiendo al mdico tratante o por contacto con el hospital al que
el paciente haba sido remitido. Estos son parte de los resultados:

Tabla 3. Tasas de muerte (Ca pulmonar) por 1,000 varones


Consumo de tabaco/da (g)
Causa de No. Hombres No Todos los 1-14 15-25 25
muerte muertes fumadores* fumadores
Ca pulmn 84** 0.84 0.07 0.90 0.47 0.86 1.66
Otro cncer 220 2.02 2.04 2.02 2.01 1.56 2.63
Otras enf. pul. 126 1.10 0.81 1.13 1.00 1.11 1.41
Enf. coronaria 508 4.78 4.22 4.87 4.64 4.60 5.99
Otras causas 779 6.79 6.11 6.89 6.82 6.82 7.19
Todas 1714 15.48 13.25 15.78 14.92 14.49 18.84
* 17% fueron no fumadores; total N = 34,494
** 83 de estos fueron fumadores

Pregunta 16.
Cules son las ventajas de incluir mdicos en este estudio?

Pregunta 17.
Qu significan los datos para las diferentes cantidades de consumo de tabaco?

Hammond y Horn (7,8) emplearon 22,000 voluntarios de la Sociedad Americana del


Cncer para un estudio prospectivo que se inici en 1952. Se pidi a cada voluntario
obtener informacin sobre los hbitos de fumar de 10 hombres caucsicos con edades entre
50 y 69 aos que conociera bien y que fuera capaz de seguir. Tambin se les solicit excluir
aquellos sujetos que estuvieran seriamente enfermos o que se supiera tenan cncer
pulmonar. Cada ao posteriormente el voluntario deba reportar cada sujeto como vivo,
muerto o desconocido, as como los cambios de direccin. Para cada muerte reportada
se obtuvo una copia del certificado de defuncin. Cuando se mencionaba cncer en el
certificado se obtena informacin adicional del mdico tratante, del hospital o de los
registros de cncer. En total el estudio incluy 394 condados en nueve estados de los
Estados Unidos.

Pregunta 18.
a. Qu tipo de estudio es ste?
b. Es la muestra representativa de la poblacin? Si no, en qu sentidos no lo es?

Pregunta 19.
Es necesario para el objetivo del estudio que la muestra sea completamente
representativa de la poblacin? Qu es lo esencial?
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La siguiente tabla muestra el nmero de muertes y las tasa de mortalidad estandarizadas por
edad por cncer pulmonar (por 100,000 por ao) luego de 44 meses de seguimiento en
197,783 hombres categorizadas segn el hbito de fumar:

Tabla 4. Mortalidad por cncer pulmonar segn hbito de fumar


No. muertes Tasa de mortalidad
Nunca fum 15 12.8
Fum ocasionalmente 8 19.2
Solo cigarros 7 13.1
Solo pipa 18 38.5
Cigarros y pipa 3 7.3
Cigarrillos y otros 148 97.7
Solo cigarrillos 249 127.2
Total 448 68.0

El nmero de muertes y las tasas en los fumadores de cigarrillo solamente, segn la


cantidad diaria actual, fueron:

Tabla 5. Mortalidad por cncer pulmonar segn consumo de cigarrillos


Consumo diario No. muertes Tasa de mortalidad
< paquete 24 95.2
- 1 paquete 84 107.8
1 2 paquetes 90 229.2
> 2 paquetes 27 264.2

Las siguientes tasas de casos confirmados de carcinoma broncognico, excluyendo


adenocarcinoma, muestran el efecto de dejar de fumar (tasa de nunca fumadores: 3.4):

Tabla 6. Mortalidad por cncer pulmonar en fumadores activos y ex-fumadores


Fum hasta < 1 paquete/da 1 paquete/da
An fumando 57.6 154.1
Dej hace < 1 ao 56.1 198.8
Dej hace 1-10 aos 35.5 77.6
Dejo hace > 10 aos 8.3 60.5

Pregunta 20.
Cmo afectan estos datos su juicio sobre la validez de la asociacin entre
fumar y cncer del pulmn?

Dorn (9) envi en la primera mitad de 1954 un cuestionario a todos los poseedores de una
pliza de seguro de vida con el gobierno federal de los Estados Unidos (disponible solo
para quienes sirvieron en las fuerzas armadas entre 1917 y 1940). Se recibieron respuestas
utilizables de 198,926 personas (68% del total). Un segundo cuestionario, enviado en la
segunda mitad de 1957 a los que no haban respondido, elev el nmero final de respuestas
a 249,000 (85% del total). En el cuestionario se indagaba acerca de ocupacin, uso de
tabaco y residencia. Por otra parte se obtuvo informacin, tanto de quienes contestaron
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como de quienes no lo hicieron, sobre las causas de muerte registradas en los certificados
de defuncin, los procedimientos para establecer dichas causas, si el fallecido tena cncer
(as esta condicin no se hubiera considerado asociada con la causa directa de la muerte) y
el tipo histolgico del tumor. Estos datos se obtuvieron para ms del 99% de los sujetos.
Con ellos se reclasific la causa de la muerte en 6% de los decesos y se incluyeron otras
condiciones como contributorias a la muerte en 12%. En aquellos casos en los que se
conoca el mtodo de diagnstico se encontr que el 31% corresponda a resultados de
autopsias, 47% a cirugas exploratorias, endoscopia, radiologa o pruebas de laboratorio, y
22% a historia clnica y examen fsico exclusivamente. Los resultados que se presentan a
continuacin se basan en las muertes ocurridas en el perodo Julio 1954 Diciembre 1956
entre quienes haban respondido al cuestionario enviado en 1954:

Tabla 7. Razn de muertes observadas / esperadas (no fumadores = 1.0)


Causa Solo Cigarrillos y Cigarros Pipa
cigarrillos otros
Cncer del pulmn 9.35 6.4 1.50 1.33
Enfermedades respiratorias* 2.76 1.52 0.43 1.50
Todas otras enfermedades 1.57 1.36 1.38 1.10
Enfermedad cardiovascular 1.53 1.24 1.00 1.11
Cncer excepto del pulmn 1.30 1.31 1.36 1.03
Suicidio y accidentes 0.99 0.79 0.92 1.07
Todas las causas 1.58 1.29 1.07 1.10
* Incluye TB, asma, bronquitis, enfisema, neumona y pleuresa

Pregunta 21.
Qu aportes hace el estudio de Dorn a la evidencia del estudio de los mdicos
britnicos y de la Sociedad Americana del Cncer?

Pregunta 22.
a. Empleando los datos del estudio de Doll y Hill (5) (Tabla 3, arriba) llene la
siguiente tabla de 2 x 2:

Ca pulmn
Si No Total
Fumadores
No fumadores
Total

b. De acuerdo con esta tabla, cul es el riesgo relativo de morir por cncer del
pulmn de los fumadores comparado con los no fumadores?
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RESULTADOS DISPONIBLES DESPUS DE 1964

En Noviembre de 1957, Marzo de 1966 y Julio de 1972 se obtuvo ms informacin de los


mdicos que estaban participando en el estudio britnico (10). Luego de recordar a cada
participante sus respuestas previas se les pregunt si an estaban fumando, que estaban
fumando en el momento y si era relevante, la edad al momento de dejar de fumar. Los
resultados fueron los siguientes:

Tabla 8. Tasa anual de muerte / 100,000 varones (estandarizada por edad)


No. muertes No Fumadores o ex- Fumadores
fumadores ex- fumadores actuales
fumadores
Cncer del pulmn 441 10 83 43 104
Otro cncer 1318 195 226 205 239
Otras enf. pul. 817 80 146 153 141
Enf. cardiovascular 5983 812 1034 1001 1053
Otras causas 1463 213 251 240 256
Todas 10072 1317 1748 1652 1802

Tabla 9. Tasa anual de muerte / 100,000 varones (estandarizada por edad)


segn consumo de tabaco (g/da)
1-14 15-24 25
Cncer del pulmn 52 106 224
Otro cncer 213 240 301
Otras enf. pul. 118 140 205
Enf. cardiovascular 943 1101 1316
Otras causas 240 231 744
Todas 1581 1825 2452

Tabla 10. Tasas de mortalidad por cncer pulmonar (por 100,000) en fumadores activos
segn la cantidad consumida y los hbitos de inhalacin (No. de muertes)
No. de cigarrillos/da Inhala Indeterminado No inhala
1-14 98 (16) 188 (4) 54 (8)
15-24 113 (29) 196 (6) 75 (9)
>24 185 (32) 420 (5) 417 (29)
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Tabla 11. Mortalidad en ex-fumadores de cigarrillos segn el nmero de aos sin fumar
comparado con la de fumadores activos
Causa de muerte % (No) de muertes en ex-fumadores segn las
esperadas en fumadores activos por aos sin fumar
<5 5-9 10-14 >14
Cncer del pulmn 102 (15) 35 (12) 28 (9) 11 (7)
Ca esfago y otros respiratorios 45 (4) 17 (3)
EPOC 112 (9) 158 (30) 22 (4) 28 (12)
IAM en hombres de 30-54 aos 54 (7) 35 (10) 45 (10) 47 (7)
IAM en hombres de 55-64 aos 111 (19) 83 (34) 102 (38) 74 (45)
IAM en hombres > 64 aos 76 (24) 102 (76) 87 (62) 83 (148)
Todas las causas 87 (166) 85 (383) 75 (310) 68 (590)
Media de aos sin fumar 3.3 7.5 12.4 21.6

Pregunta 23.
Cmo se comparan estos resultados con aquellos despus de 4 aos y 5 meses
de seguimiento?

Pregunta 24.
Cul es el significado de los datos sobre hbitos de inhalacin?

El estudio de Hammond y col. descrito antes (11) tambin se ampli y continu con el
seguimiento. Entre Octubre de 1959 y Marzo de 1960 ms de 1,000,000 hombres y mujeres
de 25 estados haban sido entrevistados por los voluntarios del proyecto. En Septiembre de
1965 98.4% de los reclutados fueron localizados, y 94.9% de los que estaban an vivos
completaron otro cuestionario. En 1971, 897,825 de estos hombres y mujeres de 23 estados
vivos al momento de la encuesta en 1965 fueron seleccionados para otra encuesta, que
logr hacerse en 92.8% de ellos. El objetivo de este estudio era evaluar la relacin entre el
contenido de slidos y de nicotina del tipo de cigarrillo consumido y la muerte por
diferentes causas. Los datos que se presentan a continuacin estn divididos en dos
perodos consecutivos de tiempo. Para ambos perodos el reporte se limit a individuos que
fumaban cigarrillos (nunca pipa o cigarro) regularmente y que no fumaban en el momento
del reclutamiento inicial. Para el segundo perodo la muestra se restringi ms an,
incluyendo solo los sujetos que haban contestado el cuestionario en 1965-1966 y que an
eran fumadores activos o no fumadores. La tabla que sigue muestra la mortalidad por
cncer pulmonar segn el contenido de slidos y nicotina (S/N)del cigarrillo consumido:

Tabla 12. Nmero de muertes por cncer pulmonar segn el tipo de cigarrillo
Sexo Perodo Alto S/N Medio S/N Bajo S/N
Hombres 1960 1966 122.4 117.4 101.0
Hombres 1966 1972 89.6 84.5 70.6
Mujeres 1960 1966 48.3 41.4 27.4
Mujeres 1966 1972 58.1 42.2 36.2
Total 318.4 285.5 235.2
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Pregunta 25.
Cul es el significado de estos datos?

Por su parte, el estudio de veteranos (12) pudo establecer la causa de muerte durante el
perodo 1954 1969 para el 97.6% de los 248,046 hombres que completaron el
cuestionario entre 1954 y 1957. Los resultados son los siguientes:

Tabla 13. Razn de muertes observadas: esperadas (no fumadores = 1.0)


Solo Solo cigarro Solo pipa Ex fumadores
cigarrillo de cigarrillo
Cncer pulmonar 12.06 1.66 2.14 3.97
EPOC 13.13 * 2.53 5.20
Otras enf. respiratorias 4.75 0.84 1.44 2.08
Enf. cardiovascular 1.70 1.10 1.04 1.15
Enf. coronaria 1.68 1.12 1.02 1.16
Cncer (todos) 2.24 1.32 1.29 1.39
Total 1.86 1.15 1.08 1.21
* No se reporta debido a un muy bajo nmero

Pregunta 26.
Cmo se comparan estos resultados con el reporte previo de Dorn (Tabla 7)?

Pregunta 27.
Cmo se comparan los resultados de los estudios de cohorte con los obtenidos
en los de casos y controles?

Ms recientemente Doll y Peto (13) reportaron las tasas anuales de muerte por cncer
pulmonar por milln como sigue (Tabla 14):
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Pregunta 28.
Qu aporta esta informacin a la evidencia existente?

Pregunta 29.
Qu concluye sobre los datos de las tasas de muerte en las mujeres?

Doll y col. (14) reportaron en 1980 los siguientes datos del estudio de fumar y cncer del
pulmn en mdicas:

Tabla 15. Tasas de muerte anual (por 100,000 mujeres)


Causa de muerte No fumadoras Ex-fumadoras Fumadoras segn consumo diario
1-14 15-24 >24
Cncer del pulmn 7 23 9 45 208
Cncer de esfago 0 8 4 0 0
Cncer otros respirat. 2 3 0 8 13
EPOC 2 10 21 57 64
Enf. coronaria 138 126 132 304 292
Todas 192 898 866 1426 1529

Pregunta 30.
Qu concluye respecto al riesgo de cncer pulmonar para mujeres que
fuman?
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Pregunta 31.
a. Con base en que factores puede uno concluir que una asociacin demostrada
en estudios observacionales es causal?
b. Concluira Usted que fumar produce cncer?

Pregunta 32.
a. Usted fuma?
b. Si fuma, cundo dejar de hacerlo?

Referencias
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Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in
bronchogenic carcinoma. A study of six hundred and eigh-four proved cases. JAMA
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Doll R, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking. A
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Hammond EC, Horn D. Smoking and death rates report on forty-four months of
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