REVISIN

Clasificacin clnica y biomolecular de las demencias

frontotemporales. Revisin de la bibliografa
M.E. Toribio-Daz, J. Morera-Guitart

CLASIFICACIN CLNICA Y BIOMOLECULAR DE LAS

DEMENCIAS FRONTOTEMPORALES. REVISIN DE LA BIBLIOGRAFA
Resumen. Introduccin. El trmino demencia lobar frontotemporal (DLFT) agrupa un conjunto de enfermedades neurode-
generativas muy heterogneo en su expresin clnica, componente gentico y caractersticas histopatolgicas, lo que tradicio-
nalmente ha dificultado su estudio y clasificacin. Los pacientes presentan de forma habitual un cambio progresivo en su con-
ducta asociado a alteracin del lenguaje y prdida de memoria, lo que constituye la segunda causa de demencia en personas
menores de 65 aos. La caracterstica ms relevante a nivel histopatolgico es la presencia de agregados o acmulos de pro-
tenas anmalas en las neuronas o la gla, cuya identificacin ha contribuido, por una parte, al conocimiento de los mecanis-
mos patognicos y, por otra, ha permitido la clasificacin de este tipo de demencia. Desarrollo y conclusiones. En las dos l-
timas dcadas, se ha producido un notable progreso en el conocimiento de este grupo de enfermedades, gracias a los avances
genticos relacionados con el descubrimiento del gen MAPT y el gen de la progranulina, as como de sus mutaciones, respon-
sables de un porcentaje elevado de las DLFT hereditarias; igualmente, el desarrollo de nuevas tcnicas inmunohistoqumicas
ha permitido caracterizar algunas protenas anmalas, como la protena TDP-43, como principal integrante de las inclusio-
nes neuronales en las DLFT tau negativas. Todo ello ha permitido establecer una nueva clasificacin de las DLFT. En el pre-
sente trabajo se realiza una revisin exhaustiva de dichos avances, adems de considerar las posibles correlaciones clnicas,
histolgicas, genticas y biomoleculares de los distintos subtipos de DLFT. [REV NEUROL 2008; 47: 588-98]
Palabras clave. Clasificacin. Demencia frontotemporal. Progranulina. Tardopatas. Taupatas. TDP-43. Ubiquitinopatas.

INTRODUCCIN
El trmino demencia lobar frontotemporal (DLFT) alude a un
grupo de enfermedades neurodegenerativas muy heterogneo
por su presentacin clnica, componente gentico y caractersti-
cas histopatolgicas. Constituye la tercera causa de demencia
degenerativa, despus de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la
demencia con cuerpos de Lewy; la segunda en personas menores
de 65 aos. La edad de comienzo se sita entre los 45 y los 65
aos, y presenta una distribucin similar entre hombres y muje-
res, con una historia familiar positiva entre un 30-45% de los ca-
sos [1]. Clnicamente, se caracteriza por alteracin del compor-
tamiento con cambio en la personalidad, alteracin de la conduc-
ta social y afectacin del lenguaje [2]. De forma adicional, al-
gunos pacientes pueden presentar un cuadro de parkinsonismo o
de enfermedad de motoneurona asociados [3]. El concepto de
DLFT pone de manifiesto la marcada atrofia de los lbulos fron-
tales y temporales asociada a prdida neuronal y gliosis.
PERSPECTIVA HISTRICA
El conocimiento moderno de las DLFT podemos situarlo el ao
1892, cuando Arnold Pick realiz la descripcin de un paciente
varn de 71 aos con un cuadro progresivo de deterioro mental
al que se asociaba una afasia grave, en cuya necropsia se pudo
constatar una marcada atrofia cortical del lbulo temporal iz-
quierdo. La importancia de este paciente vino determinada por
ser la primera vez en plantearse la posibilidad de un sndrome
Aceptado tras revisin externa: 14.10.08.
Unidad de Neurologa de la Conducta y Demencias (CDP-ALZ). Hospital
San Vicente. San Vicente del Raspeig, Alicante, Espaa.
Correspondencia: Dra. M. Elena Toribio Daz. Unidad de Neurologa de la
Conducta y Demencias (CDP-ALZ). Hospital San Vicente. Lillo Juan, 137.
E-03690 San Vicente del Raspeig (Alicante). E-mail: etoribiod@hotmail.com
2008, REVISTA DE NEUROLOGA
demencial originado por una atrofia cerebral focal, y no por una
atrofia generalizada segn las tendencias de la poca. En los
aos siguientes, continuaron las descripciones de pacientes simi-
lares por parte de diferentes autores (Pick, Liepmann, Stransky y
Spielmeyer), si bien se consideraron formas atpicas de EA. En
1911, el propio Alois Alzheimer realiz la descripcin de las al-
teraciones histolgicas que se encontraban en estos casos, deno-
minndolas cuerpos y clulas de Pick. Gans (1923) y Onari y
Spatz (1926) fueron los primeros en utilizar el trmino enferme-
dad de Pick. Por su parte, Carl Schneider, en 1927, describi las
tres fases clnicas que caracterizan este tipo de demencia: altera-
cin inicial del juicio y la conducta, aparicin de sntomas foca-
les como la afasia y desarrollo posterior de una demencia gene-
ralizada. En los aos siguientes se perdi el inters por la enfer-
medad de Pick y se consider una variante de la EA [4].
A partir de los aos ochenta renace de nuevo el inters por
esta entidad: Lund, Brun y Gustafson la denominaron degene-
racin lobar frontotemporal [5,6], y Neary et al, demencia de
tipo frontal [7]. Paulatinamente, se fueron aadiendo nuevas
entidades clinicopatolgicas a este heterogneo grupo de de-
mencias tipo no Alzheimer, como la degeneracin corticobasal,
la DLFT con parkinsonismo o la DLFT asociada a enfermedad
de motoneurona. En 1982, Mesulam [8] describi una serie de
pacientes con un trastorno del lenguaje en forma de afasia lenta-
mente progresiva sin afectacin cognitiva o conductual, al que
denomin afasia lentamente progresiva sin demencia. Con la
evolucin de la enfermedad, estos pacientes acabaron desarro-
llando una demencia de tipo frontal, como se pudo comprobar
posteriormente. En 1989, Snowden et al [9] describieron la de-
mencia semntica como un cuadro de afasia progresiva causado
por un dficit selectivo en la memoria semntica, y se completa-
ron as los cuadros clnicos principales de la DLFT.
No obstante, es en los ltimos 20 aos donde se sita el ma-
yor progreso en la investigacin en este tipo de demencia, gra-
cias, en primer lugar, a los avances genticos con el descubri-

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miento del gen MAPT [10] y el gen de la progranulina (PGRN)
[11,12], as como de sus mutaciones, responsables de un porcen-
taje elevado de las DLFT hereditarias; en segundo lugar, al desa-
rrollo de nuevas tcnicas inmunohistoqumicas con la deteccin
de la protena TDP-43 [13] como principal integrante de las in-
clusiones neuronales en las DLFT tau negativas; y, finalmente, al
desarrollo de nuevas tcnicas de neuroimagen, como la resonan-
cia magntica funcional, la tomografa simple por emisin de fo-
tn nico o la tomografa por emisin de positrones [14]. de la palabra aislada, con escasa presencia de parafasias.
OBJETIVO
El objetivo de nuestro trabajo es la revisin de los avances ms
importantes descritos recientemente en la bibliografa en rela-
cin con el conocimiento del grupo de DLFT, condensar toda
esta informacin de una forma ordenada en un texto que refleje
el estado del arte en esta materia, y proponer una clasificacin
inteligible desde un punto de vista clnico, gentico e histolgi-
co de este grupo de enfermedades.
FENOTIPOS CLNICOS
La caracterstica principal de la DLFT es su gran heterogenei-
dad, lo que, a nivel clnico, se traduce en la existencia de varios
sndromes con unos sntomas comunes, como son los cambios
en la personalidad o en la conducta social del paciente asocia-
dos a una afectacin del lenguaje. Se describen tres subtipos cl-
nicos principales en funcin de la predominancia de cada uno
de estos sntomas o de su momento de aparicin a lo largo de la
evolucin de la enfermedad: demencia frontotemporal variante
frontal (DFT), demencia semntica y afasia primaria progresiva
no fluente (APPNF) [2].
La DFT constituye el sndrome clnico ms frecuente. Su ca-
racterstica principal es un cambio insidioso en la personalidad
del paciente, que adopta un comportamiento inusual como si
fuera otra persona, o, por el contrario, acenta de manera osten-
sible ciertos rasgos de su carcter. Las alteraciones son variables
y dependen de las reas prefrontales afectas [15], conformando
tres sndromes prefrontales o frontosubcorticales tpicos:
Dorsolateral: tipo disejecutivo, pseudodepresivo o de la con-
vexidad dorsal.
Orbitomedial, orbitofrontal: tipo desinhibido, tipo pseudo-
manaco o tipo pseudopsicoptico.
Mesiofrontal: tipo aptico, hipocintico o de la circunvolu-
cin cingulada.
El cuadro clnico en la DFT se completa con una prdida pro-
gresiva de la capacidad para la expresin del lenguaje con eco-
lalia, perseveracin y alteracin tanto de la nominacin como
de la escritura. De forma tpica, se produce una preservacin de
la memoria hasta etapas algo ms avanzadas.
En la demencia semntica se produce una desintegracin de
la base de conocimientos que sostienen el lenguaje, la memoria
semntica, por lo que los pacientes son incapaces de reconocer
los objetos, hechos, palabras o su significado. Dado que los as-
pectos fonolgicos y sintcticos permanecen intactos, se produ-
ce un lenguaje espontneo fluente, pero con escaso contenido
informativo, un dficit tanto de la nominacin como de la com-
prensin y parafasias semnticas [16].
En la APPNF hay una alteracin de los aspectos fonolgicos
y sintcticos del lenguaje, por lo que la alteracin en la fluidez
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DEMENCIAS FRONTOTEMPORALES
ser muy marcada, con parafasias fonticas, comprensin con-
servada en fases iniciales, agramatismo y anomia, que acaba
por evolucionar al mutismo.
Finalmente, cabe resear un tercer subtipo de trastorno del
lenguaje en las DLFT, denominado por Gorno-Tempini et al [17]
variante logopnica, caracterizada por una grave afectacin de la
nominacin, la fluidez, la repeticin y la comprensin sintctica
compleja, con un preservacin caracterstica de la comprensin
De forma tpica, el trastorno progresivo del lenguaje consti-
tuye la nica manifestacin durante los primeros dos aos, con
el desarrollo posterior de la afectacin conductual [18] y de la
memoria [2].
CRITERIOS DIAGNSTICOS
La heterogeneidad de los distintos sndromes englobados en la
DLFT justifica la necesidad de definir unos criterios diagnsti-
cos que faciliten su identificacin. Los grupos de Lund y Man-
chester [19] elaboraron los primeros criterios clinicopatolgi-
cos, cuya principal aportacin era una buena discriminacin
frente a la EA. Sin embargo, no establecan el nmero de snto-
mas necesarios o la importancia relativa de cada uno de ellos en
el diagnstico, como tampoco aportaban una definicin operati-
va de los mismos. Estas limitaciones llevaron al desarrollo de
nuevos criterios por parte del grupo de Neary [2], con la defini-
cin de las caractersticas clnicas especficas de los tres sndro-
mes principales de la DLFT: DFT, APPNF y demencia semnti-
ca. La precisin diagnstica ante mortem de estos criterios se ha
podido confirmar y ha mostrado una sensibilidad del 85% y una
especificidad del 99% [20]. No obstante, para algunos autores
se haca necesaria la simplificacin de unos criterios poco fun-
cionales para el clnico no especializado, por lo que Mackhann
et al [21] agruparon en el concepto demencia frontotemporal a
aquellos sndromes caracterizados por un cuadro precoz de
cambio en la personalidad o de alteracin del lenguaje, pero con
el inconveniente de no poder discriminar aquellas formas de EA
con afectacin circunscrita de este ltimo.
Finalmente, en los ltimos criterios diagnsticos propuestos
por el grupo de Cairns [22] en el ao 2007, se establece una
nueva clasificacin, atendiendo a los recientes avances en gen-
tica molecular, bioqumica y neuropatologa.
CLASIFICACIN HISTOPATOLGICA Y GENTICA
Tradicionalmente, se ha considerado la DLFT como un conjun-
to de procesos neuropatolgicos con degeneracin predominan-
te de los lbulos frontales y temporales que comparten un feno-
tipo clnico similar con algunas diferencias en funcin de la dis-
tribucin topogrfica del trastorno patolgico subyacente [23].
A nivel histopatolgico, se ha podido constatar la presencia de
agregados o acmulos de protenas anmalas en las neuronas o
la gla [24], cuya identificacin ha contribuido al conocimiento
de los mecanismos patognicos, adems de facilitar la clasifica-
cin de este tipo de demencias. El grupo de Cairns establece
cuatro grupos principales [22] (Tabla I).
En ms del 40% de los casos, las inclusiones contienen for-
mas insolubles e hiperfosforiladas de la protena tau, que dan
lugar a las denominadas taupatas [10]. Hasta fechas recientes
se consideraba que una proporcin no desdeable de DLFT ca-
reca de un fenotipo histolgico distintivo, por lo que este grupo
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M.E. TORIBIO-DAZ, ET AL

fue denominado como demencia sin cambios histolgicos espe- Tabla I. Clasificacin histopatolgica de las demencias lobares frontotem-
cficos (DLDH) [25]. No obstante, la reevaluacin posterior de porales.
muchos de estos casos ha puesto de manifiesto cmo en su ma-
Taupatas
yora presentaban inclusiones ubiquitina positivas (UBI); se de-
nominan DLFT ubiquitina positivas (DLFT-U) [26,27] y repre- Enfermedad de Pick/demencia con cuerpos de Pick
sentan algo ms del 50% del total de las demencias frontales.
Degeneracin corticobasal
Recientemente, se han descrito varios subtipos de DLFT-U tras
el reconocimiento de la protena TDP-43 como el principal inte- Parlisis supranuclear progresiva
grante de las UBI [13], as como algunas formas de DLFT-U
Demencia con granos argirfilos
TDP-43 negativas [22]. Por ltimo, existe un cuarto grupo muy
espordico caracterizado por la presencia de inclusiones de neu- Taupata multisistmica
rofilamentos -internexina positivas, denominadas demencia
Taupatas inclasificables
con acmulo de filamentos intermedios [28,29].
Una vez establecida la clasificacin histopatolgica de Cairns Demencia con predominio de ovillos
et al, pasaremos a describir los distintos tipos de DLFT, con sus
Demencia ligada al cromosoma 17 con
caractersticas histolgicas, genticas y clnicas especficas. parkinsonismo por mutacin del gen MAPT

Taupatas Ubiquitinopatas
El citoesqueleto celular formado por microtbulos, microfila- TDP-43 proteinopatas o tardopatas
mentos y filamentos intermedios constituye un elemento esen-
cial para el mantenimiento de la estructura neuronal. El ensam- DLFT por mutacin del gen de la progranulina
blaje y estabilizacin de los microtbulos se ve favorecido por DLFT asociada al cromosoma 9
una protena soluble, la protena tau, y, en concreto, por su gra-
do de fosforilacin [30]. Existen diversas enfermedades deno- Por mutacin del gen VCP (valosin-containing protein)
minadas taupatas en las que esta protena aparece hiperfosfori- DLFT y enfermedad de motoneurona
lada formando parte de agregados insolubles, lo que permite su
deteccin por mtodos bioqumicos e histopatolgicos. Estos DLFT y esclerosis lateral amiotrfica
agregados se acumulan a nivel de las neuronas o las clulas Formas TDP-43 negativas
gliales y conforman depsitos o inclusiones con una morfologa
tpica segn las distintas enfermedades. Si el mecanismo inicial DLFT ligada al cromosoma 3
es la mutacin del gen de la protena tau, sta se producir de Enfermedad con cuerpos de inclusin basfilos
forma anmala, lo que dar lugar a las denominadas taupatas
primarias (DLFT ligada al cromosoma 17, por ejemplo). Ahora Demencia sin cambios histopatolgicos especficos
bien, si tras la produccin de una protena tau normal sta se ve Enfermedad por inclusin neuronal de filamentos intermedios
alterada por una serie de mecanismos secundarios, estaremos
ante las taupatas secundarias (EA, por ejemplo), en las que, de DLFT: demencia lobar frontotemporal; MAPT: protena asociada a los microt-
bulos tau; TDP-43: protena fijadora del ADN TAR 43.
igual forma, se producir una hiperfosforilacin y agregacin
en acmulos [30].
La protena tau se encuentra en el cerebro adulto en seis Tabla II. Clasificacin de las taupatas segn la isoforma de la tau acumulada.
isoformas diferentes en funcin de la inclusin o exclusin de
Depsito de tau 3R Enfermedad de Pick/
ciertos exones durante el procesamiento del ARN mensajero demencia con cuerpos de Pick
(ARNm). Tres de ellas, con una carencia del exn 10 del gen
tau, presentan tres repeticiones de una regin de unin a micro- Depsito de tau 4R Degeneracin corticobasal
tbulos (tau 3R). Las otras tres isoformas que s incluyen el Parlisis supranuclear progresiva
exn 10 contienen cuatro repeticiones de esta regin (tau 4R)
[31]. Segn el predominio de cada una de estas isoformas, se Demencia con granos argirfilos
ha establecido la siguiente clasificacin de las taupatas [22] Taupata multisistmica
(Tablas II y III).
Taupatas inclasificables
Sndrome corticobasal
Depsito de tau 4R/3R Demencia con predominio de ovillos
En 1967, Rebeiz et al [32] describieron la denominada degene-
racin corticodentatongrica con acromasia en varios pacientes Depsito de tau 3R Demencias ligadas al cromosoma 17
o 4R o 3R/4R con parkinsonismo por mutacin del
con un sndrome rigidoacintico y apraxia. Las descripciones gen MAPT
posteriores de nuevos casos han permitido definir un cuadro cl-
nico, la degeneracin corticobasal (DCB), caracterizado por ri- MAPT: protena asociada a los microtbulos tau.
gidez y apraxia asimtricas progresivas con signos de afecta-
cin cortical (fenmeno del miembro ajeno, alteracin sensitiva
cortical, mioclonas o movimientos especulares) y de los ncle- nes parecidas, en las que el estudio neuropatolgico posterior
os de la base (distona, temblor o bradicinesia). No obstante, la no ha permitido su confirmacin. Es decir, el conjunto de snto-
tendencia actual es referirse a esta enfermedad como sndrome mas clnicos descritos no es especfico de la DCB, por lo que es
corticobasal, debido a la existencia de casos con manifestacio- ms adecuado hablar de sndrome [33].

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 DEMENCIAS FRONTOTEMPORALES

Tabla III. Clasificacin histopatolgica de las taupatas. ligada al cromosoma 17q21, caracterizada por
desinhibicin, demencia, parkinsonismo y
Enfermedad Taupata amiotrofia [36], lo que posteriormente se deno-
Tipo Distribucin minara demencia frontotemporal ligada al cro-
mosoma 17 con parkinsonismo (DLFT-17). El
Enfermedad de Pick 3R Clulas de Pick gen MAPT, encargado de la codificacin de la
o DLFT con cuerpos de Pick
Clulas no piramidales del giro protena asociada a los microtbulos, se locali-
dentado y del rea CA1 del hipocampo za en este cromosoma en el ao 1998, y se es-
tablece su relacin con la DLFT-17 [10]. Cual-
Neuronas piramidales de los lbulos
frontales y temporales (capas II y VI) quier mutacin de este gen determina la forma-
cin de agregados insolubles de protena tau
Degeneracin corticobasal 4R Ovillos redondeados en neuronas hiperfosforilada en las neuronas y en la gla en
y gla con predominio cortical
forma de patologa tau 3R, 4R o 3R/4R. Hasta
Depsito tau en astrocitos la fecha se han descrito 41 mutaciones en ms
en forma de corona o placa glial de 100 familias [37], de modo que las DLFT-17
Depsitos en oligodendrocitos: coiled bodies suponen del 5 al 10% de las formas heredita-
rias de la DLFT. Las mutaciones del gen MAPT
Parlisis supranuclear progresiva 4R Ovillos redondeados en neuronas pueden dividirse en dos grupos, dependiendo
y gla con predominio subcortical
del mecanismo primario implicado: en el pri-
Astrocitos en forma de penacho mero se produce una alteracin del balance
Demencia con granos argirfilos 4R Depsito en espinas dendrticas
normal de ensamblaje del exn 10, con un in-
cremento de ste, lo que determina un aumento
Depsitos en oligodendrocitos: coiled bodies en la ratio 4R/3R tau [23]; el segundo mecanis-
Taupata multisistmica 4R Neocrtex de los lbulos frontales,
mo determina una alteracin en la funcin de
temporales y parietales la protena tau, con la disminucin en su capa-
cidad para unirse a los microtbulos, lo que fa-
Ganglios basales y tronconcefalo
vorece su agregacin [37].
Demencia con 3R/4R Ovillos neurofibrilares corticales El depsito de protena tau constituye el
predominio de ovillos en ausencia de placas de amiloide principal marcador histopatolgico de las
DLFT ligada al cromosoma 17 3R Marcada heterogeneidad
DLFT por mutaciones del gen MAPT, con una
por mutacin del gen MAPT morfologa diferente en funcin del depsito
4R de protena tau 3R/4R, 4R o 3R. Clnicamente,
3R/4R
los pacientes presentan un trastorno conductual
tpico de la DFT, al que suele asociarse un cua-
DLFT: demencia lobar frontotemporal; MAPT: protena asociada a los microtbulos tau. dro de parkinsonismo. Sin embargo, el espec-
tro es muy amplio, y pueden presentar snto-
mas similares a la esclerosis lateral amiotrfica
Sndrome de parlisis supranuclear progresiva (ELA), DCB o PSP, con una marcada variabilidad intra e inter-
En 1964, Steel et al describieron por primera vez un cuadro cl- familiar [37].
nico caracterizado por rigidez y acinesias simtricas con empe-
oramiento progresivo, parlisis supranuclear de la mirada y DLFT-U: histopatologa y gentica
trastorno de la marcha grave, al que denominaron parlisis su- El proteosoma constituye el principal sistema de degradacin
pranuclear progresiva (PSP) [34]. Al igual que ocurre con la de protenas de las clulas. Ahora bien, para que una protena
DCB, se tiende a utilizar el trmino sndrome de PSP, debido a anmala sea reconocida y degradada, ha de marcarse previa-
que se ha podido comprobar cmo un pequeo porcentaje de mente con ubiquitina. Fallos en este sistema se producen en di-
pacientes con sintomatologa propia de la PSP tienen enferme- ferentes enfermedades neurodegenerativas, en las que el exce-
dades con sustrato histopatolgico diferente [35]. sivo acmulo de protenas ubiquitinadas sirve como marcador
Los ovillos neuronales de la DCB y la PSP reaccionan de al presentar una reaccin inmunohistoqumica altamente po-
forma especfica contra los anticuerpos dirigidos contra tau 4R, sitiva a la ubiquitina. Es precisamente esta caracterstica la
adems de contra los anticuerpos genricos de esta protena. Se que ha permitido diferenciar las DLFT en dos grandes subgru-
localizan de forma predominante a nivel cortical en la DCB y pos: el primero, con inclusiones tau positivas o taupatas (va-
subcortical en la PSP. Los depsitos de tau en las clulas gliales se el apartado anterior); y el segundo, con inclusiones UBI, tau
son abundantes en ambas enfermedades, y varan nicamente y -sinuclena negativas [26] (DLFT-U), como se describir a
en su morfologa. En la DCB, forman una corona en forma de continuacin.
placa glial como imagen patognomnica, mientras que los as-
trocitos en penacho son caractersticos de la PSP. En la DCB, Biologa y patologa de la TDP-43
se encuentran, adems, los denominados coiled bodies o dep- A pesar de los estudios exhaustivos realizados utilizando tcni-
sitos de protena tau en los oligodendrocitos. cas similares a las empleadas en otras enfermedades neurodege-
nerativas, como las taupatas o las sinucleopatas, la identidad
DLFT-17 con parkinsonismo de la protena acumulada en las inclusiones UBI de las DLFT-U
En 1994, se describi por primera vez una enfermedad familiar ha permanecido desconocida hasta hace poco tiempo. En el ao

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M.E. TORIBIO-DAZ, ET AL
2006, Neumann et al [13] identificaron la TDP-43 como la prin-
cipal protena acumulada en estas inclusiones.
La TDP-43 (protena fijadora del ADN TAR 43) es una pro-
tena nuclear localizada en mltiples tejidos del organismo, in-
cluyendo el corazn, pulmn, bazo, rin, msculo o cerebro
[38], codificada por el gen TARDBP, localizado en el cromoso-
ma 1. Sus funciones son mltiples y est implicada en mecanis-
mos reguladores tanto de la transcripcin del ARNm como del
ensamblaje de diversas protenas. El secuestro de la TDP-43 en
inclusiones ubiquitinadas citoplasmticas o intranucleares pro-
duce una prdida de la funcin de esta protena, lo que, en lti-
ma instancia, se traduce en una alteracin de la transcripcin del
ARNm y un ensamblaje aberrante del pre-ARNm. Reciente-
mente, se ha puesto de manifiesto cmo la alteracin patolgica
de la TDP-43 desempea un papel muy relevante en la disfun-
cin neuronal de un grupo heterogneo de enfermedades, como
la DLFT-U espordica y familiar con y sin enfermedad de mo-
toneurona asociada, as como en formas familiares y espordi-
cas de ELA. La bioqumica en estos trastornos muestra cmo la
TDP-43 es anormalmente fosforilada, ubiquitinada y dividida
para generar fragmentos C-terminales, y cmo slo se detectan
las inclusiones con inmunorreactividad positiva para la ubiquiti-
na en algunas zonas del cerebro, como el hipocampo, el neocr-
tex y la mdula espinal. La neuropatologa de estas enfermeda-
des se caracteriza por la presencia de inclusiones neuronales cito-
plasmticas (NCI), inclusiones neuronales intranucleares (NII),
neuritas distrficas (DN) e inclusiones citoplasmticas gliales,
cuya caracterstica distintiva es que presentan inmunorreactivi-
dad positiva para la ubiquitina y la protena TDP-43, y negativa
para tau, -sinuclena, -amiloide, filamentos neuronales inter-
medios y poliglutaminas. La variabilidad de los tipos morfol-
gicos de las inclusiones, su distribucin, densidad y perfil inmu-
nohistoqumico han llevado a proponer una clasificacin de las
DLFT-U en cuatro subtipos patolgicos [38-41], que, a su vez,
responden a dos modelos histolgicos de DLFT-U: el elaborado
por Sampathu et al [41], que se basa nicamente en la distribu-
cin de la patologa cortical; y el elaborado por Mackenzie et al
[42], que considera las inclusiones tanto corticales como en la
fascia dentada (Tabla IV).
La protena TDP-43 constituye, por tanto, la principal prote-
na anmala localizada en las UBI caractersticas de casi todos
los subtipos de DLFT-U [13], y su deteccin es negativa en al-
gunos tipos de DLFT-U, en otros tipos de DLFT (DFT con
cuerpos de Pick, DCB, PSP, DLFT-17 con mutaciones del gen
MAPT, enfermedad con inclusiones neuronales de filamentos
intermedios, demencia con cuerpos de inclusin basfilos y de-
mencia con granos argirfilos) u otras demencias degenerativas
(EA, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy
y atrofia multisistmica) [39]. Este hecho ha permitido estable-
cer una nueva clasificacin de las DLFT-U, que da lugar a las
denominadas TDP-43 proteinopatas o tardopatas [43], en las
que parece existir una correlacin clinicopatolgica (Tabla V).
Progranulina y TDP-43
Desde la descripcin original de las mutaciones del gen MAPT,
ha sido creciente el nmero de artculos sobre familias con
DLFT y herencia autosmica dominante, en las que, a pesar de
estar ligadas genticamente a la misma regin del cromosoma
17q21 que contiene el gen MAPT, no se pudo encontrar ninguna
de las mutaciones descritas para l [44]. En estas familias se
pudo constatar la presencia de una protena tau normal, adems
592
Tabla IV. Clasificacin histopatolgica de las inclusiones TDP-43.
Subtipo histopatolgico Caractersticas
Sampathu Mackenzie
Tipo 1 Tipo 2 Abundantes DN en la lmina
cortical superficial (capas II y III)
Pocas o ninguna NCI o NII
Tipo 2 Tipo 3 Numerosos NCI en las capas
corticales superficial y profunda
Escasas NII y DN
Tipo 3 Tipo 1 Afectacin predominante de las
capas corticales ms superficiales
Abundantes NCI y DN
NII en nmero variable (cat eyes)
Tipo 4 Tipo 4 Numerosas NII e infrecuentes NCI y DN
Afectacin predominante de las reas
neocorticales
Escasa afectacin del hipocampo
DN: neuritas distrficas; NCI: inclusiones intracitoplasmticas; NII: inclusiones
intraneurales.
de inclusiones ubiquitina/TDP-43 positivas. La ausencia de mu-
taciones del gen MAPT y la presencia de una histopatologa
DLFT-U apuntaba a la existencia de un segundo gen en la mis-
ma regin del cromosoma 17. En el ao 2006, Baker et al de-
mostraron cmo el gen de la PGRN, situado a 1,7 Mb del gen
MAPT, era el responsable de este subtipo de DLFT [11].
La PGRN [45] es una protena con un peso molecular de
68,5 kDa, codificada por un nico gen localizado en el cromoso-
ma 17q21, expresada en mltiples tejidos e implicada en diver-
sas funciones. A nivel perifrico, se encuentra presente en las c-
lulas epiteliales (piel, tracto gastrointestinal y epiddimo) y en
las clulas hematopoyticas, y desarrolla un importante papel en
los procesos inflamatorios, de curacin de las heridas o de la tu-
morognesis. En condiciones normales, existe un equilibrio en-
tre la PGRN y su principal metabolito, la granulina. Este pptido
se libera por la accin proteoltica de la elastasa, enzima cuya
accin se encuentra, a su vez, inhibida por la proteasa inhibitoria
de la secrecin de leucocitos [46]. Si este equilibrio se altera en
favor de la produccin de granulina, se desencadena una reac-
cin inflamatoria, debido a la liberacin de sustancias proinfla-
matorias (citocinas y TNF) (Fig. 1). Si este proceso adquiere
una intensidad adecuada, ser til ante cualquier tipo de herida,
donde, adems, la PGRN, debido a sus propiedades trficas, ac-
tiva la produccin de fibroblastos, clulas endoteliales, macrfa-
gos y neutrfilos. Mediante un efecto paracrino, favorecer, asi-
mismo, al proceso de epitelizacin, granulacin y vasculariza-
cin de las heridas. Sin embargo, este mismo efecto trfico pre-
senta su expresin ms negativa en la tumorognesis, donde la
presencia de PGRN favorece su desarrollo y crecimiento [47].
En el sistema nervioso central, la PGRN se encuentra en las
neuronas piramidales, neuronas del hipocampo y clulas cere-
belosas de Purkinje, si bien se ha podido comprobar una prdi-
da progresiva en la expresin de esta protena en el cerebro hu-
mano desde su etapa de embrin (clulas neuroepiteliales) y fe-
to (tronco del encfalo, bulbo olfatorio, retina y mdula espinal)
a la de adulto, lo que sugiere un papel como factor estimulante
del desarrollo y diferenciacin del sistema nervioso central. Es
de especial relevancia la presencia de PGRN en la microgla,
debido a que estas clulas se activan ante cualquier situacin
que induzca un posible dao neuronal: traumatismos, infeccio-
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 DEMENCIAS FRONTOTEMPORALES

Tabla V. Correlacin clinicopatolgica entre las TDP-43 proteinopatas o tardopatas. tina/TDP-43 positivas. Sin em-
bargo, son las NII su principal ca-
Enfermedades Subtipos histopatolgicos Caractersticas histolgicas racterstica, debido a su forma
Sampathu Mackenzie lenticular o en ojos de gato (cat
eyes) [51,52]. De acuerdo con la
Formas familiares y espordicas de DLFT-U Tipo 1 Tipo 2 Abundantes DN clasificacin histopatolgica de
Pocas/ninguna NCI o NII
las TDP-43 proteinopatas, la
Formas espordicas de DLFT-U Tipo 2 Tipo 3 Numerosas NCI DLFT-U por mutacin del gen de
Formas familiares ligadas al cromosoma 9: Escasss NII/DN la PGRN se correspondera con el
asociacin de DFT/EMN
subtipo 3 de Sampathu [41] o el
Formas espordicas de DLFT-U Tipo 3 Tipo 1 Abundantes NCI y DN subtipo 1 de Mackenzie [42].
Formas familiares ligadas al cromosoma 17 NII variable: cat eyes
por mutacin del gen de la progranulina Fenotipo clnico en
Formas familiares ligadas al cromosoma 9 Tipo 4 Tipo 4 Numerosas NII las progranulopatas
por mutacin del gen VCP e infrecuentes NCI y DN
(valosin-containing protein)
La DLFT-U por mutacin de la
PGRN representa algo ms del
Formas espordicas de ELA Inclusiones de las TDP-43 en 50% del total de DLFT, y hasta
Formas familiares de ELA no SOD1 el citoplasma de las neuronas
motoras un 60% de las formas heredita-
rias. Con una transmisin autos-
DFT/EMN: demencia frontotemporal asociada a la enfermedad de la motoneurona; DLFT-U: demencia lobar frontotem- mica dominante y una elevada
poral ubiquitina positiva; DN: neuritas distrficas; ELA: esclerosis lateral amiotrfica; NCI: inclusiones intracitoplasmti-
cas; NII: inclusiones intraneurales; SOD1: superxido dismutasa 1; TDP-43: protena fijadora del ADN TAR 43. penetrancia, sita en torno a los
60 aos la edad de inicio de los
sntomas. El fenotipo clnico es
Tabla VI. Correlacin histolgica de las TDP-43 y el fenotipo clnico. normalmente una combinacin de trastorno conductual y de la
personalidad, con afectacin del lenguaje en forma de APPNF.
Sampathu DFT APPNF DS DFT/EMN Un cuadro de parkinsonismo asociado es muy frecuente ya des-
Tipo 1 5% 15% 90% 0% de las etapas iniciales, y la asociacin de una enfermedad de
motoneurona es excepcional [50]. Cabe destacar una marcada
Tipo 2 40% 10% 0% 100% variabilidad no slo entre familias, sino entre los componentes
Tipo 3 55% 75% 10% 0% de una misma familia, circunstancia esta que dificulta enorme-
mente predecir cul de las formas familiares de DLFT tendr
APPFN: afasia primaria progresiva no fluente; DFT: demencia frontotemporal, va- como causa una mutacin del gen de la PGRN [53]. No obstan-
riante frontal; DFT/EMN: demencia frontotemporal asociada a enfermedad de mo-
toneurona; DS: demencia semntica; TDP-43: protena fijadora del ADN TAR 43. te, en aquellos casos de DLFT-U sin mutaciones del gen de la
PGRN, la prevalencia de trastorno del lenguaje o parkinsonis-
mo es mucho menor [54], lo que s permitira aventurar un diag-
nes, etc. La consecuencia es la liberacin, por una parte, de sus- nstico diferencial entre estos dos subtipos de DLFT-U.
tancias proinflamatorias (citocinas y TNF), y, por otra, de
elastasa, enzima que favorecer la produccin de granulina en Gen VCP-cromosoma 9/TDP-43
detrimento de la PGRN, incrementando la intensidad del proce- La miopata con cuerpos de inclusin asociada a enfermedad de
so inflamatorio y favoreciendo, as, la neurodegeneracin. Si Paget sea y demencia frontotemporal es una rara enfermedad
por cualquier motivo la funcin o la produccin de PGRN se ve autosmica dominante causada por una mutacin del gen VCP
disminuida, tambin lo har su efecto inhibitorio sobre la infla- (valosin-containing protein), localizado en el cromosoma 9p21-
macin, y se ver favorecido, por tanto, el proceso neurodege- 12 [55]. El VCP forma parte de la superfamilia de genes AAA-
nerativo [47] (Fig. 2). ATPasa (ATPasa asociada con diversas actividades celulares)
En el ltimo ao se han descrito ms de 44 mutaciones del [56], cuyas funciones son mltiples e incluyen su participacin
gen de la PGRN en ms de 82 familias [48,49]. En todas ellas se en la degradacin de las protenas mediante su interaccin con
producen alelos nulos, que dan lugar a una terminacin prema- el sistema ubiquitina-proteosoma, en la reparacin del ADN, en
tura de la secuencia de codificacin con la produccin de un la respuesta al estrs o en la muerte celular programada. El pa-
ARNm mutado sin capacidad para producir una protena fun- trn neuropatolgico de este tipo de demencia muestra una im-
cional [50]. Como consecuencia, no se produce una protena portante afectacin de las regiones corticales del neocrtex, que
mutada ni un acmulo de sta en las inclusiones neuronales, si- es menor a nivel subcortical, junto con la presencia en estas
no una disminucin de su funcin o haploinsuficiencia, lo que, localizaciones de numerosos NII y relativamente escasos NCI
a su vez, condiciona un aclaramiento anormal, ubiquitinacin y y DN, ubiquitina/TDP-43 positivas y VCP negativas [57]. De
acmulo de la protena TDP-43 en las inclusiones neuronales. acuerdo con la clasificacin histopatolgica de las TDP-43 pro-
Todas las familias con mutaciones del gen de la PGRN presen- teinopatas, se correspondera con el subtipo 4 de Sampathu
tan un patrn neuropatolgico tpico, caracterizado por una [41] y Mackenzie [42]. En la biopsia muscular de forma tpica,
marcada atrofia a nivel frontal, ncleo caudado, sustancia negra aparecen los cuerpos de inclusin miopticos.
y regin medial del tlamo. Todas muestran, adems, un subtipo Clnicamente, la miopata con cuerpos de inclusin asocia-
histolgico caracterstico, con afectacin predominante de las da a enfermedad de Paget sea y demencia frontotemporal se
capas corticales ms superficiales del neocrtex frontotemporal caracteriza por un cuadro de debilidad en individuos adultos
y del estriado, con la presencia de abundantes NCI ubiqui- semejante al que aparece en la distrofia de las cinturas, una en-

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fermedad de Paget sea que se presenta con una

penetrancia variable y una demencia frontal que
afecta al 30% de los pacientes con un inicio
precoz.

Esclerosis lateral amiotrfica y TDP-43

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa
en la que, como consecuencia de la afectacin
de las neuronas motoras, se produce una debili-
dad progresiva, que llega a la parlisis y muerte
del paciente en unos 3 a 5 aos [58]. La mayor
parte de los casos de ELA es espordica, si bien
un 10% presenta una historia familiar positiva,
de los cuales en torno a un 20% se debe a una
mutacin en el gen de la superxido dismutasa
(SOD1) [58,59]. Clnicamente, un 20% de casos
de ELA asocia una demencia de tipo frontal, y
en torno al 50% presentar deterioro cognitivo
en mayor o menor grado a lo largo de su evolu- Figura 1. Accin de la progranulina sobre el sistema nervioso perifrico. GRN: granulina;
cin [60]. Los hallazgos neuropatolgicos in- PGRN: progranulina; SLPI: proteasa inhibidora de la secrecin de leucocitos; TNF: factor
de necrosis tumoral alfa.
cluyen una marcada prdida de neuronas moto-
ras superiores e inferiores, degeneracin de los
tractos corticoespinales, cuerpos de Bunina [61]
y la presencia de UBI en el citoplasma de las
neuronas motoras daadas. Tanto en las formas
de ELA espordicas como familiares SOD1 ne-
gativas, estos NCI presentan tpicamente forma
de madeja (skein-like inclusions), y son TDP-43
positivas [13]. En definitiva, tanto las formas de
ELA espordica como familiares formaran par-
te de las TDP-43 proteinopatas o tardopatas,
excepto aquellas formas familiares por muta-
cin del gen SOD1, en cuyas inclusiones se en-
cuentra de forma caracterstica SOD1 [62].

Enfermedad de motoneurona y TDP-43

Las enfermedades que afectan a la motoneurona
(EMN) son clnica y patognicamente muy hete-
rogneas. Suelen clasificarse de acuerdo con la
afectacin de la primera motoneurona, de la se-
gunda o de ambas, y la ELA es la forma ms fre- Figura 2. Accin de la progranulina sobre el sistema nervioso central. GRN: granulina; PGRN:
progranulina; TNF: factor de necrosis tumoral alfa.
cuente. Algunas formas de EMN afectan inicial-
mente a las neuronas de la mdula espinal y del
tronco del encfalo, mientras que en otras se produce una afec- Cromosoma 9-DLFT-EMN/TDP-43
tacin en todos los niveles del neuroeje. A pesar de los avances Se han descrito varias familias con miembros afectos de DLFT,
genticos, la posible asociacin entre las distintas formas de EMN o DLFT/EMN con herencia ligada al cromosoma 9p21-
EMN ha permanecido sin aclarar hasta que Neumann et al [13] 13 [64-66]. Todas ellas presentaban un patrn neuropatolgico
demostraron la presencia de la protena TDP-43 no slo en las correspondiente a la DLFT-U con abundantes NCI y escasos
UBI de la DLFT-U, sino tambin en las inclusiones neuronales DN/NII, de acuerdo con el subtipo histolgico tipo 2 de Sampa-
de la ELA. Posteriormente, estas mismas inclusiones se han thu [41] o 3 de Mackenzie [42].
descrito en la DLFT asociada a EMN (DLFT/EMN), en algunos En una nica familia con herencia ligada al cromosoma 9p,
casos de esclerosis lateral primaria y en las neuronas motoras de se ha implicado a una mutacin al gen de la protena 74 para el
hasta un 10% de las DLFT en las que no haba sntomas clnicos transporte intraflagelar (IFT74) como responsable [65]. La IFT74
o afectacin neuropatolgica sugestiva de EMN [63]. Estos ha- es una protena localizada en el compartimento vesicular intra-
llazgos parecen confirmar que la DLFT-U asociada a EMN y la celular y forma parte del sistema de transporte intraflagelar im-
ELA formaran parte del mismo espectro clinicopatolgico de plicado en el transporte vesicular de material sintetizado desde
una enfermedad degenerativa ligada a la patologa de la prote- el soma neuronal hacia las dendritas y el axn.
na TDP-43 [13]. De igual modo, la presencia de inclusiones
TDP-43 positivas permitira establecer el diagnstico diferencial Formas negativas de TDP-43
de ELA y DLFT/EMN de aquellas otras enfermedades de moto- DLFT ligada al cromosoma 3. La DLFT con mutacin del
neurona o de DLFT con formas subclnicas de EMN. gen charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) es

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 DEMENCIAS FRONTOTEMPORALES

Tabla VII. Correlacin histopatolgica, gentica y clnica de las DLFT-U.

Histologa Cromosoma Gen/protena Enfermedad Fenotipo clnico

DFT APPNF DS DFT/EMN

DLFT-U TDP-43 positivas

Sampathu/Mackenzie

1/2 Formas familiares y espordicas

2/3 9 Formas espordicas

Formas familiares de DFT/EMN

3/1 17 PGRN Formas espordicas

Formas familiares por mutacin
del gen de la progranulina

4/4 9 VCP Miopata con cuerpos de inclusin

asociada a enfermedad de Paget sea y DLFT

Inclusiones Formas espordicas de ELA

en motoneuronas Formas familiares de ELA no SOD1

DLFT-U TDP-43 negativas

NCI en hipocampo 3 CHMP2B Forma familiar danesa

TDP-43 negativas

Inclusiones P62 positivas ??? / P62 Enfermedad con cuerpos de inclusin basfilos

Inclusiones 10 -internexina Enfermedad por inclusin

-internexina positivas de filamentos intermedios

APPNF: afasia primaria progresiva no fluente; CHMP2B: charged multivesicular body protein 2B; DFT: demencia frontotemporal, variante frontal; DFT/EMN: de-
mencia frontotemporal asociada a enfermedad de motoneurona; DLFT-U: demencia lobar frontotemporal ubiquitina positiva; DS: demencia semntica; NCI: inclu-
siones intracitoplasmticas; PGRN: progranulina; SOD1: superxido dismutasa 1; VCP: valosin-containing protein.

la causa de la DFT ligada al cromosoma 3 detectada en una
nica familia danesa [67,68]. Este gen codifica un compo-
nente del complejo secretor endosmico tipo III necesario
para la formacin de cuerpos multivesiculares implicados
en la degradacin de las protenas. El patrn neuropatolgi-
co caracterstico est constituido por la presencia de abun-
dantes NCI ubiquitina positivas limitadas al hipocampo, y
en las que, a pesar del empleo de diferentes tcnicas in-
munohistoqumicas, no se ha podido demostrar reactividad
frente a la protena TDP-43, por lo que esta enfermedad for-
mara parte de las DLFT-U, pero no de las TDP-43 protei-
nopatas [39]. Clnicamente, la DLFT-U ligada al cromoso-
ma 3 se caracteriza por un inicio de los sntomas en la sexta
dcada de la vida, con cambios en la personalidad y el com-
portamiento, as como por una afasia progresiva.
Enfermedad con cuerpos de inclusin basfilos. Es una en-
fermedad caracterizada por una sintomatologa atpica al
inicio, con debilidad, disartria y prdida de memoria. La de-
mencia sobreviene en torno al ao de evolucin y asocia
signos de afectacin de las neuronas motoras superior e in-
ferior, parkinsonismo, sntomas parietales y movimientos
anormales. Existe una grave atrofia de la corteza, ganglios
basales, sustancia negra y tractos piramidales, con mnima
afectacin de la motoneurona inferior. Las inclusiones neu-
ronales son tpicamente negativas para tau, -sinuclena,
-internexina y neurofilamentos, pero positivas para ubiqui-
tina y protena P62 [69].
Demencia sin cambios histolgicos especficos
La clasificacin histopatolgica de las DLFT se realiza aten-
diendo a la composicin histobioqumica de las inclusiones
neuronales cerebrales [22]. En la denominada DLDH, no se ha
podido determinar mediante diferentes tcnicas inmunohisto-
qumicas cambios neuropatolgicos tpicos, y su principal ca-
racterstica es la ausencia de depsitos anmalos de protena
tau, inmunorreactividad positiva frente a la ubiquitina o presen-
cia de cualquier otro tipo de inclusin neuronal [25]. Hasta fe-
chas recientes se consideraba que una proporcin importante de
DLFT careca de un fenotipo histolgico distintivo, pero muchos
de estos casos pasaron a formar parte del grupo de DLFT-U, gra-
cias al descubrimiento de genes como el de la PGRN [11] o al
desarrollo de nuevas tcnicas que, en ltima instancia, han lle-
vado al descubrimiento de la protena TDP-43 [13] como prin-
cipal elemento integrante de las UBI. Presumiblemente, el por-
centaje de casos de DLDH continuar disminuyendo en la me-
dida en que aparezcan nuevas protenas o genes responsables de
las inclusiones neuronales en las DLFT.
Enfermedad por inclusin
neuronal de filamentos intermedios
La enfermedad por inclusin de filamentos intermedios es una
enfermedad neurodegenerativa muy infrecuente, caracterizada
por una importante variabilidad clnica en la que se incluye una
demencia de perfil frontotemporal de inicio precoz, junto con la
presencia de signos piramidales y extrapiramidales. Macrosc-
picamente, se pone de manifiesto una marcada atrofia de los l-
bulos frontales y, en menor grado, de los temporales y parieta-
les. A nivel microscpico, la caracterstica fundamental es la
presencia de inclusiones neuronales de filamentos intermedios
tau y -sinuclena negativas [28,29,70].

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M.E. TORIBIO-DAZ, ET AL
Los filamentos intermedios estn compuestos por tres sub-
unidades proteicas fosforiladas denominadas light (NL-F), me-
dium (NL-M) y heavy (NL-H). Existe, adems, una cuarta pro-
tena integrante de estos neurofilamentos, la -internexina, co-
dificada por un gen localizado en el cromosoma 10. Esta prote-
na la expresa la prctica totalidad de las neuronas en su etapa de
diferenciacin de forma previa al triplete de protenas anterior,
lo que favorece su ensamblaje, pero con un descenso muy signi-
ficativo de su presencia en el cerebro adulto. Su sobreexpresin
se traduce en un acmulo anormal de los neurofilamentos y da
lugar a las inclusiones -internexina positivas caractersticas de
la demencia con acmulo de filamentos intermedios. Si bien es
el marcador histopatolgico de este tipo de demencia, se han po-
dido encontrar pequeos acmulos de esta protena en las inclu-
siones neuronales de otras enfermedades neurodegenerativas,
como la EA, la demencia con cuerpos de Lewy o la EMN [71].
CORRELACIN CLINICOPATOLGICA Y EVOLUCIN
La bsqueda de tratamientos etiolgicos en la DLFT supone la
necesidad de desarrollar biomarcadores que permitan un diag-
nstico lo ms exacto posible de la enfermedad subyacente. Sin
embargo, la heterogeneidad clnica y neuropatolgica, as como
la inestabilidad evolutiva de los distintos sndromes, han su-
puesto una enorme dificultad para el logro de este objetivo. Tra-
dicionalmente, se ha considerado a las DLFT un grupo hetero-
gneo de enfermedades neurodegenerativas en las que resultaba
extraordinariamente difcil establecer una relacin entre la pre-
sentacin clnica y el proceso patolgico subyacente. Tampoco
era posible, conociendo el diagnstico patolgico, deducir la
naturaleza de las manifestaciones clnicas. En el momento ac-
tual, y gracias a los avances en gentica molecular, bioqumica
y neuropatologa de las DLFT, se puede aproximar no slo una
correlacin clinicopatolgica, sino tambin clnica, histolgica, mento actual. Adems, esta variabilidad fenotpica puede ocu-
gentica y biomolecular.
La patologa tau positiva suele ir asociada a la presencia de
sntomas extrapiramidales hasta en dos tercios de los casos, a
sndromes como la DCB, o a un trastorno del lenguaje en forma
de APPNF con una marcada afectacin de las funciones visuo-
constructivas. La patologa tau negativa se asocia a una mayor
afectacin del comportamiento y del lenguaje, con una superior
dificultad en la nominacin [72].
Snowden et al [73] examinaron los cerebros de 79 pacientes
seguidos longitudinalmente a lo largo de su vida, y en los que el
anlisis post mortem evidenci una DLFT segn criterios histo-
patolgicos. Estos autores han podido comprobar cmo el feno-
tipo clnico no slo tiene una relacin predecible con la presen-
cia o ausencia de patologa tau, sino que en el grupo de DLFT-U
tambin es posible establecer una relacin entre el fenotipo cl-
nico y el subtipo histolgico de TDP-43.
Los pacientes con taupata representaron el 38% de la mues-
tra, con la siguiente correlacin fenotpica: el 50% de las DFT y
el 10% de las APPNF.
En el 62% de los casos, se constat ausencia de patologa
tau, con una distribucin fenotpica muy caracterstica: en el
100% de los pacientes con demencia semntica y DFT/EMN,
en el 90% de los pacientes con APPNF, y hasta en el 50% de
los pacientes con DFT. En relacin con el subtipo histolgico
596
de TDP-43 [41], pusieron de manifiesto cmo la demencia se-
mntica se corresponda con el tipo 1 en el 90% de los casos,
la DFT/EMN con el tipo 2 en el 100%, la DFT con el tipo 2 en
el 40%, y el tipo 3 era el ms frecuente en el 75% de las
APPNF y el 55% de las DFT (Tabla VI) [73]. En la tabla VII
quedan reflejadas las correlaciones histopatolgicas, fenotipos
clnicos, cromosomas y genes implicados en las distintas for-
mas de DLFT-U).
Los sndromes clnicos agrupados en el concepto de DLFT
se caracterizan por su inestabilidad, debido a los cambios desa-
rrollados a lo largo de la evolucin de la enfermedad. De forma
habitual, suele ser un solo sndrome el que predomina durante
los cuatro aos iniciales, y evoluciona posteriormente a otro
[74]. Kertesz et al [75] constataron la aparicin de un segundo e
incluso un tercer sndrome en un estudio prospectivo de 262 pa-
cientes con criterios clnicos de DLFT: la DFT desarroll hasta
en un 50% de los casos una APPNF, un 22,5% present un sn-
drome de DCB/PSP, y en torno al 16% una demencia semnti-
ca. Algo ms del 50% de las APPNF desarrollaron una DFT, un
tercio un sndrome DCB/PSP, y el resto no evolucion a ningn
otro cuadro clnico. La demencia semntica desarroll como se-
gundo sndrome una DFT en tres cuartas partes de los casos, o
ningn otro cuadro clnico en el grupo restante. Finalmente, los
casos con el sndrome DCB/PSP presentaron como segundo
sndrome una DFT (50%) o una APPNF (50%).
Este solapamiento entre los distintos sndromes clnicos ca-
ractersticos de la DLFT nos lleva a considerar que realmente
no sean entidades independientes entre s, teniendo en cuenta la
posible aparicin de diferentes expresiones clnicas en un mis-
mo paciente a medida que la enfermedad progresa. Podra afir-
marse que un mismo tipo histopatolgico podra generar la apa-
ricin de distintos cuadros clnicos por mecanismos etiolgicos
o neuropatolgicos no completamente dilucidados en el mo-
rrir tanto entre pacientes diferentes como en un mismo paciente
a lo largo de la evolucin de la enfermedad. Por otra parte, esta
heterogeneidad hace imprescindible la bsqueda de biomarca-
dores que permitan un diagnstico etiolgico lo ms preciso po-
sible a fin de poder desarrollar tratamientos especficos.
CONCLUSIONES
Los avances producidos en los ltimos aos en el conocimiento
clnico, gentico, histolgico y biomolecular de las DLFT re-
quieren una redefinicin de las ideas previas en este campo del
conocimiento. Revisamos los hallazgos ms relevantes publica-
dos en la bibliografa y proponemos una clasificacin de las
DLFT basada en la caracterstica histolgica principal (taupa-
tas, ubiquitinopatas, DLFT sin hallazgos histolgicos distinti-
vos y enfermedad por filamentos intermedios), conjugando los
elementos genticos y biomoleculares que especficamente dis-
tinguen las distintas subformas de DLFT. Igualmente, propone-
mos una aproximacin fenotpica a cada una de las formas y se-
alamos, sin embargo, la capacidad pleomrfica de estas enfer-
medades para manifestarse aun con el mismo patrn histolgi-
co, biomolecular y gentico con distintas expresiones clnicas,
tanto entre pacientes diferentes como en un mismo paciente a lo
largo de la enfermedad.
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CLINICAL AND BIOMOLECULAR CLASSIFICATION OF THE

FRONTOTEMPORAL DEMENTIAS. A REVIEW OF THE LITERATURE
Summary. Introduction. The term frontotemporal lobar dementia (FTLD) covers a group of neurodegenerative diseases that
are very heterogeneous in their clinical expression, genetic component and histopathological features, and this has
traditionally made it difficult to study and classify them. Patients usually present a progressive change in their behaviour
associated with language disorders and loss of memory, which constitutes the second most important cause of dementia in
persons under the age of 65. The most significant characteristic at the histopathological level is the presence of abnormal
aggregates or accumulations of proteins in neurons or glial cells; their identification has, on the one hand, helped further our
knowledge of the pathogenic mechanisms and, on the other hand, has allowed this type of dementia to be classified.
Development and conclusions. In the last two decades a remarkable amount of progress has been made in our knowledge of
this group of diseases, thanks to the genetic advances related to the discovery of the MAPT gene and the progranulin gene, as
well as their mutations, which are responsible for a high percentage of cases of hereditary FTLD. Likewise, the development
of new immunohistochemical techniques has made it possible to characterise some abnormal proteins, such as the protein
TDP-43, as the main component of the neuronal inclusions in tau-negative FTLD. All this has led to a new classification of the
FTLD. This work includes a thorough review of said advances and the possible clinical, histological, genetic and bio-
molecular correlations of the different subtypes of FTLD are also considered. [REV NEUROL 2008; 47: 588-98]
Key words. Classification. Frontotemporal dementia. Progranulin. Tardopathies. Tauopathies. TDP-43. Ubiquitinopathies.

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