Respuesta inmune ce elular

a las infecciones virales

les.
Papel de respuesta humoral
h y celular.
Interaccin y equilibriio virus-hospedador.

Margarita Del Val Latorre

Unidad de Inmu
unologa Viral
Madrrid
mdval@issciii.es
Respuesta inmune eficaz a un
patgeno:
Mecanismos distintos p
para
- eliminar
li i ell patgeno
t circulant
i l tte patgenos diferentes
- eliminar clulas infectadas
- proteger

Efecto:
- eliminar el patgeno
Distintos resultados para
infecciones diferentes - inhibir la infeccin
ecc o pe
- infeccion persistente
s ste te
 Respuesta
p inmune innata:
Caractersticas: rpida, no esspecfica del agente patgeno
Mediadores: factores solubles, clulas fagocticas, NK

Respuesta inmu
une adaptativa:
Caractersticas: segunda fase, esspecfica del patgeno, memoria
Mediadores: anticuerpos,
anticuerpos lin B, T CD4+ y T CD8+
nfocitos B

nos permitte vacunar

Las clulas tienen dos grandes secctores separados por membranas:
citosol y compartim
citosol, mentos vesiculares
 Pathogens and their products
p can be found
iin either
ith ththe cytosolic
t li or th
the v
vesicular
i l compartmentt t off cells
ll
 Los virus y la inmunidad

Los virus rpidos y muy citopticos,

con una fase extracelular marcada,
pueden y deben ser controlados por molculas
m solubles, los anticuerpos.
Polio

Los virus menos citopticos,

con menos fase extracelular,
que se diseminan por contactos entre clulas,
pueden y deben ser controlados por clulas
c inmunes, los linfocitos T.
HIV.

Ambas herramientas del sistema inmu une, humoral y celular,

deben cooperar
p para controlar eficazm
p mente la infeccin viral a largo
g pplazo.
Ambas herramientas del sistem ma inmune, humoral y celular,
tienen que cooperar
para controlar eficazmente la in
nfeccin viral a largo plazo.

Ambas herramientas del sistemma inmune, humoral y celular,

tienen que estar correctamente equilibradas
equilibradas.
 Virus
us C 8+ C
CD8 CTL Antttibodies
bod es
Zinkernagel
LCMV

Mouse

LCMV Vi
Virus CD8+ CTL CTL escape
Virus variant

tib d --
Antibody
A Immune pressure
Mouse > Selection

LCMV Virus Antibo

odies Antibody resistant
Virus variant

CD8--
Mouse
Ambas herramientas del sistem ma inmune, humoral y celular,
tienen que cooperar
para controlar eficazmente la in
nfeccin viral a largo plazo.

Ambas herramientas del sistemma inmune, humoral y celular,

tienen que estar correctamente equilibradas
equilibradas.

Si se desequilibran,
desequilibran el fallo de u
una de las herramientas no solo
deja a la respuesta inmune a medias.
m Tambin puede llevar a
la total ineficacia de la herramie
enta restante.

Como consecuencia, el patgen

no se escapa de la eliminacin.
1. Non-cytopathic
y p viruses thatt do not infect critical organs
g
Papilloma

2 Non-cytopathic viruses thatt infect critical organs

2.
Herpes

3 Cytopathic
3. C hi viruses
i
olio
Po
1. Non
Non-cytopathic
cytopathic viruse es
that do not infect critical organs
and that stay in the periphery
will be ignored by the im
mmune system,
and there is no risk on itt:
papilloma warts
(risk may come later in life by tumors, but this
has no evolutionary consequences on
development of immunity in the host).
3. Cytopathic viruses
release progeny
that is very conspicuous to B cellls,
elicit
li it a llott off antibodies,
tib di are con
ntrolled
t ll d by
b th
them.
Also controlled by other soluble factors, mainly IFNg and TNF.
Whate er organ is targeted
Whatever targeted, be iit cr
crucial
cial or not,
not does not matter:
the virus produces enough proge eny for transmission to a new host,
and it does not matter if it kills the host.
CD8 T cell responses are also indduced;
It does not matter if they are strong or weak,
the host is going to lose those ke
ey cells in the key organ
either by infection or by CTL,
us to evade CD8 immunity,
so it is no advantage for the viru
and also not for the host.
2. Non-cytopathic viruses
that infect critical organs:
g
there should not be any risk either in ignoring them.
However, they are generally not ign
nored,
and CD8 T cell responses are genera
ated.
If CD8 responses are too strong:
bad for the virus,
virus will get eliminate ed and not transmitted to other hosts,
hosts
bad for the host, as it will lose a ke
ey organ and die.
Therefore, those viruses of this kind
d that have survived
are those that adopted a way to eliicit a mild CD8 response,
of mutual benefit for virus and hostt:
either they do not infect DC, so tha
at CD8s can only be induced by cross
cross-
priming, which is inefficient,
or else they acquire MHC I evasion
n genes.
Most disease caused by non-cytopatthic viruses is immunopathology.
Papel de respuesta
a humoral y celular
Ratn Re
eplicacin
de
el agente
infeccioso
Silvestre (wt) 1x
x
Knock-out CD8, o CD4, o anticuerpos, etc 10
0-100x Sin respuesta adaptativa
Knock-out MAC-, IFNbetaR, etc 10
0000x Sin respuesta innata

La respuesta innata da cuenta de por lo menos Cantidad

el 90% del control de los agentes infeccciosos.
cciosos

... Pero la respuesta adaptativa es im

mprescindible Calidad
Infecciones continuas mantienen un n nivel basal elevado de
respuesta innata, que protege parciaalmente frente a infecciones
no relacionadas posteriores. Esta es
s una situacin de posible
ventaja evolutiva para hospedador y patgeno.

La respuesta adaptativa, sin embarg

go, es imprescindible:
Virus serotipo
p A p B
Virus serotipo

Presin selectiva por antticuerpos anti A

Seleccin de virus resistentes a estos anticuerpos
 Anticuerpos CTL

Diana Protegen a la especie (al proteger al Protegen al individuo

neonato - IgG)
Diana molecular Partculas virales extracelulares Clulas infectadas

Sitio de accin Mucosas, sangre, sistema Tejido slido

linfohemopoytico
Dinmica en la Controlan infeccin perifrica
infeccin primaria
primaria y dispersin sistmica po
sangre
Mantenimiento de la Independiente de antgeno
memoria Clulas plasmticas longevas
Agente activo en Altos ttulos de anticuerpos
proteccin
p neutralizantes: Linfocitos B de
memoria, activados por antgeno
para diferenciarse a clulas
plasmticas
Proteccin Rpidos en proteccin...
si hay un ttulo muy alto de
anticuerpos neutralizantes
circulantes
o si hay IgA en infecciones prxim
Virus que pueden
Vi d Citopticos,
Cit ti
controlar sean rpidos o lentos
Controlan y eliminan infeccin sistmica en tejidos
or la
Independiente de antgeno
Memoria efectora TEM y memoria central TCM
Linfocitos T de memoria, activados por antgeno.
Hayy linfocitos T todava activados (y p
por ello
protectores) hasta los 30-70 das post-infeccin
primaria.
Lentos en proteccin.
No funcionarn por separado en infecciones
intensas estrictamente perifricas.
Sern imprescindibles en infecciones sistmicas no
mas
controlables al 100 % por anticuerpos.
N citopticos
No it ti y llentos
t
Los anticuerpos maternos se transfieren:
- por la placenta a la sangre del feto, previniendo la mayora de las infecciones.
- por la leche al sistema digestivo del recin nacido, previniendo infecciones gastrointestinales.
La vida media de los anticuerpos IgG es de unass 3 semanas.
La lactancia materna es fundamental para prote eger inicialmente frente al segundo tipo de
infecciones, pero tambin ayuda frente a todass las dems.

Los recin nacidos producen anticuerpos gradua almente durante las primeras semanas de vida,
pero los anticuerpos no alcanzan niveles protecctores hasta los 3-6 meses de edad.
Antibodies play a role in
protecting
p g offspring,
p g and
evolutionary pressure operates
there.
T cells can obviously not be
transferred to a non
non-MHC-
MHC
matched offspring, therefore they
are only beneficial for one
individual host.
They probably evolved for coping
with non-cytopathic pathogens
that cannot be fully covered by
maternal antibodies in the early
months of life.
Accordingly, CD8 T cells are
already fully (?) competent after
birth.
birth
Maternal antibodies attenuate most early life infections and turn them into natural
vaccinations.
Continuous exposure to pathogens in earlyy childhood (first year) in the presence of
maternal antibodies is like exposure to attenuated pathogens, and is thus a natural
vaccine.
If mothers are increasingly less exposed, they
t will transmit less ab to children, and
these next generation children will have more
m fatal and non-fatal infections.
Most fatal infections we already have va
accines;
Non-fatal: may be non-cytopathic viruses,, that do not grow when maternal ab
around, but that do when not, and eventuually cause immunopathology later in life:
reason for so manyy autoimmune diseases.
 Controlable por or
Efecto en el hospedado
Patgeno Anticuerpos CTL Neonato Adulto
Citoptico + OK OK Tpicamente definidos por serotipos:
R id
Rpido alguna vez ha habido escape a anticuerpos
+ (+)* OK OK
en ausencia de CTL (neonatos)
(+)* Letal para el -
hospedador:
No existen
No (+)** OK Inmunno-
citoptico patolo
oga y
(+)** + OK Inmunopatologa. Hay que controlarla para llegar a
Lento auto-
un equilibrio no letal para el patgeno: escape
+ OK inmunnidad
parcial a CTL.
CTL
OK OK ptima adaptacin virus-hospedador***

*Raro: poco acceso y poco efecto de los CTL so

obre partculas liberadas
**Raro: poco acceso y poco efecto de los anticu
uerpos sobre las clulas infectadas
***Raro:
Raro: el patgeno es difcilmente no antigniico. Ej.: virus endgenos
Coexistencia virrus-hospedador
No hay presin evolutiva para que la inmunidad frente a un patgeno
sea ESTERILIZANTE, es decir, para que
q
no haya nada de replicacin del pa
atgeno en el organismo infectado.
Los patgenos
L pueden
d persistir
i i abbaajo
j nivel.
i l
De hecho, hay multitud de infeccio
ones persistentes.
HERPESVIRUS: infecciones LATENTE ES,
ES
con muy baja expresin viral, sin deteccin
d de partculas virales.
 Organismo infe
ectado y curado
curado

Umbral de estimulacin de
la respuesta inmune IN
NNATA
Viral

Umbral de la respuessta
Carga V

inmune ESPECFICA A
Zona segura
para patgeno
y para hospedador

IInfeccin
f i Tiempo Inmuno-
primaria supresin
Successful vaccines are those that eliciit long-lasting antibodies to
cytopathic viruses, helped by the fact that
t antigen persistence to maintain
l
long-term B ll memory differentiatin
B-cell diff i ing to plasma
l cells
ll iis easy to mimick
i i k
(antigen-antibody complexes on follicular DC).
Vaccines that need to elicit T-cell immunity to non-cytopathic pathogens
h
have b
been a ffailure,
il generally
ll speaking
ki g, as an equivalent
i l t way off generating
ti
persisting antigen for maintaining CD8 responses for life has not been
discovered. (wt virulent persisting path hogen would do in most cases, but
mayy not be acceptable
p as it has the risk of reactivation in future
immunosuppressions).
An efficient, early, CD8 response preve
ents both virus-induced damage and
later immunopathology.
p gy It makes sense
e to developp CD8 vaccines to
immunopathology-causing viruses. It may be completely counter-indicated
to develop therapeuthic CD8 vaccines tot infections like HIV, where the CD8-
mediated destruction of so many infectted cells is immunopathological.