17/02/2017

MOLECULAR
RECOGNITION
Interaction of the small
molecule with the
biological target

Drug targets Biological/pharmacological

answer

PHARMACOKINETICS
When carrying out a drug design

1
 17/02/2017

getting the drug to the market

preclinical and clinical trials

the drug has to be tested to ensure that it is safe and effective, and can
be administered in a suitable fashion.

Involves toxicity, drug metabolism, stability, formulation, and

pharmacological tests
patenting and legal issues

chemical and process development

the drug has to be synthesized in ever-increasing quantities for testing

and eventual manufacture.

Development 10 17 years

Phase 0 clinical studies

Exploratory first-in-human trials that involve microdosing
of drug to allow the assessment of pharmacokinetic
parameters with limited drug exposure
(Pure Appl. Chem., Vol. 85, No. 8, pp. 17251758, 2013
IUPC Glossary terms, 2013)

http://www.medivir.se/v5/en/RnD/forskning.cfm

2
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procura do

Alvo Hit? Lder?

5
Nature Publishing Group 2004

COMO FRMACOS
COMO MEDICAMENTOS
6

3
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Novos frmacos

NEM (novas entidades moleculares)

NEM com melhorias significativas

NEM com melhorias significativas

NEM
EM com melhorias significativas
EM conhecidas

ORIGEM

NATURAL SINTTICA
composto biologicamente
ativo

FRMACO - Composto hit

- Composto lder

(desenvolvimento)

MEDICAMENTO 8

4
 17/02/2017

Um hit compound resulta muitas vezes de um

screening de vrios compostos, de origem natural
ou sinttica, para um dado bioensaio.

- Ensaios in vitro
Nature Reviews, Drug Discovery, 2003 (2), 259-266

Corresponde a uma estrutura no

optimizada obtida a partir de um processo
de screening numa protena alvo

9
Science, 2004, 303, 1810-1813.

O hit ideal...

ligando com uma ligao no covalente,

reversvel, com alta afinidade

bom lder, com grande

probabilidade de otimizao

10

5
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The most desirable binding characteristics of a good leadlike

non-covalent high affinity ligand binding

reversible, time-independent competitive binding
tractability in structureactivity relationship (SAR) of a series of structural
analogues of the binder.

Nonleadlikeness

reactive false positives

promiscuous inhibitors
frequent hitter compounds

pan-assay interference
compounds, or PAINS

functional groups responsible for

electrophilic protein reactive false positives 11

Do HIT ao ..................LDER.......................................................MEDICAMENTO

Filtros: acessibilidade de Filtros:

obteno, SAR, prop. potncia,
fsico-qumicas, ADME toxicidade,
patentabilidade 12
MadalenaPinto 2010-11 Nature Reviews, Drug Discovery, 2003 (2), 369-378

6
 17/02/2017

- Corresponde a uma estrutura derivada de um hit

e, embora continue sem ser otimizada, possui
caractersticas apropriadas para ser precursor de um
frmaco
Science, 2004, 303, 1810-1813.

- Ensaios in vitro
- Ensaios in vivo

13

COMPOSTO LDER
Estrutura qumica
Atividade biolgica/
definida
farmacolgica pretendida

Caractersticas indesejveis:
- alta toxicidade, insolubilidade,
problemas metablicos, etc.

Modificaes
sintticas

OTIMIZAO DO COMPOSTO LDER

Descoberta de um composto lder: identificao de novas

entidades qumicas que, por subsquentes modificaes qumicas,
podem ser transformadas em frmacos.
14

7
 17/02/2017

CIDO SALICLICO: bom lder

MAU FRMACO !
steres (salicilatos de metilo, de fenilo)
COOH
Sais (salicilato de sdio, de colina)

OH
cido
saliclico Acetilsalicilatos
(- de sdio, de alumnio,
ster de clcio, de lisina)
Derivado acetilado
COOH
(c. Acetilsaliclico) ASPIRINA
OCOCH3

F
Derivado de substituio
no ncleo aromtico COOH

F
OH
Diflunisal
15

getting the drug to the market

preclinical and clinical trials

the drug has to be tested to ensure that it is safe and effective, and can
be administered in a suitable fashion.

Involves toxicity, drug metabolism, stability, formulation, and

pharmacological tests
patenting and legal issues

chemical and process development

the drug has to be synthesized in ever-increasing quantities for testing

and eventual manufacture.

8
 17/02/2017

Fontes

Mtodos

Estratgias

17

HIT

18
Nature Reviews, Drug Discovery, 2003 (2), 369-378

9
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- Serendipismo
- Screening de produtos naturais
- Etnofarmacologia
- Frmacos j existentes
- me too drugs
- aproveitamento de efeitos secundrios
- Ligandos ou moduladores naturais
- ligandos naturais para receptores
- substratos naturais para enzimas
- produtos de reaces enzimticas
- Bibliotecas de compostos sintticos
- Sntese combinatria
- Computao (dados de Raios X para o local activo da protena)
- RMN

19

ORIGEM E MTODOS DE PROCURA, DESCOBERTA

E OBTENO DE FRMACOS

PRODUTOS NATURAIS

Fontes PRODUTOS DE SNTESE

FRMACOS J EXISTENTES
Mtodos
OBSERVAO E DESCOBERTA ACIDENTAL

Estratgias RASTREIO AO ACASO

RASTREIO NO CASUAL

ESTRATGIAS CLSSICAS

PLANEAMENTO RACIONAL Drug design 20

10
 17/02/2017

Fontes

21

01/1981-06/2006 (N 1184)

V_ Vacina
B _ Biolgico
N_ Produto Natural
ND_ PN com modificaes moleculares
S_ Sntese total
S*_ Sntese total mas o farmacforo teve ou tem origem num PN
NM_Mmico de PN 22

11
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V_ Vacina
NM_Mmico de PN
S*_ Sntese total mas o farmacforo teve ou tem origem num PN
S_ Sntese total
ND_ PN com modificaes moleculares
N_ Produto Natural
B _ Biolgico

Novas entidades moleculares, 01/1981-06/2006, por fonte (N=1184)

(Adaptado de Newman e Craag, 2007). 23

Fontes

- ORIGEM VEGETAL

- ORIGEM MARINHA

- DE MICROORGANISMOS (BACTRIAS E FUNGOS)

- VENENOS E TOXINAS DE ORIGEM ANIMAL

24

12
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PRODUTOS NATURAIS
Metabolitos secundrios de origem vegetal

HO
Usados HO
tal e qual N
O MeO
N CH3

N
HO
Morfina (1806-pio) Quinina (casca de Quina-1650)
Analgsico narctico Antimalrico

H3C COOCH3
N
O
O
Modelo para
outros frmacos
H
Cocana (coca-1860)
Modelo para a sntese de
anestsicos locais 25

PRODUTOS NATURAIS

Metabolitos secundrios de origem vegetal

R3
N

R2

N
R1
OH

R4CO
OR Vinca
R R1
(Catharantus roseus)
R2 R3 R4

Vincristina CH3CO- CHO- H- HO- CH3O-

Vimblastina CH3CO- CH3- H- HO- CH3O-
Antitumorais
26

13
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Metabolitos secundrios de
origem vegetal TAXOL

Teixo
(Taxus baccata)

Isolamento em 1969
Introduzido na teraputica em 1994 (NCI)

actividade
antitumoral
27

Metabolitos secundrios de "Years of vaccine research have produced few hopeful

candidates and although scientists are redoubling the
origem vegetal search, an effective vaccine is at best years away. Science
still has no magic bullet for malaria and many doubt that
such a single solution will ever exist."
H Statistics Division of the United Nations (January, 2002)

O O
O
H H
O

O
Artemisina
Introduzido na teraputica em 2004 (WHO)

actividade
antimalrica
Scott Bauer/USDA-ARS Image Gallery

Artemisia annua
28

14
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ANTIBITICOS...

Staphylococcus
aureus PENICILINA

29

VENENOS...
agentes anti-hipertensores
inibidores da ECA

novos analgsicos
fortes
TOXINAS...
30

15
 17/02/2017

31

Veneno de
pptido Dezembro 2004

Ziconotida
Derivado de sntese da w-conotoxina MVIIA
analgsico no opiide/no AINE
bloqueador do canal de clcio

Conus magus

27 aa 32

16
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ORIGEM MARINHA

33

ORIGEM MARINHA

Correntes
geotermais
Algas e alcalinas
Esponjas
Coelenterados
Molusculos
Outros invertebrados
Antrctida

Fonte largamente
inexplorada

Diversidade qumica

34

17
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Outubro 2007
trabectedina (Yondelis)

Ecteinascidia turbinata

Sarcomas , cancro ovrio recorrente

35

OS PRODUTOS NATURAIS SO EXEMPLOS

DE COMO RESOLVER PROBLEMAS NO
RECONHECIMENTO MOLECULAR.

PORQUE EVOLUIRAM APRENDENDO A INTERAGIR

COM BIOMACROMOLCULAS

36

18
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As pequenas molculas so
caracterizadas por Sntese combinatria
propriedades/descritores

Produtos Naturais

espao multidimensional
desses descritores

contm todas as pequenas

molculas que podem, Frmacos
em princpio, ser criadas

NATURE|VOL 432 | 16 DECEMBER 2004 | 37

Recursos biolgicos inexplorados

Mtodos de smart screening
Purificao e anlise estrutural
robotizada
Engenharia metablica

38

19
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1828

Evoluo na Sntese orgnica

Sntese
Sntese orgnica
estereosseletiva
orgnica em
fase slida
39

Fontes

synthetic chemistry, which is basically the ability to make virtually

anything, any compound we want.

This allows us to explore areas that other research groups might

hesitate to consider because they are too difficult, too involved, too

complicated

Dr. Robert Young, Vice President, Medicinal Chemistry

MERCK FROST
www.merckfrosst.ca/e/research/r_d/medicinal_chem.html
(Maro 2003).
40

20
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Estratgias em sntese:

Target-oriented organic synthesis (TOS)

- anlise retrossinttica: a partir de uma estrutura complexa as reaes so planeadas na direo

sinttica inversa para obter materiais de partida simples. Corey EJ, Chem Soc Rev 1988, 17, 111-113.

O
I
O O
H
SNTESE H H
CLSSICA MeO
H
VER QOI e
MeO MeO
CuXLi
QOII

Diversity-oriented organic synthesis (DOS)

- anlise sinttica a partir de materiais de partida simples e reaes so planeadas para formar estruturas
complexas e diversas. Schreiber SL, Science 2000, 287, 1964-1969.
SNTESE
BIOMIMTICA
Reaes multi-
componente
etc
Reaes sequenciais

41

Function-oriented organic synthesis (FOS)

- sntese baseada na identificao de caratersticas-chave relevantes para uma determinada funo

(dados de actividade biolgica para conduzir a sntese de anlogos por desenho) Wender O et al. Curr
Drug Discovery 2004, 1, 1-11.

Structure-based organic synthesis (SOS)

- so usadas ferramentas como a cristalografia raios X, RMN, espetrometria de massa e modelao
molecular para planear a sntese de novos compostos-lder

Estratgias

VER
planeamento
racional

42

21
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Avanos
biologia molecular

High
Throughput
Screening
(HTS) sntese de elevado
n compostos
Metodologias em sntese:

Sntese combinatria
Sntese clssica

+ +
A B
A1-3 B1-3

C C1-9

43

Estratgias da qumica combinatria

Biblioteca combinatria

coleo de compostos individuais coleco de misturas de compostos

-sntese paralela -estratgias do tipo divide-mistura

-colees menores (50 - 1000 -colees de variados tamanhos (at

compostos) milhes de compostos)

- otimizao de um - identificao de um
composto lder composto lder

Compostos livres em soluo

Compostos ligados a uma fase slida

44

22
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Sntese paralela Estratgia divide-mistura

N total de componentes = n1 x n2 x n3 = 3 x 3 x 3 = 27 45

Sntese em fase slida

produto da reaco
fica ligado a uma
resina insolvel

46

23
 17/02/2017

Metodologias em sntese

- clssicas

- automatizao

tecnologias de robtica

lab-on-a-chip

equipamento para a

purificao de alta eficincia

(high-throughput) 47

Fontes

NH2 NH2
insulina
HN N
N
H

Neurotransmissor
Ligando
5-hidroxitriptamina
histamina

adrenalina NH

O
H3C H H S
O N
tiroxina N N
S CH3
HN
N N
CN N

Cimetidina Sumatriptano
Anti-histamnicos H2 Agonistas 5-HT1

48

24
 17/02/2017

Fontes

Estratgias

Caratersticas drug-like
Superaram vrios ensaios clnicos!

Molecules which contain functional groups and/or have physical

properties consistent with the majority of spread, and while it is used in
slightly different ways known drugs
Advanced Drug Delivery Reviews 54 (2002) 255271

49

Problemas
- Se comea com um frmaco podem no ser gerada diversidade suficiente

para descrever os compostos para propriedade intelectual

- Se se comea com um produto natural biologicamente activo pode ser

necessrio fazer o design de compostos de alto PM e de sntese difcil.

- Se for por screening ao acaso pode levar uma nova classe de compostos

mas que pode no conter um conjunto de compostos acessveis por

sntese ou ter problemas de solubilidade, biodisponibilidade ou toxicidade.

50

25
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Mtodos

51

SERENDIPISMO...
Horace Walpole 1754

(1717-1797) Os trs prncipes de Serendip

...faziam descobertas, por acidente ou

sagacidade, de coisas que no estavam
espera...

Walpole usou ento o termo serendipismo para descrever as sua prprias

descobertas acidentais
52

26
 17/02/2017

53

1) DESCOBERTA DAS PENICILINAS

A: Placa de Petri contendo uma cultura de Staphylococcus aureus e uma colnia de Penicillium
notatum

H H CH3
B: Esporos de Penicillium notatum H S
N
CH3
N
O
O COOH
ANTIBITICOS -LACTMICOS
PENICILINA G

54

27
 17/02/2017

Rastreio ou Screening Mtodos

BIOENSAIO: meio de determinar, num sistema biolgico e em relao a um

composto controlo, se o composto em estudo possui
ATIVIDADE desejada e qual a sua POTNCIA

Screening ao acaso Estratgias

Mtodos
Screening focado
Screening baseado no metabolismo

in vitro Bioensaio bioqumico (enzimas)

Bioensaio celular (gene que codifica receptor expressado em
bactrias, leveduras, clulas tumorais)

HTS = High throughput screening

in silico Screening virtual Assistido por computador

in vivo Animais transgnicos;

usualmente para averiguar propriedades farmacocinticas
55

Screening de alta eficincia (rastreio massivo)

HTS = High throughput screening

miniaturizao
automatizao

Rastreio Tradicional HTS

Tubo individual Microplacas com 96 poos
Grande volume de ensaio ~ 1 mL Pequeno volume de ensaio ~ 50-100 L
Composto usado ~ 5-10 mg Composto usado ~ 1g
Componentes de ensaio adicionados um a um Componentes de ensaio adicionados
simultaneamente
Ao mecnica 1:1 Ao mecnica de 1:96
Ensaio elaborado e lento Ensaio rpido e eficiente (~1min/etapa/placa 96
poos)
Rastreio de 20-50 compostos por semana em Rastreio de 1000-10.000 por semana em
laboratrio laboratrio
Nmero e diversidade rastreada limitados Nmero e diversidade rastreada ilimitados

In Marta Quintela, Monografia POFARM 09/10

56

28
 17/02/2017

Estratgias

57

ESTRATGIAS PARA DESCOBERTA

DE NOVOS FRMACOS
CLSSICAS
- Molculas naturais como modelo (natural compound mimics)
- Screening de intermedirios de sntese
- Melhoria de frmacos j existentes
- Aproveitamento de efeitos secundrios
- Fase I de vias metablicas

PLANEAMENTO RACIONAL
Drug design
- Baseado na pequena molcula
- Baseado em estrutura da biomacromolcula58

29
 17/02/2017

CLSSICAS - Molculas naturais como modelo

HO

simplificao
O
N
molecular
HO Morfina

ANALGSICOS Meperidina
OPIIDES

O
N
O
59

CLSSICAS - Molculas naturais como modelo

simplificao
O
O
N O
O N
O
O
H NH2
molecular
Procana
Cocana
anestsico local

"natural compound mimics"

60

30
 17/02/2017

CLSSICAS - Screening sistemtico de intermedirios de sntese

Material de
partida
A

Semelhana Molecular
B
com
compostos
C
bioativos...

Produto Ensaios biolgicos

Final e/ou farmacolgicos

61

N CH2NHCH3
previsto...
N
Cl O

N CH2Cl

N H3CNH2
Cl O NHCH3
N

Cl N
O
quinazolina
benzodiazepina
encontrado !

CLORDIAZEPXIDO

Librium 1960
62

31
 17/02/2017

CLSSICAS - Melhoria de frmacos j existentes

Princpio Ativo Conhecido

Transformaes
qumicas
Nova(s) molcula(s)

objetivos - aumentar a potncia

- melhorar a
especificidade
- aumentar a segurana
- etc 63

FRMACOS J EXISTENTES
Caractersticas drug-like

Superaram vrios ensaios clnicos

Pequenas alteraes
- mascarar sabor, novas formas de
administrao, aumento da durao de
ao, aumento de potncia, etc.

Explorao de efeitos laterais

- desenvolvimento de novas molculas com a
mesma aplicao teraputica e menos
efeitos secundrios
-transformao de um efeito secundrio
numa aplicao teraputica til
Fase I de vias metablicas
como origem de novos compostos
bioativos (metabolitos ativos) 64

32
 17/02/2017

Me too drugs
Uso de frmacos desenvolvidos por outras empresas farmacuticas como
compostos lder de srie para o desenvolvimento de novos frmacos

CH3
HS N

O COOH
N
Captopril N
CH3CH2OOC N
H O
COOH
Cilazapril
H2N (Hoffmann-LaRoche)

CH3
CH3CH2OOC N N
CH3CH2OOC N N
H O
COOH H O
COOH
Lisinopril Enalapril
(Merck) (Merck)
Me better drugs 65

Pequenas alteraes

- mascarar sabor, novas formas de

administrao, aumento da durao de
ao, aumento de potncia, etc.

novas molculas (PRO-FRMACOS)

66

33
 17/02/2017

CLSSICAS

- Explorao de efeitos secundrios

aplicao teraputica til

Observaes clnicas

Estratgia SOSA

Selective optimization of side activities

67

CLSSICAS - Aproveitamento de efeitos secundrios

O H O
H2N S N
N
O
H
Carbutamida

Agente antibacteriano com efeito lateral hipoglicemiante

O H O
H3C S N
N
O
Tolbutamida
H

Frmaco antidiabtico sem actividade antibacteriana

68

34
 17/02/2017

CLSSICAS - Aproveitamento de efeitos secundrios

Anti-hstamnicos H1 clssicos
S

CH3 CH3
N
N
N CH3
N
CH3
O CH3

N
H3C CH3
Fenbenzamina Prometazina Difenidramina

(Enjomin )

69

CLSSICAS - Explorao de efeitos secundrios

O CH
3

N
HN
OEt N
N
C H2C H2C H 3

O 2S
N
N
C H3

SILDENAFIL (VIAGRA)

70

35
 17/02/2017

- Aproveitamento de efeitos secundrios

PFIZER - 1985 ESTUDO DE AGENTES ANTI-HIPERTENSORES E ANTIANGINOSOS

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE (PDE)

SILDENAFIL - SNTESE 1989 - ENSAIOS CLNICOS 1991

EM 1992 O FRMACO NO MOSTRAVA OS EFEITOS DESEJADOS...

POR OUTRO LADO OS VOLUNTRIOS DESCREVIAM EFEITOS

SECUNDRIOS COMO DOR DE CABEA, PERTURBAO DA VISO,
MAS ... NO QUERIAM DEIXAR DE TOMAR O FRMACO...!!!!!!!!!!!

DEVIDO A OUTRO EFEITO SECUNDRIO

MELHORIA NO APARECIMENTO E MANUTENO DA EREO

TESTES PARA TRATAMENTO DA DISFUNO ERTIL...

71

ESTMULO SEXUAL - Aproveitamento de efeitos secundrios

clulas
nervosas

NO difunde nas clulas do msculo liso

e liga-se enzima guanilato ciclase
activando-a

guanilato ciclase activada induz o

aumento dos nveis de monofosfato
de guanosina cclico (cGMP)

RELAXAMENTO DA
MUSCULATURA LISA
DOS CORPOS
CAVERNOSOS
Influxo
de sangue
degrada o cGMP
ERECO

PDE 5 = fosfodiesterase 5 72

36
 17/02/2017

O CH3 O
N N
HN HN
OEt N
N N
CH2CH2CH3 H2N N
O

O2S OH
N O
Viagra
N P O cGMP
CH3 O2

73

CLSSICAS - Fase I de vias metablicas

- como origem de novos compostos bioativos

Metabolismo

Frmaco Metabolitos Ativos

Fase I

Menor potencial txico para o alvo

Novos Frmacos
Menor formao de metabolitos
Maior suscetibilidade a reaces
de conjugao (Fase II)

74

37
 17/02/2017

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS

N N
N-DESALQUILAO

CH3 CH3
N N
CH3 H

IMIPRAMINA DESIPRAMINA

Metabolito activo
Frmaco

75

BENZODIAZEPINAS H CH3CH2
H O O
O N
N N
OH COO-
N Cl N Cl N
Cl

Cl

LORAZEPAM CLORAZEPATO HALAZEPAM

pH gstrico -COO-

H 3C H H
O O O
N N N
N-desmet. [O] OH
Cl N Cl N Cl N

DIAZEPAM DESMETILDIAZEPAM OXAZEPAM

H H 2C
NHCH3 O O
N N N
N-desmetil.
Cl N Desam. Cl N Cl N
O oxid. O

CLORDIAZEPXIDO PRAZEPAM 76
DEMOXAZEPAM

38
 17/02/2017

CLSSICAS

Os 32 esqueletos mais comuns em frmacos

77

De notar

esqueleto scaffold estrutura

78

39
 17/02/2017

PLANEAMENTO RACIONAL
Assistido por computador

Computer-aided Drug design

- Baseado na pequena molcula

Ligand-based Drug design

- Baseado em estrutura da biomacromolcula

Structure-based Drug design

79

SNTESE

DADOS SOBRE - ANLISE DO

BIOENSAIO FRMACO
O LOCAL ALVO LOCAL ACTIVO
POTENCIAL
- DESIGN

ESTRUT. CO-CRISTALIZ
COMPLEXO ENZ.-INIB.

- Entendimento , a nvel molecular, de processos fisiolgicos e bioqumicos

associados a uma dada patologia.
- Ensaios in vitro e in vivo adequados e fiveis.

40
 17/02/2017

DADOS SOBRE
O LOCAL ALVO
DESIGN DE
FRMACOS

Modelao Molecular

In Antnio Figueiredo & Jos Soares,

Monografia POFARM 08/09

DADOS SOBRE
O LOCAL ALVO
DESIGN DE
FRMACOS

41
 17/02/2017

PLANEAMENTO RACIONAL
baseado

pequena molcula macromolcula biolgica

(baseada em estrutura)

SUBSTRATO

LOCAL ATIVO
LOCAL ACTIVO

ENZIMA ou RECEPTOR

Planeamento racional baseado na pequena molcula

Uma viso de Planeamento racional...

INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA
COMO AGENTES ANTI - HIPERTENSORES

PROTAGONISTAS

Miguel A . Ondetti

David W. Cushman
Bothrops jararaca

Http://www.laskerfoundation.org/library/1999/citation2.html

42
 17/02/2017

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
ANGIOTENSIN
- CONVERTING ENZYME (ACE)

Enzima Conversora
da Angiotensina = ECA

His-Leu

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Vasoconstrio
Aumento da presso arterial

Planeamento racional baseado em pequena molcula

VENENO CONTINHA COMPOSTOS

DE NATUREZA PEPTDICA QUE IMPEDIAM
A FORMAO DA ANGIOTENSINA II

ANGIOTENSINA II
AGENTE HIPERTENSOR

Bothrops jararaca

ISOLAMENTO E SNTESE DE TEPROTIDE

( 9 AMINOCIDOS )

TEPROTIDE
INIBIDOR DA ECA

43
 17/02/2017

Teprotide
Glu - Trp - Pro - Arg - Pro - Glu - Ile - Pro - Pro

Lder

Phe-Ala-Pro

Farmacforo
1 IECA by design mnimo
para se ligar
ao local activo
da ECA
Aprovado 1981

baseado na estrutura
da biomacromolcula

44
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http://grtc.ucsd.edu/lecture42.pdf

VRUS INFLUENZA

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biomacromolcula NEURAMINIDASE

ESTRATGIA
c. silico
Obter uma molcula, baseada na
estrutura do c. silico, que fosse
reconhecida pela neuraminidase
mas que a bloqueasse...

1 estrutura planeada
(desoxi derivado)

No muito eficiente em humanos

c. silico

grupo guanidino

http://www.omedon.co.uk/influenza/

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interaes de ligao do zanamivir com o local ativo

Zanamavir Relenza Oseltamivir Tamiflu

(Glaxo Wellcome) (Hoffman La Roche)

ORAL
INALAO (ster etlico)

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c. silico zanamivir

tamiflu

in vivo

Planeamento baseado em fragmentos

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Planeamento baseado em fragmentos

Fragment-based Lead Discovery

Hit tradicional 1. Screening do primeiro ligando

2. Optimizao do 1 ligando
3. Screening do segundo ligando

Fragmento de elevada eficincia

4. Otimizao do 2 ligando 5. Unio dos ligandos

Shuker, S. B., P. J. Hajduk, R. P. Meadows and S. W. Fesik (1996). "Discovering high-affinity ligands for proteins: SAR by NMR." Science 274(5292): 1531-4.

Planeamento
baseado em
fragmentos

Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3:660 98

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Drug discovery: finding a Drug design Drug development

lead
Choose a disease
Choose a drug target
Identify a bioassay
Find a lead Identify the
compound
Isolate and purify the
lead compound if
necessary
Determine the
structure of the lead
compound if necessary
Identify structure Patent the drug
activity relationships Carry out preclinical
(SARs) trials (drug etabolism,
toxicology, formulation
pharmacophore and stability tests,
Improve target pharmacology studies,
interactions etc.)
(pharmacodynamics) Design a
Improve manufacturing process
pharmacokinetic (chemical and process
properties development)
Carry out clinical trials
Register and market
the drug
Make money

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HTS, IC50 determination, hit triage

Selectivity assays, in vitro efficacy assays,

ADME assays
In vivo efficacy assays, ADME assays

PK, PD modelling, salt-form selection,

crystal-form assessment

Toxicology studies: genetic toxicology, safety

pharmacology, in vivo toxicology

Safety and tolerability in normal healthy volunteers

Safety and tolerability in patients

Definitive clinical

aim for success, ~17 years, 800 million US dollars

but if not: 5 in 40.000 tested in animals reach human testing
fail early, fail cheap 1 in 5 compounds that enter clinical trials is approved

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QUMICA MEDICINAL
QUMICA COMPUTACIONAL

- anteviso de ligandos - obteno de ligandos

- interpretao de - modificao molecular

resultados experimentais
- estudos de REA

ENSAIOS BIOLGICOS
FARMACOLOGIA

- novos alvos
- isolamento/clonagem
de receptores
- criao de modelos
para ensaios

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