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Original

Jos A. Alda1
Csar Soutullo2
Recomendacin de expertos:
Josep A. Ramos-Quiroga3
Javier Quintero4
aportaciones a la prctica clnica del
Amaia Hervs5
Isabel Hernndez-Otero6 nuevo profrmaco lisdexanfetamina
Anna Sans-Fit7
Esther Cardo-Jaln8 dimesilato (LDX) en el tratamiento del
trastorno por dficit de atencin con
Alberto Fernndez-Jan9
Maximino Fernndez-Prez10
M Ins Hidalgo-Vicario11
Lefa S. Eddy-Ives12
Javier Snchez13
hiperactividad (TDAH)
1
Servicio de Psiquiatra y Psicologa, Hospital Sant Joan de Du, 7
Unidad de Trastornos del Aprendizaje (UTAE), Servicio de
Barcelona Neurologa, Hospital Sant Joan de Du Esplugues de Llobregat,
2
Unidad de Psiquiatra Infantil y Adolescente, Departamento de Barcelona
Psiquiatra y Psicologa Mdica, Clnica Universidad de Navarra 8
Servicio Neuropediatra, Hospital Son Llatzer, Baleares.
3
Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitari Vall dHebron / Universidad Islas Baleares
CIBERSAM / Universitat Autnoma de Barcelona 9
Unidad de Neurologa Infantil, Hospital Universitario Quirn de
4
Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Infanta Leonor en Madrid
Madrid. Departamento de Psiquiatra. Universidad Complutense 10
Centro de Salud de La Felguera, Asturias
de Madrid 11
Centro de Salud Barrio del Pilar. D.A. Norte. SERMAS. Madrid
5
Unitat especialitzada en trastorns del desenvolupament(UETD), 12
Centre Mdic Sant Ramon. Unidad Clnica Fundacin Adana.
Hospital Sant Joan de Du. Servicio de Psiquiatra Infantil y Barcelona
juvenil, Hospital Universitario Mutua de Terrassa. Barcelona 13
Departamento Mdico, Shire Pharmaceuticals Ibrica. Madrid
6
Unidad de Salud Mental Infanto-Juvenil, Hospital Clnico
Universitario Virgen de la Victoria de Mlaga

El Trastorno por Dficit de Atencin con Hiperactividad


(TDAH) es uno de los trastornos neurobiolgicos ms frecuen-
tes en la infancia, caracterizado por la existencia de unos ni- Expert Recommendation: contributions to clinical
veles inapropiados de inatencin, hiperactividad y/o impulsi- practice of the new prodrug lisdexamfetamine
vidad con una prevalencia estimada del 5,29%. El trastorno
dimesylate (LDX) in the treatment of attention
puede afectar negativamente a todas las reas de la vida
del individuo. Las principales guas clnicas aceptan el trata- deficit hyperactivity disorder (ADHD)
miento multimodal como el ms recomendable en el TDAH,
lo que engloba la aproximacin farmacolgica y psicolgica Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of
(psicoeducativa, conductual y acadmica). El dimesilato de lis- the most common neurobiological disorders in childhood, and
dexanfetamina (LDX) es un nuevo tratamiento farmacolgico is characterized by inappropriate levels of inattention,
para el TDAH. A fin de recopilar las evidencias cientficas sobre hyperactivity and/or impulsiveness, with an estimated
esta nueva molcula se ha realizado un documento de exper- prevalence of 5.29%. ADHD can have a negative impact upon
tos multidisciplinar. Este trabajo estudia adems las carencias all areas of the life of the patient. The main clinical guides
existentes en el tratamiento farmacolgico actual en el TDAH accept multimodal treatment, involving both pharmacological
y las aportaciones que presenta LDX en la prctica clnica dia- and psychological measures, as the best management
ria, intentando ayudar y guiar a los mdicos en el uso de esta approach in ADHD (psychoeducational, behavioural and
novedad teraputica. Este documento est respaldado con los academic). Lisdexamfetamine dimesylate (LDX) is a new drug
avales de las siguientes sociedades cientficas: Grupo de TDAH for the treatment of ADHD. A multidiscipline expert document
y Desarrollo Psicoeducativo de la Asociacin Espaola de Pe- has been developed, compiling the scientific evidence referred
diatra de Atencin Primaria (AEPap), Sociedad Espaola de to this new molecule. The study also addresses the existing
Neurologa Peditrica (SENEP) y Sociedad Espaola de Pedia- shortcomings in current drug therapy for ADHD and the
tra Extrahospitalaria y Atencin Primaria (SEPEAP). contributions of LDX to routine clinical practice, in an attempt
Palabras clave: Lisdexanfetamina, LDX, TDAH, Dimesilato
to help and guide physicians in the use of this new treatment.
Actas Esp Psiquiatr 2014;42(Supl. 1):1-16 This document is endorsed by the ADHD and Psychoeducational
Development task Group of the Spanish Society of Primary
Correspondencia: Care Pediatrics (Grupo de TDAH y Desarrollo Psicoeducativo
Jos ngel Alda
Servicio de Psiquiatra y Psicologa Infanto juvenil
de la Asociacin Espaola de Pediatra de Atencin Primaria,
Hospital Sant Joan de Du AEPap), the Spanish Society of Pediatric Neurology (Sociedad
Passeig de Sant Joan de Du 2
08950 Esplugues de Llobregat
Espaola de Neurologa Peditrica, SENEP) and the Spanish
Correo electrnico: jalda@hsjdbcn.org Society of Out-hospital Pediatrics and Primary Care (Sociedad

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lisdexanfetamina dimesilato (LDX) en el tratamiento del trastorno por dficit de atencin con
hiperactividad (TDAH)

Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria,


SEPEAP). Tabla 1 Frmacos utilizados en el tratamiento
de los sntomas del TDAH
Keywords: Lisdexamfetamine, LDX, ADHD, Dimesylate
Tipo qumico Principio activo

Psicoestimulantes Metilfenidato*
Lisdexanfetamina*
Introduccin Inhibidor selectivo de la Atomoxetina*
recaptacin de noradrenalina
El Trastorno por Dficit de Atencin con Hiperactividad Agentes adrenrgicos Clonidina**
(TDAH) es uno de los trastornos neurobiolgicos ms frecuente Guanfacina**
en la infancia, caracterizado por la existencia de niveles ina- Antidepresivos Bupropin**
propiados de inatencin, hiperactividad y/o impulsividad. La Antidepresivos tricclicos**
prevalencia estimada en los nios en edad escolar es de 5,29%, IMAO (inhibidores de la
pudindose prolongar durante la adolescencia hasta en el 60- monoamino oxidasa)**
85% de los casos y continuar con sntomas en la edad adulta1,2. Reboxetina**
Agentes dopaminrgicos Modafinilo**
El TDAH tiene un impacto negativo muy intenso para el
individuo, extendindose a todas las reas de la vida. Debido * Indicacin aprobada para el TDAH en Espaa
a los sntomas propios del trastorno, a los que se pueden ** Al no tener indicacin aprobada para el TDAH, ser de cumplimiento
sumar los de otros cuadros asociados con frecuencia al mis- el RD 1015/2009 por el que se regula la disponibilidad de
mo, los pacientes se ven afectados psicolgicamente, en su medicamentos en situaciones especiales
rendimiento acadmico, relaciones familiares y sociales, as
como rea laboral, adems como demuestra un reciente es-
cin del profesorado, es importante a la hora de establecer la
tudio epidemiolgico europeo tienen una mayor posibilidad
terapia ms adecuada de acuerdo con las circunstancias indivi-
de sufrir accidentes3, abusar de sustancias o tener problemas
duales y facilitar el cumplimiento teraputico.
con la ley; en consonancia, su calidad de vida y autoestima
pueden verse muy disminuidas. El coste econmico asociado El tratamiento farmacolgico debe ir unido a los tratamien-
al trastorno es alto y no slo debido a los costes mdicos o tos psicosociales que contribuyen a reducir la disfuncionalidad
sanitarios, sino tambin a los costes indirectos consecuencia residual.4 La combinacin de ambas formas de tratamiento se
de la prdida de productividad laboral, problemas judiciales denomina terapia multimodal y es ms eficaz que el tratamiento
o las repercusiones educativas. psicosocial aislado; se observan efectos beneficiosos sobre los sn-
tomas que rodean al TDAH y su repercusin funcional.5
El tratamiento disminuye el impacto negativo del tras-
torno sobre estas reas y en muchas ocasiones determina Durante los ltimos 50 aos, los tratamientos farma-
que no se lleguen a afectar, de manera, que la instauracin colgicos ms empleados han sido los estimulantes como el
de un plan teraputico personalizado es determinante en los metilfenidato (MPH) y la dextroanfetamina (actualmente no
individuos con TDAH. disponible en Espaa). En el tratamiento del TDAH tambin
se utilizan frmacos no estimulantes, entre los que la ato-
moxetina es el nico aprobado en Espaa. Tambin se recu-
Manejo actual del TDAH en Espaa y otros rre a molculas pertenecientes a otros grupos farmacolgi-
pases cos como los antidepresivos noradrenrgicos o los agonistas
alfa-adrenrgicos, con un uso fuera de la indicacin aproba-
El plan de tratamiento para el TDAH debe disearse para da en la ficha tcnica y limitado por los potenciales efectos
satisfacer las necesidades del individuo y su familia y ha de adversos, as como por su eficacia restringida6. (Tabla 1).
elaborarse de manera individualizada, a partir de la informa-
cin del paciente, los padres, los profesores y otros cuidadores. El MPH es el tratamiento estndar en Europa, como se
desprende de un reciente estudio donde se comparan los pa-
El abordaje integral del tratamiento de los pacientes con trones de tratamiento del TDAH entre distintos pases euro-
TDAH incorpora tratamientos farmacolgicos, psicolgicos, psi- peos. En Espaa, casi el 70% de los pacientes recibe MPH de
coeducativos, etc. La decisin de emplear farmacoterapia ha de accin prolongada como tratamiento. Al resto de los pacien-
basarse en un proceso diagnstico adecuado, con una especial tes se les prescribe atomoxetina u otras opciones (Tabla 2).7
valoracin de los sntomas que provocan deterioro funcional y
el mbito en que se desenvuelve el paciente. La participacin de En la prctica clnica, la atomoxetina se suele conside-
los pacientes y sus padres, as como la informacin y colabora- rar para aquellos casos que no responden bien al MPH tras

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lisdexanfetamina dimesilato (LDX) en el tratamiento del trastorno por dficit de atencin con
hiperactividad (TDAH)

Tabla 2 Utilizacin y patrones del tratamiento del TDAH

Francia Alemania Italia Holanda Espaa Reino Unido Total


(Europa)

N % N % N % N % N % N % N %

Nmero total de pacientes (N) 130 151 144 74 134 146 779
Lneas de tratamiento
Uno 85 65,4 77 51,0 81 56,3 46 62,2 69 51,5 64 43,8 386 49,6
Dos 37 28,5 45 29,8 60 41,7 19 25,7 48 35,8 55 37,7 295 37,9
Tres 7 5,4 24 15,9 3 2,1 7 9,5 15 11,2 17 11,6 73 9,4
Cuatro 1 0,8 3 2,0 0 0,0 1 1,4 1 0,8 7 4,8 18 2,3
Cinco o ms 0 0,0 2 1,3 0 0,0 1 1,4 1 0,8 3 2,1 7 0,90
Tipo de tratamiento actuala
Sin tratamientob 12 9,2 14 9,37 9 6,3 2 2,7 2 1,5 7 4,8 46 5,9
Slo farmacoterapia 71 54,2 84 55,6 33 22,9 45 60,8 48 35,8 93 63,7 374 48,0
Slo TC 10 7,7 10 6,6 59 41,0 1 1,4 9 6,7 1 0,9 90 11,6
Farmacoterapia y TC 37 28,5 43 28,5 43 29,9 26 35,1 75 56,0 45 30,8 269 34,5
Clase de tratamiento actualc, d
MPH de accin corta 39 34,2 56 36,8 43 54,4 25 31,7 0 0,0 16 10,2 179 25,1
MPH de accin prolongada e
73 64,0 82 54,0 0 0,0 45 57,0 91 68,9 107 68,2 398 55,8
AMP de accin corta 0 0,0 1 0,76 7 8,9 1 1,3 0 0,0 2 1,3 11 1,5
Atomoxetina f
1 0,9 13 8,6 29 36,7 8 10,1 13 9,9 32 20,4 96 13,5
Otros 1 0,9 0 0,0 0 0,0 0 0,0 28 21,2 0 0,0 29 2,1

N: nmero total de pacientes, TC: Terapia conductual, MPH: metilfenidato, AMP: anfetamina
a
Porcentajes basados en el nmero total de pacientes que recibieron este tipo de tratamiento
b
No incluidos en ningn anlisis
c
Porcentajes basados en el nmero total de pacientes que recibieron esta clase de tratamiento
d
El tratamiento puede ser monoterapia o terapia combinada
e
El MPH de accin prolongada no est aprobado en Italia
f
La atomoxetina no est aprobada en Francia

el ajuste de dosis o cuando hay intolerancia a este ltimo tilfenidato (MPH) produce este incremento impidiendo la
frmaco, si bien las guas de tratamiento de la AACAP (2007) recaptacin, especialmente de la dopamina, en la neurona
y la Gua Espaa de Prctica Clnica (2010) la consideran presinptica. A su vez, la dextroanfetamina adems incre-
como frmaco de primera eleccin. Se puede seleccionar menta la liberacin de ambas monoaminas desde la neurona
ms claramente como tal en el caso de que existan algunas presinptica al espacio sinptico e inhibe la degradacin del
comorbilidades como ansiedad o tics.6 neurotransmisor en la vescula presinptica.

Fuera del mbito europeo son ampliamente utilizadas las El mecanismo de accin de los frmacos no estimulan-
anfetaminas. La dextroanfetamina se considera de primera l- tes se basa bien en el bloqueo selectivo de la recaptacin
nea en el tratamiento para el TDAH en los EE.UU. y Canad.8 de la noradrenalina (NA) como hace la atomoxetina, bien
activando los receptores alfa adrenrgicos e induciendo el
aumento de la concentracin de NA en el espacio sinptico
Tratamiento farmacolgico del TDAH como hacen la guanfacina o la clonidina.

Diferencias en el mecanismo de accin


Comparaciones entre frmacos basadas en
Aunque el mecanismo exacto de los frmacos estimu- revisiones sistemticas y metaanlisis
lantes no es del todo conocido, se sabe que producen un
incremento de monoaminas (noradrenalina y dopamina) La medida del tamao del efecto (TE) nos permite com-
en el espacio sinptico de distintas reas cerebrales. El me- parar las diferencias en eficacia entre distintos frmacos a

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lisdexanfetamina dimesilato (LDX) en el tratamiento del trastorno por dficit de atencin con
hiperactividad (TDAH)

Estudio N ES LCI UCI


No estimulante
Atomoxetina 36 0,63 0,57 0,69
Bupropin 2 0,22 -0,11 0,55
Modafinilo 28 0,52 0,45 0,58
Clonidina 1 0,03 -0,48 0,53
GXR 2 0,8 0,53 1,07
Subtotal

Estimulante IR
MAS 9 1,34 0,95 1,72
d-Amph 2 1,24 0,88 1,6
MPH 31 0,92 0,8 1,05
d-MPH 2 0,76 0,45 1,08
Subtotal

Estimulante LA
d-Amph ER 2 1,13 0,57 1,69
MPH OROS 13 0,9 0,76 1,05
MAS-XR 6 0,77 0,59 0,94
MPH-MR 6 0,85 0,65 1,05
MPH-LA 3 0,96 0,75 1,16
LDX 4 1,52 1,34 1,71
Subtotal

0 0,5 1,0
Diferencias de medias estandarizadas e intervalos de confianza (IC) del 95% estratificados por tipo de frmaco. El punto indica el tamao del efecto
para cada estudio. La lnea horizontal el IC del 95%. Los diamantes el IC para cada tipo de frmaco. d-Amph= dextroanfetamina; ER= liberacin
prolongada; ES= tamao del efecto; GXR= guanfacina de liberacin prolongada; IR= liberacin inmediata; LA= accin prolongada; LCI= intervalo
de confianza menor 95%; LDX= lisdexanfetamina dimesilato; MAS= sales mixtas de anfetamina; MPH= metilfenidato; MR= liberacin modificada;
No.= nmero de observaciones; OROS= sistema oral de liberacin osmtica; UCI= intervalo de confianza mayor 95%; XR= liberacin prolongada.
Reproducida con permiso de Faraone SV. Using Meta-analysis to Compare the Efficacy of Medications for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
in Youths. P T. 2009 Dec;34(12):678-94.

Figura 1 Tamao de efecto de los diferentes tratamientos farmacolgicos para el TDAH9

partir de estudios con metodologas y formas de medida di- Los tamaos del efecto de los frmacos estimulantes fueron
versas. Se expresa como diferencias de medias estandariza- mayores que los del grupo de no estimulantes (ver Figura 1).9
das y se calcula dividiendo la diferencia del efecto medio del
En un segundo metaanlisis sobre estudios en adultos,
frmaco activo menos el efecto medio del placebo entre las
Faraone y cols. determinaron un mayor tamao del efecto
desviaciones estndar de los grupos.
de las anfetaminas vs el MPH, lo que podra explicar la per-
En una revisin realizada por Faraone en 2009 se iden- cepcin de mayor eficacia clnica y sugerir que las diferen-
cias ltimas entre estimulantes radicaran en un mecanismo
tificaron todos los estudios aleatorizados, doble ciego, pu-
de accin ms global y facilitador de la neurotransmisin
blicados desde 1979 donde se comparaban los tratamientos
cerebral de las anfetaminas.10
para el TDAH en nios y adolescentes. Encontraron 32 es-
tudios controlados frente a placebo que evaluaban 15 fr- Adems, como los no estimulantes tienen un tama-
macos con 20 medidas diferentes de los sntomas del TDAH. o del efecto menor, se ha sugerido priorizar la eleccin

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hiperactividad (TDAH)

de un estimulante como primera opcin de tratamiento Segn se apuntaba, el porcentaje de pacientes que res-
cuando no existe un indicador clnico que sugiera otra ponden al tratamiento va a variar en funcin de los criterios
alternativa.10 de respuesta pre-establecidos. Distintos autores han pro-
puesto que se consideren las siguientes definiciones como
Las diferencias en el tamao del efecto, sumadas a la objetivos teraputicos para el TDAH:
nica dosis al da pueden traducirse en una mayor adheren-
cia al tratamiento, lo que aadira otra justificacin sobre -- Remisin sindrmica: definida como la ausencia de los
una mayor efectividad de los frmacos estimulantes de ac- criterios diagnsticos para el TDAH.
cin prolongada frente al metilfenidato de liberacin in- -- Remisin sintomtica: definida como la normalizacin
mediata11. Adems se ha observado un menor potencial de de las puntuaciones obtenidas en las escalas que miden
uso recreativo con las formulaciones de accin intermedia los sntomas de TDAH pero con persistencia de un dficit
o prolongada12. Por todo lo anterior, cabra prever una dis- en la funcin ejecutiva.
minucin de coste cuando se trata a grandes nmeros de -- Remisin funcional (recuperacin): definida como la
pacientes10. normalizacin en las puntuaciones obtenidas en las
escalas que miden los sntomas del TDAH y en las que
Por ltimo, hay evidencias de que la variabilidad del miden la funcin ejecutiva.
tamao del efecto entre los estimulantes, junto a otros as-
En general se puede considerar como remisin del TDAH
pectos como la extendida duracin de accin, puede ser re-
la reduccin a 1 de la media de la puntuacin en las princi-
levante a la hora de elegir el frmaco que mejor cubra las
pales escalas estandarizadas utilizadas para valorar la sinto-
necesidades de cada paciente.
matologa del TDAH.16

Si se usa solamente un porcentaje en la reduccin de


Conclusiones sntomas en relacin con el estado inicial del paciente (lo
que se considerara respuesta), puede darse el caso de que
Existe una alta variabilidad del efecto de los medica- se considere como respondedores a individuos altamente
mentos para el TDAH. La eficacia de los estimulantes de ac- sintomticos.
cin corta y prolongada no difiere en gran medida en los
ensayos clnicos, si bien ambos grupos s aportan datos de Es difcil por tanto establecer a qu estamos llamando
eficacia significativamente mejores que la de los no estimu- respuesta, pues vara en funcin de lo que estemos conside-
lantes. Las diferencias del tamao del efecto y otras carac- rando como remisin.17
tersticas (menor nmero de dosis al da, duracin de accin
Desde un punto de vista ya solamente prctico existen
ms prolongada) se traducen en diferencias de coste cuando
diferentes circunstancias que pueden hacernos considerar
se trata a gran nmero de pacientes.
que el paciente no responde de manera ptima o logrando la
remisin clnica como seran las siguientes:
Criterios de respuesta al tratamiento -- No hay mejora en todas o en determinadas reas del
funcionamiento del paciente.
Evaluar si un frmaco es efectivo requiere definir pre-
-- No se produce normalizacin clnica total/parcial.
viamente y de forma individualizada los objetivos para el
paciente tanto a corto como a largo plazo. -- Tras 4 semanas con una dosis correcta no se han reducido
el 50% de los sntomas.
Tradicionalmente, el MPH ha sido el tratamiento ms -- De manera objetiva, la evaluacin clnica mediante
prescrito para este trastorno en Europa. Alrededor del 70% escalas no evidencia mejora.
de los pacientes tienen una respuesta clnica al MPH, si bien
entre estos hay un pequeo porcentaje que no puede conti- Adems, al margen del resultado teraputico en trmi-
nuar el tratamiento por los efectos adversos13. Aunque como nos de respuesta o remisin, existen circunstancias en las que
se observa, las tasas de respuesta al metilfenidato son al- es necesario plantearse un cambio de tratamiento, como:
tas, las tasas de normalizacin de los sntomas (o remisin
- Cuando el paciente no est satisfecho con el tratamien-
completa) son bastante ms bajas, y llegan slo al 56%14.
to y desea valorar otra alternativa.
Del 30% de pacientes no respondedores a MPH, un 80% - Ante la existencia de comorbilidad, que genera dudas
s lo haran a los derivados anfetamnicos y viceversa, es decir sobre la posible complicacin de la misma por un trata-
que existe un perfil individualizado de respuesta para algu- miento del TDAH en curso que no consider dicha con-
nos pacientes. En conjunto, esto supone que el 90-95% de currencia.
los pacientes responde al menos a un tratamiento estimu- - Cuando la cobertura del tratamiento no es suficiente
lante.15 para el adecuado funcionamiento del paciente durante

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determinadas franjas horarias. estudios abiertos y para algunos subdominios especficos18. Por
- Cuando no se logran los objetivos individualizados pre- todo lo anterior, los criterios que establezcamos como mejora
establecidos de mejora para el paciente (incluye caren- sern determinantes de la medida en que la falta de respuesta
cias funcionales a medio-largo plazo). a los tratamientos actuales todava puede ser alta y susceptible
de mejorar.
- Efectos secundarios moderados que incomodan al pa-
ciente y ponen en peligro el seguimiento del tratamien-
to.
Falta de especificidad
- Falta de adherencia secundaria al control de sntomas
que el nio o sus padres perciben como una alteracin Aunque el MPH y la atomoxetina son eficaces en el
persistente de su carcter. Esto es frecuente en adoles- TDAH, no existen indicadores especficos sobre la mejor elec-
centes. cin en funcin de un determinado fenotipo de TDAH, de su
- Necesidad de dosis altas de medicacin o repeticin de gravedad, del grupo de edad o por la presencia o ausencia de
dosis para alcanzar el efecto teraputico deseado. una determinada sintomatologa del propio TDAH.
- En casos de pacientes en quienes se aprecia rpida me-
tabolizacin del frmaco.
Limitadas formas de administracin e interaccin
Por todo lo anterior sera muy til estimar a priori qu con alimentos
pacientes son candidatos a una mejor respuesta a cada tra-
tamiento. Un inconveniente de los frmacos actuales es su pre-
sentacin limitada a formulaciones galnicas en cpsulas y
comprimidos, as como su posible interaccin con los ali-
Limitaciones de los actuales tratamientos mentos. Aunque existen preparados que se pueden abrir
farmacolgicos disponibles en Espaa y espolvorear sobre los alimentos, hasta el momento no
para el TDAH existen frmacos solubles que faciliten la administracin
a los nios ms pequeos o a pacientes con problemas de
Respuesta inadecuada deglucin.

El tratamiento farmacolgico con MPH es el ms em-


pleado como primera lnea para el tratamiento del TDAH en Falta de uniformidad y de consistencia intra e
nuestro pas, sin embargo no todos los pacientes responden o interpaciente
toleran el tratamiento. Se estima que un 30% de los pacientes
no responden al primer tratamiento farmacolgico iniciado.7 El mismo principio activo con distinta formulacin ga-
lnica en trminos de liberacin y accin puede producir
Los psicofrmacos para el TDAH buscan ser efectivos, en- diferente respuesta teraputica y distintos efectos adversos
tendiendo dicho atributo como la reduccin de los sntomas segn el paciente.
y por tanto la readaptacin del paciente a su vida diaria en
condiciones clnicas habituales y no necesariamente idnticas
a las de los ensayos clnicos. Los frmacos disponibles en Espa- Falta de adherencia al tratamiento
a para el tratamiento del TDAH han mostrado eficacia clnica
con un tamao del efecto de 1,2 para el MPH y 0,8 para la Aunque en general los frmacos utilizados son seguros,
atomoxetina, pero hasta un 56% de los pacientes no se norma- eficaces y bien tolerados, algunos efectos adversos mode-
lizan funcionalmente.14 Estos frmacos suelen controlar la sin- rados pueden conducir a que los pacientes disminuyan su
tomatologa clnicamente ms llamativa, aunque es frecuente adherencia a los mismos, especialmente en el grupo de ado-
la persistencia de sntomas o manifestaciones menos aparentes lescentes. La variabilidad en la aparicin de efectos adversos,
pero que pueden tener importante significado funcional. Por que podra obedecer a la diferente farmacocintica de las
todo ello definir qu se debe entender por respuesta inadecua- distintas presentaciones farmacolgicas, puede influir en la
da o falta de mejora es uno de los aspectos ms relevantes para percepcin subjetiva de los pacientes o sus padres sobre la
mejorar el pronstico de los pacientes. Si bien las guas actuales utilidad del frmaco y comprometer la adherencia al mismo.
para el TDAH hacen mencin a conceptos como respuesta p-
tima, remisin o normalizacin de la funcin ejecutiva no
ofrecen criterios para definir objetivos teraputicos. Adems no Escasez de opciones teraputicas
delimitan cmo considerar estos conceptos, esto es, si a corto o
a largo plazo. En concreto, los frmacos disponibles presentan Actualmente existen distintas presentaciones de MPH y
limitada evidencia de mejora de las funciones ejecutivas de alta atomoxetina. La falta de ms principios activos con indica-
trascendencia para el rendimiento del sujeto, o lo hacen slo en cin hace que algunas veces deban utilizarse frmacos fuera

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hiperactividad (TDAH)

de las indicaciones de ficha tcnica en el TDAH. La frecuente


comorbilidad con otros trastornos hacen necesarias nuevas
opciones teraputicas que no influyan negativamente sobre
los cuadros comrbidos.

Conclusiones

En conclusin, los expertos coinciden en que las limita- Figura 2 Estructura qumica LDX
ciones actuales para el tratamiento ptimo del TDAH incluyen:

- Opciones teraputicas limitadas (MPH y atomoxetina)


La LDX fue aprobada en los Estados Unidos en febrero de
- Escasa especificidad para los diferentes fenotipos de TDAH
2007 para el tratamiento del TDAH en nios de 6 a 18 aos.
- Normalizacin funcional slo en un nmero reducido de Posteriormente tambin fue aprobada en los EE.UU. para el
pacientes con TDAH tratamiento del TDAH en adultos de entre 18 y 55 aos. En
- Efectividad parcial o ausente en un cierto nmero de febrero de 2009 se autoriz en Canad, y en julio de 2010 se
pacientes aprob en Brasil.
- Psicofrmacos ms dirigidos a TDAH sin comorbilidad
En el momento actual, la LDX est autorizada por tanto
- Limitada evidencia (basada en estudios abiertos nicamen- para el tratamiento de nios, adolescentes y adultos en los
te) de efectividad en las alteraciones cognitivas asociadas EE.UU. y Canad, y para nios en Brasil.
al TDAH (funcin ejecutiva) equiparable a la demostrada en
dominios nucleares mediante los psicofrmacos19 En diciembre de 2012, la LDX recibi la aprobacin de la
- Problemas de administracin en nios pequeos Agencia Europea del Medicamento (EMA) mediante proceso
descentralizado para su comercializacin en el Reino Unido
- Problemas de cumplimiento en adolescentes.
(pas de referencia), Espaa, Alemania, Suecia, Dinamarca,
Noruega, Finlandia e Irlanda con el nombre de ELVANSE. En
Requisitos para un tratamiento ptimo mayo de 2014 estaba comercializada en Reino Unido, Dina-
marca, Alemania, Irlanda, Suecia y Espaa.
En resumen, los atributos considerados para establecer
un tratamiento como ptimo en el tratamiento del TDAH se-
ran los siguientes: Informacin sobre el principio activo

- Eficacia farmacolgica con un perfil de tolerabilidad El componente farmacutico activo de la LDX es


aceptable para el paciente (2S)-2,6-diamina-N-[(1S)-1-metil- 2-feniletill] hexanamida
- Tratamiento que permita personalizar la terapia a las dimetanosulfonato (Figura 2).
necesidades del paciente, de manera que le proporcione Las anfetaminas son aminas simpaticomimticas no ca-
eficacia en los momentos clave y durante el tiempo ne-
tecolaminrgicas, con accin estimulante del sistema nervio-
cesario
so central (SNC).
- Uniformidad de accin a lo largo del da
- Posologa y administracin fcil que permita una adhe-
rencia adecuada Mecanismo de accin
- Poca variabilidad inter e intrapaciente
La actividad del frmaco se debe a su capacidad de
- Tolerabilidad aceptable con bajo potencial de abuso bloquear la recaptacin de noradrenalina (NA) y dopamina
- Coste aceptable. (DA) en la neurona presinptica y, a diferencia del MPH, in-
crementa la liberacin de estas monoaminas en el espacio
sinptico.
Lisdexanfetamina dimesilato (LDX)

Estado actual e indicacin Tecnologa profrmaco

La lisdexanfetamina dimesilato (SPD489/LDX) es un pro- Un profrmaco es una molcula teraputicamente inac-


frmaco de la dextroanfetamina, desarrollado para el trata- tiva que se convierte en la forma activa mediante procesos
miento del TDAH, administrado en pauta de una dosis diaria. naturales en el organismo.

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lisdexanfetamina dimesilato (LDX) en el tratamiento del trastorno por dficit de atencin con
hiperactividad (TDAH)

Tabla 3 Baja variacin intrapaciente e interpaciente de LDX

Intraindividuos Interindividuos Total

Parmetro Estimado IC 95% Estimado IC 95% Estimado IC 95%

Log ABC0- 0,195 (0,164, 0,240) 0,204 (0,139, 0,316) 0,282 (0,238, 0,374)
Log Cmx 0,215 (0,181, 0,264) 0,163 (0,096, 0,264) 0,269 (0,232, 0,346)

La LDX es un profrmaco farmacolgicamente inactivo. Los alimentos no parecen afectar de forma sustancial el
Lo forma la unin de la dextroanfetamina a un aminoci- ABC ni la Cmx de dextroanfetamina tras una dosis de LDX;
do de lisina. La unin a la lisina es lo que lo transforma en si bien prolonga el Tmx aproximadamente 1 hora. Despus
farmacolgicamente inactivo. Tras su administracin oral, la de 8 horas de ayuno, las ABC de dextroanfetamina tras la
LDX se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal y es administracin de LDX en solucin o en cpsula dura fueron
hidrolizada en los glbulos rojos liberando la dextroanfeta- equivalentes.
mina de la lisina. Esta forma de dextroanfetamina, separada
de la lisina, es la forma activa del frmaco. La disponibilidad La LDX se convierte en dextroanfetamina y l-lisina en la
de la forma activa viene dada por la capacidad de saturacin sangre debido a la accin hidroltica de los glbulos rojos.
de las hidrolasas eritrocitarias. Los eritrocitos tienen una capacidad elevada para metaboli-
zar la lisdexanfetamina, como se ha demostrado en estudios
in vitro incluso con niveles muy bajos de hematocrito. La
Homogeneidad de la accin LDX no se metaboliza a travs de las enzimas del citocromo
P450.
Este mecanismo de accin previene que se forme un
bolo de dextroanfetamina de inmediato, como ocurre tras la
administracin de las formulaciones de liberacin inmediata Poblaciones especiales
u otras formulaciones de dextroanfetamina o de las sales
mixtas de anfetaminas de accin prolongada. La liberacin La farmacocintica de la dextroanfetamina es muy si-
a largo plazo (su duracin de accin/eficacia clnica es de milar en nios (6-12 aos) y adolescentes (de 13 a 17 aos)
13 horas tras la dosis en nios y 14 horas en adultos) no se con TDAH a la presentada en los adultos voluntarios sanos.
consigue mediante ningn sistema tecnolgico de liberacin
especfico del frmaco, lo que le proporciona una accin La exposicin sistmica a dextroanfetamina es similar
muy homognea, con un efecto similar desde los primeros para hombres y mujeres a las mismas dosis mg/kg.
90 minutos hasta las 14 horas tras la administracin.20

Desarrollo clnico
Poca variabilidad inter e intrapaciente
La LDX ha sido estudiada en voluntarios sanos y en ni-
En los estudios farmacocinticos, la LDX demostr poca os, adolescentes y adultos con TDAH, y por tanto su efica-
variabilidad inter e intrapaciente a distintas dosis. Cuando se cia y seguridad como tratamiento del TDAH han sido bien
evaluaron diferentes dosis (50-250 mg) en distintos pacien- establecidas.
tes, as como dicho rango de dosis en el mismo paciente, la
variabilidad estimada mediante la valoracin del rea bajo Entre los estudios clave realizados a corto y largo plazo
la curva (ABC) y la Cmx fue en ambos paradigmas muy baja, para demostrar su eficacia se encuentran:
entre un 10% y un 20% (Tabla 3).21
- Un estudio europeo de registro en nios y adolescentes,
y su seguimiento de las cifras de remisin una vez cum-
Farmacocintica plidos los 6 meses.22,23

Tras su administracin oral, la LDX se absorbe en el trac- - Seis estudios americanos de registro en nios, adoles-
to gastrointestinal rpidamente gracias a la capacidad de centes y adultos24-26 y los estudios de de seguimiento de
transporte de la protena PEPT1. los anteriores20,27,28.

La conversin de LDX a dextroanfetamina no influye Adems se han realizado estudios adicionales que in-
negativamente en el tiempo para el inicio de su accin, que cluyeron la determinacin del efecto en un entorno escolar
segn se estima ocurre 1,5 horas tras la toma de la dosis. simulado, as como estudios postcomercializacion fase IV

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hiperactividad (TDAH)

en adultos, en nios y adolescentes, algunos de ellos en Mejora en la funcin ejecutiva, funcionamiento


marcha. global y en la calidad de vida
Actualmente hay 10 ensayos clnicos en marcha o con
el reclutamiento completado, entre los que se incluyen estu- El efecto del tratamiento con LDX en el funcionamiento
dios en pacientes con TDAH y alteracin en la funcin ejecu- se ha estimado a travs de la mejora en la impresin cl-
tiva, con depresin mayor resistente, o con alteraciones de la nica global. Se han observado diferencias estadsticamente
alimentacin, como el trastorno por atracones. significativas en distintos estudios con un gran porcentaje
de pacientes que, en dichas escalas, mejoraron o mejoraron
mucho frente a los tratados con placebo. Concretamente,
Estudios de eficacia en el estudio de registro europeo, el porcentaje de pacientes
que refirieron mejorar, segn la escala CGI, fue del 78%
La eficacia de la LDX en el tratamiento del TDAH se
frente a un 61% en el grupo de MPH OROS y un 14% en el
ha demostrado en 3 ensayos controlados en nios de 6 a
grupo con placebo; las diferencias fueron significativas en-
12 aos, uno en adolescentes de entre 13 y 17 aos, uno
controlado con metilfenidato en nios y adolescentes (6-17 tre ambos grupos de tratamiento activo y placebo22.
aos) y 4 ensayos clnicos en adultos que cumplan los crite-
En el estudio de registro europeo tambin se obtuvie-
rios del DSMIVTR para el diagnstico del TDAH.
ron diferencias estadsticamente significativas en la escala
En todos los ensayos clnicos en nios y adultos, los WFIRS-P en los dominios que afectan a la familia, el apren-
efectos del SPD489/LDX se prolongaron hasta 13 horas tras dizaje y la escuela, las actividades sociales y las actividades
su administracin por la maana en nios y hasta 14 horas de riesgo entre los grupos de tratamiento activo y placebo.30
en adultos.
El instrumento utilizado para medir la calidad de vida
fue la escala CHIP-CE:PRF.22 La LDX mejor todos los domi-
Anlisis de LDX vs placebo y post hoc vs MPH nios de la escala frente a placebo.31
OROS

El estudio de registro europeo se realiz en nios y ado-


lescentes.22 El objetivo primario era valorar la eficacia en la Hora del da
reduccin de sntomas del TDAH frente a placebo. La varia- 10:00 14:00 18:00
ble para medir el objetivo fue el cambio en la puntuacin 0
de la escala ADHD-RS-IV. Se trat de un estudio aleatoriza-
puntuacin total CPRS-R basal (EEM)
Media MC del cambijo respecto a la

do controlado con placebo y con un brazo comparador con -5


MPH OROS.
-10
- La media en la disminucin de la puntuacin del ADHD-
RS desde el inicio del estudio fue de -5,7 en el grupo -15
placebo, de -24,3 en el de LDX y de -18,7 en el grupo
tratado con OROS MPH.
-20
- El descenso vs placebo fue estadsticamente significati-
vo tanto para LDX como para OROS MPH (p <0,001). -25
LDX (n=104)
-30 Placebo (n=106)
Baja variabilidad a lo largo del da MPH-OROS (n=107)

La media del porcentaje de cambio en la escala de Con- *** p<0,001 frente a placebo, en base a la diferencia en la media
ners para padres desde el inicio del estudio hasta el primer del cambio (frmaco activo-placebo), ajustada por MC, desde el
punto de valoracin (10 de la maana) fue de -50,2% en punto basal hasta el punto final.
Una disminucin en la puntuacin CPRS-R indica una mejora
el grupo de LDX vs -10,3% en el de placebo; a las 2 de la
tarde, -50,6% en el de LDX vs -11,6% en el de placebo: y a
las 6 de la tarde, -46% en el LDX vs -7,9% en el de placebo Figura 3 Media del cambio, ajustada por
(Figura 3). Todas estas diferencias fueron estadsticamente mnimos cuadrados (MC) desde el
significativas.29 punto basal hasta el punto final de la
puntuacin total CPRS-R segn la hora
El tamao del efecto fue de 1,804 para el grupo de LDX
del da
y de 1,263 en el de MPH OROS.

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Mantenimiento de la eficacia
Todos 6-12 13-17
Se realiz un estudio durante un mnimo de 6 meses en 0
nios y adolescentes que fueron tratados con LDX31. Se de-
mostr que haba una proporcin ms baja de fallos del tra-
-5
tamiento con LDX (13,5%) comparado con placebo (65,8%).
Actualmente est en marcha un estudio de seguridad a dos
-10
aos que incluye escalas de calidad de vida.

Media MC
-15
Anlisis post hoc comparativo de LDX vs MPH
OROS -20

Aunque no era el objetivo primario del estudio, se ha -25


P<0,001 P=0,105
realizado un anlisis comparativo de la eficacia de LDX vs
MPH OROS en distintas subpoblaciones.32 -30 P<0,001

La eficacia medida mediante la escala ADHD-RS mues- LDX


tra diferencias estadsticamente significativas cuando se Placebo
comparan ambos grupos: la disminucin en el grupo de LDX MPH-OROS
fue de -24,3 frente a -18,7 en el grupo con MPH OROS, con
una diferencia del tamao del efecto de 0,541.
Figura 4 Media de cambio, ajustada por
Diferencias por grupo de edad mnimos cuadrados (MC), desde el
inicio en la puntuacin total de la
En este estudio se incluyeron nios (6-12 aos) y ado- ADHD-RS-IV por grupo de edad
lescentes (13-17 aos) descendiendo ms la puntuacin de
la escala ADHD-RS en ambos grupos de edad en aquellos referida, sino tambin en la CGI-I, en la escala WFIRS (especial-
tratados con LDX. La disminucin en la escala fue de casi el mente en los dominios familia, aprendizaje, social y riesgos), y
doble en el grupo de adolescentes tratados con LDX (-27,5)
en la escala CHIP-CE (en logros, riesgos, resistencia y global).
frente aquellos tratados con metilfenidato formulacin
OROS (-14,3), p<0,001 (Figura 4).32

Esto se acompa de una marcada diferencia en el ta- Eficacia en pacientes que no responden
mao del efecto en ambos grupos de edad, que fue de 2,264 adecuadamente a metilfenidato de liberacin
en adolescentes comparado con 1,694 en nios. prolongada

En un anlisis post-hoc realizado en 26 pacientes que


Diferencias en cuanto a la gravedad del TDAH y
otros especificadores seguan presentando sntomas significativos de TDAH a pe-
sar del tratamiento con metilfenidato de accin prolongada
Tambin se realiz una comparacin de la eficacia en se estableci que cuando recibieron tratamiento con LDX
funcin de la gravedad de los sntomas segn la puntuacin obtuvieron respuesta clnica el 79,3% de los pacientes.34
inicial en el ADHD-RS, de manera que se estratificaron los
pacientes en menos graves (aquellos que tenan puntuacio-
nes basales por debajo de 42) y ms graves (aquellos con Anlisis de LDX vs Atomoxetina35
puntuaciones entre 42-54). La eficacia fue significativamen-
te superior con lisdexanfetamina que con metilfenidato for- El estudio comparativo de LDX con atomoxetina (ATX) se
mulacin OROS para ambos subgrupos. El tamao del efecto llev a cabo mediante un diseo fase IIIb, doble ciego, aleatori-
fue mayor (+0,564) en el grupo tratado con lisdexanfeta- zado, controlado y de grupos paralelos, que compar el tiempo
mina tanto en el grupo menos grave (p=0,005) como en el de respuesta para LDX con el de ATX en nios y adolescentes
grupo de mayor gravedad (+0,586), p=0,007.33 entre 6-17 aos con TDAH y que presentaron una respuesta
inadecuada al metilfenidato. Para determinar la respuesta in-
Conclusin adecuada al metilfenidato se tuvo en cuenta la presencia de
sntomas residuales, la inadecuada duracin de la accin, la va-
La mejora de los pacientes tratados en dicho estudio con riabilidad de los sntomas y cuando el investigador estimaba
LDX vs MPH OROS no slo se verific en la escala ADHD-RS que poda existir una mejor alternativa teraputica.

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se comercializ la LDX. Se incluyeron nios, adolescentes y


adultos tanto nave como previamente tratados, y se ob-
50 serv que, salvo en el grupo de nios y adolescentes nave,
40 todos los dems grupos tuvieron una adherencia significati-
vamente mejor con LDX que con MPH o atomoxetina tras 12
30 meses de seguimiento.
20 Asimismo, los abandonos del tratamiento con LDX fue-
ron menores que con MPH o atomoxetina.37
10

0
Seguridad
-10
LDX ATX
-20
Seguridad de LDX en nios (6-12 aos)
-19,7
-30 Basal Los efectos adversos a corto plazo, informados en el es-
Final tudio LDX-325 ya citado22 no son distintos a los ya conoci-
Media MCD desde
el inicio
dos para los frmacos estimulantes. En estudios previos con
LDX se enumeran los efectos secundarios ms frecuentes (de
incidencia >1%)24: prdida de apetito, insomnio, cefalea y
dolor abdominal, as como los motivos que ocasionaron el
Figura 5 Puntuaciones medias basales, finales
abandono del estudio. En otro estudio las reacciones adver-
y cambio medio a las 9 semanas
sas >5% fueron tambin disminucin del apetito, cefalea,
en grupos de tratamiento con LDX
(lisdexanfetamina) y ATX (Atomoxetina)
insomnio y dolor abdominal38.

A largo plazo, los efectos sobre el intervalo QTc del ECG


El tiempo de respuesta fue significativamente inferior y sobre el pulso no mostraron alteraciones en funcin de la
en los pacientes tratados con LDX (12 das) frente a los 21 dosis ni comparando con otras anfetaminas.39 En el estudio
das de los tratados con ATX (p <0,001). comparativo de LDX vs metilfenidato OROS22, el tipo de efec-
tos comunicados en >5% fueron similares en ambos grupos,
Como objetivos secundarios se evaluaron, entre otros, el pero ms frecuentes en los pacientes tratados con LDX. Esto
nmero de respondedores (mediante la escala CGI-I), al igual puede deberse a su mecanismo de accin, a la cintica, al
que aquellos que mejoraron en la ADHD-RS. tamao del efecto o a las bioequivalencias empleadas.
Se observ una disminucin estadsticamente significa- Existen casos informados por los centros de toxicolo-
tiva (p <0,001) en las puntuaciones del ADHD-RS en el grupo ga40 y otros excepcionales como alopecia41 y hepatitis eo-
tratado con LDX (-26,1) vs ATX (-19,7) (figura 5).35 sinoflica42.
Asimismo, se determin la proporcin de respondedores
al tratamiento mediante las escalas de impresin clnica glo- Conclusiones
bal y el ADHD-RS. En ambas escalas, el porcentaje de respon-
dedores fue significativamente mayor en el grupo tratado Los efectos adversos caractersticos de los psicoes-
con LDX. timulantes son falta de apetito, cefalea, insomnio y dolor
abdominal, y tienden a mejorar con la continuidad del tra-
tamiento desde las primeras semanas y a lo largo de los me-
Experiencia con LDX basada en la prctica clnica ses. Son muy pocos los efectos adversos que condicionan la
habitual retirada. El perfil de cardioseguridad de la LDX es seguro; no
est asociado con arritmias ni otros eventos cardacos.
Mejor adherencia y persistencia

La LDX podra por tanto asociarse a una mayor adheren- Seguridad de la LDX en adolescentes (13-17 aos)
cia cuando se compara con MPH OROS y atomoxetina. Se-
tyawan y cols. compararon la adherencia al tratamiento en En estudios comparativos de LDX vs Placebo43 slo
pacientes con TDAH que haban sido tratados en los EE.UU.36 fueron significativos los efectos de insomnio, sequedad de
Se utiliz un anlisis de Mercado de la compaa Thomson mucosas, tensin/nerviosismo y cefalea, en este orden. Los
Reuters para identificar a los pacientes con TDAH que ha- efectos cardiovasculares son los esperados en este grupo de
ban iniciado tratamiento despus de 2007, ao en el que frmacos con un ligero incremento de la frecuencia cardaca

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y de la tensin arterial. En funcin de la posologa de la LDX superior en pacientes en los que la aplicacin de tratamiento
tampoco existen diferencias de los efectos adversos en este para el TDAH se demor despus de los 8 aos frente a quie-
grupo poblacional comparados con placebo.43 nes lo recibieron antes de dicha edad.

El perfil de los efectos secundarios de la LDX en relacin Slo un estudio ha mostrado un incremento en el ries-
con los diferentes grupos de edad (nios, adolescentes y adul- go de desarrollar dependencia de nicotina en los pacientes
tos) ha sido evaluado44 con resultados ya comunicados, si bien tratados con psicoestimulantes frente los que no recibieron
con algunas particularidades, por ejemplo, que en el adoles- tratamiento. La presencia de un trastorno de conducta era
cente es menos frecuente el insomnio y el dolor abdominal, y mayor en el grupo de pacientes tratados, lo que implica de
que en el adulto la boca seca y las cefaleas son efectos fre- por s un mayor riesgo, independientemente del tratamiento
cuentes. La inapetencia es parecida en los tres grupos etarios. o de la presencia del TDAH y podra constituir un factor de
confusin.

Conclusiones Respecto del efecto protector que parece tener el trata-


miento con psicoestimulantes para el desarrollo de trastor-
El perfil de seguridad de LDX es similar a otros trata- nos por uso de sustancias en la adolescencia, recientes estu-
mientos estimulantes para el TDAH, por lo que: dios demuestran una disminucin en los 4 aos posteriores
despus del inicio del tratamiento, as como que cuanto ms
- Es importante saber manejar y monitorizar los posibles tiempo se mantena la medicacin para el TDAH ms bajo era
efectos adversos, como la prdida de peso, valorar el po- el porcentaje de consumo de sustancias45. Un metaanlisis de
sible retraso en el crecimiento y la prdida del apetito. 2013, sin embargo, establece que el efecto desaparecera en
- Se debe monitorizar la tensin arterial y el pulso peri- la edad adulta, donde no se observaron efectos protectores
dicamente. ni favorecedores46.
- Es importante valorar el sueo del paciente e instaurar
siempre medidas de higiene del sueo o el uso de me- Se considera que aunque exista un componente de mal
latonina dependiendo de las caractersticas clnicas del uso de frmacos, esto no es una contraindicacin absoluta
insomnio. para iniciar un tratamiento con psicoestimulantes. Se ha en-
contrado que el tratamiento en pacientes con TDAH y mal
uso de medicamentos mejora los sntomas de TDAH y no em-
Potencial de Abuso de estimulantes peora el mal uso.

Asimismo, el consumo de alcohol y cannabis no contra-


Consideraciones generales indica la prescripcin de psicoestimulantes. No hay consenso
respecto de la cocana, ya que al tener efecto sinrgico, la
El potencial de riesgo de abuso, mal uso y uso recreativo
combinacin podra ser peligrosa segn documentos como
de los tratamientos estimulantes ha sido muy estudiado para
las guas de prctica clnica47, a pesar de que diferentes en-
el MPH y para la dexanfetamina.
sayos clnicos no han encontrado efectos secundarios rele-
Interesa destacar que los estudios previos no distinguen vantes.
entre el MPH y el resto de los estimulantes. A este respecto,
En trminos de riesgo de abuso o mal uso parecen
todos los estimulantes incrementan los niveles de dopamina
grandes diferencias en cuanto al tipo de presentacin far-
en diferentes reas cerebrales, y tambin en las implicadas
en el circuito de recompensa. El efecto de refuerzo es menor macutica utilizada, con marcada preferencia por las for-
cuando la administracin es oral y con las formulaciones de mulaciones de liberacin inmediata. La mayor parte de los
liberacin sostenida12. estudios muestran que los individuos que utilizan mal los
psicoestimulantes tambin son consumidores de otras dro-
Los trabajos que han estudiado el efecto del tratamien- gas, tanto legales como ilegales, y suelen presentar de ma-
to con psicoestimulantes sobre el riesgo de desarrollo de nera comrbida trastornos de conducta y el propio trastorno
trastornos por consumo de sustancias casi de forma unvoca por uso de sustancias. Los pacientes con TDAH sin trastorno
se dividen entre los que no encuentran relacin y los que de conducta ni trastorno por uso de sustancias suelen seguir
muestran incluso un efecto protector45, especialmente en la su tratamiento correctamente y no presentan problemas de
fase de la adolescencia. mal uso de psicoestimulantes.

En este ltimo sentido, estudios prospectivos en pacien- Las formulaciones de sales mixtas de anfetaminas de
tes con TDAH han demostrado que el uso de psicoestimulan- liberacin retardada presentan bajo riesgo adictivo, si bien
tes a edades tempranas no incrementa el riesgo de desarrollo se puede manipular el comprimido para su administracin
de abuso de sustancias en la edad adulta. Adems, se conoce espolvoreada en bebidas o intranasal, lo que acenta mar-
que el riesgo de abuso de sustancias adictivas en el futuro es cadamente su efecto de recompensa mediante una llegada

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ms rpida al cerebro y el incremento brusco de los niveles administracin oral e intranasal de LDX en adultos sanos. Los
de dopamina en el circuito de recompensa48. La dextroan- autores concluyeron que la administracin oral e intranasal
fetamina no modificada (DEX), esto es el d-ismero de la de LDX producen exposiciones sistmicas a concentraciones
anfetamina, es ms potente que el l-ismero en cuanto a la similares de dextroanfetamina.49
actividad dopaminrgica. Su administracin intranasal pro-
voca una activacin dopaminrgica y un efecto de recom- Encuestas realizadas en los EE.UU. a travs del Resear-
pensa similar a la metanfetamina. Su administracin oral y ched Abuse, Diversion and Addiction-Related Surveillance
(RADARS) System han determinado que el potencial de
preferentemente en formulaciones de liberacin sostenida
abuso de LDX es muy bajo, y no se ha observado un incre-
disminuye considerablemente el efecto de refuerzo, si bien
mento tras los aos transcurridos entre 2007 y la fecha de
conserva algn potencial.
anlisis (2011)50,51.
Esto no ocurre con la LDX, que sufre una saturacin en
su hidrlisis eritrocitaria, lo que le confiere una liberacin
sostenida y una limitacin del efecto en sobredosificacin. Personalizacin del tratamiento con LDX
Para su activacin es imprescindible su administracin oral, en TDAH. Utilizacin en la prctica clnica
no siendo factible la disociacin de la lisina a travs de otras
rutas de administracin que pudieran favorecer el mal uso e Como se ha venido reiterando, una personalizacin del
incrementar el riesgo adictivo. tratamiento en TDAH pasa por una valoracin individualiza-
da de las necesidades del paciente. Estas dependern, entre
otras cosas, de los objetivos delimitados con el propio pa-
Estudios sobre potencial de abuso con LDX ciente y su familia. Una mejora sintomtica puede obviar la
bsqueda de un beneficio adicional que se podra obtener
Se ha demostrado que la LDX es qumicamente estable con unos objetivos teraputicos ms ambiciosos.
en soluciones acuosas y a temperatura ambiente. El uso de
Debido a sus caractersticas farmacocinticas y clnicas,
cidos, bases o buffers para simular distintas condiciones de
la LDX est indicada en aquellos pacientes que presenten
pH mostr que la LDX es estable y muy resistente al tam-
una respuesta inadecuada, pudiendo por ejemplo ser til en:
ponamiento bajo condiciones hidrolticas leves, moderadas
y hasta extremas. Alterar la molcula de LDX para obtener - Pacientes que pueden alcanzar objetivos ms ambicio-
como mejor resultado una dextroanfetamina de pobre cali- sos con el cambio de tratamiento
dad es extremadamente laborioso y costoso. - Las distintas situaciones clnicas en las que el paciente
Distintos estudios preclnicos realizados en roedores in- no responde al MPH o a la atomoxetina
dican que el perfil del potencial estimulante de la LDX es - Pacientes que se beneficien de una mayor duracin de
menor que el de la dextroanfetamina o el metilfenidato. En la accin (13-14 horas)
modelos de autoadministracin en roedores, la lisdexanfeta- - Los que puedan beneficiarse de una mayor uniformidad
mina mostr dbiles efectos de recompensa. en la accin
- Pacientes con mayor intensidad de sntomas
Se han realizado estudios para valorar el potencial de
abuso de la LDX en adultos con antecedentes de abuso de - Aquellos pacientes que requieran dosis altas con el tra-
estimulantes, y se ha determinado que el potencial de abuso tamiento previo ajustadas para talla y peso
se produce a dosis suprateraputicas.12 - Pacientes que requieran dosis de medicacin repetidas
- Pacientes que no toleran metilfenidato o atomoxetina
Adems, se han realizado estudios para valorar el poten- por efectos adversos.
cial de abuso por va intravenosa de la LDX en adultos con
antecedentes de abuso de estimulantes. Los autores conclu-
yeron que la administracin IV de LDX no produce potencial Conflicto de Intereses
de abuso medido por la afinidad o vnculo con el frmaco o
por los efectos euforizantes, a diferencia de 40 mg de dex- JAA ha sido consultor de Eli Lilly, Shire y Janssen Cilag; ha
recibido fondos de investigacin del Ministerio de Sanidad,
troanfetamina a dosis equivalente.
del Instituto de Salud Carlos III, de la Agncia dInformaci,
Los autores enfatizan el hecho de que, dada la dificultad Avaluaci i Qualitat en Salut (AIAQS) y la Fundacin Alicia
para extraer dextroanfetamina de la molcula de LDX, esta Koplowitz. CS ha servido en comits como Consultor/Asesor
nueva formulacin tiene el menor potencial de abuso por para Bristol-Myers Squibb, Editorial Mdica Panamericana,
va IV que las otras presentaciones actuales disponibles de Eli Lilly, EINAQ (European Interdisciplinary Network ADHD
los estimulantes. Quality Assurance), EUNETHYDIS (European Network
on Hyperkinetic Disorder, Red Europea de Trastornos
Se han comparado los perfiles farmacocinticos tras la Hiperkinticos), Fundacin Alicia Koplowitz, Instituto de

Actas Esp Psiquiatr 2014;42(Supl. 1):1-16 13


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lisdexanfetamina dimesilato (LDX) en el tratamiento del trastorno por dficit de atencin con
hiperactividad (TDAH)

Salud Carlos III (FIS), Medice/Juste, Janssen-Cilag, Agencia Shire Ibrica proporcion fondos para el apoyo en la
de Calidad del Sistema Nacional de Salud (Guas de Prctica redaccin de este manuscrito.
Clnica en TDAH y en Depresin), Pfizer, Rubi, Scottish
Experimental & Translational Medicine Research Committee,
Bibliografa
Shire, Otsuka; ha servido en el Panel de Oradores/ha dado
ponencias de Educacin Mdica Continuada (no sobre 1. Snchez CR, Ramos C, Daz F, Lpez D. Attention-deficit/
producto) para: AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, hyperactivity disorder: prevalence of risk in the scholastic
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siguientes compaas farmacuticas en los ltimos 3 aos: 6. Grupo de trabajo de la Gua de Prctica Clnica sobre el Trastorno
Eli Lilly, Janssen-Cilag, Shire, Rovi y Rubi. JQ ha participado por Dficit de Atencin con Hiperactividad (TDAH) en Nios y
como conferenciante o asesor para Shire, Eli Lilly y Janssen; Adolescentes. Fundaci Sant Joan de Du, coordinador. Gua de
Prctica Clnica sobre el Trastorno por Dficit de Atencin con
ha obtenido becas de investigacin de Otsuka. AH ha sido Hiperactividad (TDAH) en Nios y Adolescentes. Plan de Calidad
consultor y dado conferencias para Shire y Otsuka. IHO ha para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad,
sido consultora clnica para Shire Pharmaceuticals Ibrica; Poltica Social e Igualdad. Agncia dInformaci, Avaluaci i
ha recibido ayudas a la formacin de la Fundacin Alicia Qualitat (AIAQS) de Catalua; 2010. Guas de Prctica Clnica en
Koplowitz; colaboradora en investigacin en ensayos el SNS: AATRM N 2007/18.
clnicos para Roche, Shire International, Sunovion y Forest. 7. Hodgkins P, Setyawan J, Mitra D, Davis K, Quintero J, Fridman M,
ASF ha sido consultora de Eli Lilly y Shire; ponente para et al. Management of ADHD in children across Europe: patient
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Janssen, Eli Lilly, Rovi, Rubi y Shire; ha recibido ayudas para Eur J Pediatr. Jul 2013;172(7): 895-906.
investigacin/formacin de Janssen, Eli Lilly, Rovi, Rubi y 8. Seixas M, Wiess M, Muller U. Systematic review of national
Shire. ECJ ha participado como conferenciante o asesor para and international guideline on attention-deficit hyperactivity
Shire y Eli Lilly; ha participado en ensayos clnicos con Shire, disorder. J Psychopharmacol. 2012 Jun;26(6):753-65.
Eli Lilly y UCB; ha recibido ayudas a la investigacin del 9. Faraone SV. Using Meta-analysis to Compare the Efficacy of
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Autnoma de las Islas Baleares. AFJ ha recibido apoyo de Youths. P T. 2009 Dec;34(12):678-94.
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Janssen, Eli Lilly, Rubio, Juste, Shire y Otsuka para asistir for adult attention-deficit/hyperactivity disorder using meta-
a cursos y congresos; ha recibido honorarios de Janssen, analysis of effect sizes. J Clin Psychiatry. 2010 Jun;71(6):754-63.
Eli Lilly, Rubio, Juste y Shire como ponente; ha realizado 11. Gau SS, Shen HY, Chou MC, Tang CS, Chiu YN, Gau CS.
actividades de consultora para Janssen, Eli Lilly y Shire; ha Determinants of adherence to methylphenidate and the impact
recibido honorarios o becas para estudios de Janssen, Eli of poor adherence on maternal and family measures. J Child
Lilly, Rubio y Shire; es miembro del Comit Cientfico de Adolesc Psychopharmacol. 2006 Jun;16(3):286-97.
la Federacin de Ayuda al TDAH en Espaa (FEAADAH), y 12. Jasinski DR, Krishnan S. Abuse liability and safety of oral
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de Dficit de Atencin/Hiperactividad de Madrid (ANSHDA). 27. Human pharmacology of intravenous lisdexamfetamine
MFP ha recibido financiacin de los Departamentos de dimesylate: abuse liability in adult stimulant abusers. J
Salud y Educacin del Principado de Asturias, Universidad Psychopharmacol. 2009b;23(4):410-8.
de Oviedo, Janssen, Rubi, Juste y Glaxo; es consultor y 13. Graham J, Coghill D. Adverse effects of pharmacotherapies
ha recibido honorarios de Shire. MIHV ha colaborado en for attention-deficit hyperactivity disorder: epidemiology,
diversos cursos y conferenciascon Eli Lilly, Jansen y Shire. prevention and management. CNS Drugs. 2008;22(3):213-37.
14. Coghill DR, Rhodes SM, Matthews K. The neuropsychological
LSEI ha sido ponente para Shire. JS es empleado de Shire y effects of chronic methylphenidate on drug-naive boys with
propietario de acciones/opciones de acciones; actualmente, attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2007;
o en los ltimos 3 aos, ha sido consultor de AstraZeneca, Eli 62(9): 954-62.
Lilly, GSK y Janssen-Cilag. 15. Efron D, Jarman F, Barker M. Methylphenidate versus

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