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REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA


FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS
CTEDRA DE INMUNOLOGA

GUA DE ESTUDIO SOBRE RESPUESTA INMUNITARIA

Elaborado por:
Dra. Aracelis Morn de Paredes
C.I: 7.894.127
Profesora Titular.
Ctedra de Inmunologa

Maracaibo, Marzo de 2016


Respuesta Inmunitaria de Linfocitos B
Introduccin.

Por respuesta inmune, se entiende a todos aquellos eventos


desarrollados por el sistema inmunitario a objeto de defender la integridad
biolgica del individuo frente a cualquier agresin (estimulo antignico). La
respuesta inmune puede ser, pues, de tipo inespecfica o innata y especfica
La respuesta inespecfica o innata es la primera barrera defensiva del
organismo y no requiere sensibilizacin previa. La respuesta especfica o
adquirida se desarrolla solo frente a la sustancia extraa que indujo su
iniciacin y en ella participan prioritariamente los linfocitos y las sustancias
liberadas por los mismos, anticuerpos y citocinas. Ver estos mecanismos en
la figura 1.

Figura 1. Mecanismos de la Respuesta Inmunitaria Fuente: Iaez (2001)

La respuesta inmune adaptativa est a cargo de un sistema


especializado de clulas, el sistema linfoepitelial y linforeticular, que
conforman rganos linfoides centrales y perifricos respectivamente. La
inmuno-competencia aparece tardamente en la ontogenia y filogenia.
Las principales caractersticas de la respuesta inmune adaptativa son la
especificidad y la memoria inmunolgica. Una caracterstica importante de
las clulas que participan en la respuesta inmune es su recirculacin, la cual
aumenta grandemente la probabilidad de encuentro entre el antgeno y los
linfocitos especficos para l.

Cualquier molcula capaz de originar una respuesta inmune adaptativa


es considerada como un antgeno. La mayora de los antgenos a los que el
ser humano se ve enfrentado pertenece a la categora de mosaico
antignico, esto es a estructuras complejas tales como microorganismos,
clulas alognicas y protenas heterlogas que presentan mltiples
antgenos y una gran cantidad de determinantes antignicos.

Los receptores de linfocitos T y B y las inmunoglobulinas originadas en


estos ltimos, son los nicos componentes del sistema inmune con
capacidad de reconocer especficamente al antgeno.
Los linfocitos T maduran en el timo donde se diferencian constituyendo
clones y subpoblaciones. Un clon est formado por todos aquellos linfocitos
que comparten una misma especificidad la cual radica en receptores de
superficie denominados TCR.

Las subpoblaciones linfocitarias se distinguen entre s por la funcin que


ejercen durante la respuesta inmune. Las distintas subpoblaciones presentan
diferentes molculas de superficie denominadas marcadores CD. As, los
linfocitos T CD4+ ejercen la funcin de cooperadores o bien son liberadores
de sustancias solubles denominadas linfoquinas que interactan con las
clulas accesorias. Los linfocitos T CD8+ ejercen la funcin citotxica
citolitica o supresora.

Los linfocitos B, inician su maduracin en la mdula sea, conformando


clones que salen a la periferia con receptores especficos para antgeno que
corresponden a inmunoglobulina M unida a membrana. A raz de su contacto
con este, los linfocitos B sufren cambios isotpicos que los llevan a sintetizar
las otras clases de inmunoglobulinas, las que secretan luego de diferenciarse
a clulas plasmticas. De este modo, los linfocitos B conforman
subpoblaciones capaces de responder con una de cinco clases de
inmunoglobulinas de una determinada especificidad: IgM, IgG, IgA, IgD e
IgE. Las inmunoglobulinas neutralizan al antgeno y activan al complemento
durante la respuesta efectora.

Los linfocitos T CD4+, reconocen a los determinantes antignicos en el


contexto de molculas MHC clase II en la membrana de las clulas
presentadoras de antgeno. Los linfocitos T CD8+ reconocen al antgeno
presentado por molculas MHC clase I ubicadas en la superficie de cualquier
clula nucleada. Los linfocitos B lo hacen directamente a travs de su
receptor idiotpico. Durante la respuesta inmune, se produce una serie de
interacciones entre las clulas linfoides y no linfoides que en ella participan.

Otro tipo de linfocitos que participan en la respuesta inmune son los NK


(clulas asesinas naturales o natural killer) debido a su capacidad de lisar
clulas ya sea directamente o a travs de la unin de sus receptores al
fragmento Fc de inmunoglobulinas que cubren a la clula a ser eliminada.
Estos linfocitos, son de gran importancia en el fenmeno llamado "vigilancia
inmunologica" al ser los encargados de lisar clulas que presentan
neoantigenicidad, especialmente clulas cancerosas.

La especificidad se basa en la existencia de un amplio repertorio de


receptores presentes en linfocitos (circulo izquierda de la figura 8) los que
son capaces de reconocer particularmente regiones moleculares de
estructuras propias y ajenas denominadas genricamente epitopos o
determinantes antignicos (centro de la figura 2). Tal es as, que el sistema
inmune puede discriminar entre cientos de determinantes antignicos
diferentes (circulo derecha de la figura 2). La especificidad se pone de
manifiesto cuando los epitopos son reconocidos por linfocitos T y B durante
la inducccin y durante la fase efectora de la respuesta inmune.
Figura 2. Inmunidad adaptativa.
Fuente: Atlas de Inmunologia Universidad de Chile (2007)

A travs del reconocimiento especfico, el sistema inmune discrimina


entre antgenos propios y no propios, manteniendo de esta manera la
constancia macromolecular del individuo. La respuesta inmune adaptativa
presenta memoria, vale decir, ante un segundo o posterior contacto con un
mismo antgeno, el individuo responde de una manera ms rpida, vigorosa
y con mayor afinidad por el antgeno que en la primera ocasin. El sistema
inmune responde frente a diversos antgenos mediante una gran variedad de
mecanismos diferentes lo que le confiere la heterogeneidad que lo
caracteriza. Finalmente, la respuesta inmune es autorregulada permitiendo
que su intensidad y modalidad sea acorde al estmulo antignico que la
inici.

Respuesta Inmune Inespecfica.

La respuesta inmune inespecfica forma parte de los mecanismos


inespecficos de defensa y representa el primer sistema defensivo del
organismo y es de especial significacin frente a la proteccin ante
infecciones y cncer. Las clulas mediatizan esta respuesta son varias pero
podemos resumir esta respuesta inmune se caracteriza por ser:

1. Primera lnea de defensa

2. Es una respuesta inmediata o rpida (minutos-horas)

3. Reconocen una amplia variedad de patgenos

Las clulas actuantes suelen activarse de forma inmediata siempre que


cualquier sustancia extraa penetra en el organismo En este caso clulas
tales como: neutrfilos, macrfagos y linfocitos NK- se movilizan a dicho
foco, reconocen y toman contacto con la sustancia extraa, que destruyen
mediante el proceso de fagocitosis y citotoxicidad natural. En este tipo de
respuesta, participa tambin el complemento. Probablemente la fagocitosis
es el principal elemento que acta en este tipo de respuesta. Sin embargo,
en muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al
organismo, pero por fortuna se dispone de la respuesta inmune especfica
para afianzar la defensa contra el antgeno.

Respuesta Inmune Especfica.

La respuesta inmune especfica se caracteriza porque es efectiva ante


aquellos antgenos frente a los cuales se ha iniciado y desarrollado. Este tipo
de respuesta es mediada por linfocitos y otras clulas como clulas
dendrticas, macrfagos, entre otras. Los linfocitos son de dos tipos: linfocitos
B y linfocitos T. Los linfocitos T, que a su a vez, pueden ser linfocitos de
distintos tipos: T colaboradores (Th), linfocitos T citotxicos (Tc, NK) y los
linfocitos T supresores (Ts).

La respuesta inmune especfica, se considera que puede ser de dos


tipos:humoral y celular (ver figura3). Aunque la separacin de ambos tipos de
respuesta es mas de tipo didctico que real, en general se considera que
cuando los elementos implicados son los linfocitos B, se trata de una
respuesta tipo humoral mientras que cuando participan prioritariamente los
linfocitos T tanto colaboradores (Th) como citotxicos (Tc), se trata de una
respuesta tipo celular.

Para que se inicie la respuesta inmune especfica, se requiere el


reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos y su activacin,
proceso que finalmente conduce a la sntesis de Inmunoglobulinas y/o
citocinas dependiendo del tipo de linfocito que haya sido activado. Las
caractersticas principales de este tipo de respuesta son las siguientes:
Especificidad para el antgeno que la estimula, variedad (diversidad) de
receptores para linfocitos (BCR, TCR), memoria inmunolgica para
posteriores encuentros con el antgeno y reconocimiento de lo propio y lo
extrao.

Respuesta Inmune Humoral Respuesta Inmune Celular


Figura 3. Respuesta Inmunitaria Humoral y Celular Fuente: Iez (2001)

Respuesta Inmunitaria Humoral.

La respuesta inmune humoral est mediada por anticuerpos secretados


por clulas plasmticas (estadio madurativo del Linfocito B). Su principal
misin es la eliminacin de patgenos extracelulares. Los anticuerpos
producidos protegen al husped de tres formas: neutralizacin, opsonizacin
y activacin del complemento.

La respuesta humoral, se origina a raz de la activacin de linfocitos B los


que proliferan y se diferencian a clulas plasmticas. Estas secretan cuatro
clases distintas de inmunoglobulinas, IgM, IgG, IgA e IgE, las que participan
directa o indirectamentemente en la eliminacin o neutralizacin de
antgenos. La inmunoglobulina restante, IgD, est presente en membrana de
los linfocitos B y tiene un papel importante en la inducccin de la respuesta
inmune pero al parecer no participa en respuestas efectoras.

Entre las funciones de las inmunoglobulinas, se destaca la neutralizacin


de toxinas, virus, bacterias entre otras, impidiendo su unin a clulas u otras
estructuras. Las inmunoglobulinas de las clases M y G pueden activar al
complemento por va clsica amplificando la respuesta humoral.

Los Linfocitos B corresponden a un tipo celular que cumple


mltiples funciones en la inmunidad, tanto en la respuesta
inmunitaria en su participacin como clula presentadora de
antgeno (APC). Los linfocitos B se originan y maduran en medula
sea pero una vez que han completado estos cambios se ubican en
los ganglios linfticos, donde se activan en presencia de un
antgeno extrao, con la cooperacin de otro tipo celular, los
Linfocitos T CD4 + o Linfocitos T helper; aun cuando bajo ciertas
circunstancias pueden hacerlo en ausencia de estos.

Por otra parte, estos linfocitos durante su maduracin expresan


diferentes molculas de superficie que son tiles tanto para su
identificacin como conocimiento de su capacidad funcional. Esta
revisin es una gua para el conocimiento acerca del origen,
maduracin y activacin de los Linfocitos B, as como una sucinta
revisin de la respuesta inmunitaria humoral.

Activacin de los Linfocitos B.

Los Linfocitos B participan en la Inmunidad humoral,


caracterizada por la produccin y secrecin de anticuerpos con el
fin de destruir antgenos. El rol principal de las clulas B, en esta
respuesta es la produccin de una amplia gama de anticuerpos a
travs de clulas B efectoras y su posible diferenciacin a clulas
de memoria.
Los Ag que inducen la activacin de los Linfocitos B, pueden ser
de diferente naturaleza y esto determina la diferenciacin conocida
de antgenos tanto timo dependientes, como timo independientes,
los primeros requieren de la participacin de los linfocitos T
cooperadores en la respuesta y los segundos no.

Complejo Receptor del Linfocito B (BCR).

El receptor del Ag de las clulas B (BCR) est formado por


inmunoglobulinas de membrana (Ig,) que son las molculas que
poseen la capacidad de reconocer a los antgenos pero que dada su
escasa proporcin citoplsmtica son otras molculas asociadas, las
encargadas de transmitir las seales de activacin al interior
celular. Para ello las mIgs que se encuentran asociadas de forma no
covalente a un complejo de dos cadenas polipeptdicas unidas entre
s por enlaces disulfuro con las Ig e Ig que poseen residuos
tirosina.

Los residuos de tirosina de las colas citoplasmticas de los


componentes del BCR pueden ser fosforliados por enzimas proten-
tirosn cinasas (PTK) que son de importancia capital en la
transduccin de seales activadoras al interior de la clula tras la
unin del Ag a las Igm. Entre esas PTK se encuentran las molculas
lyn, fyn y blk entre otras.

El co-receptor de la clula B es un complejo de tres protenas:


CD19, CR2 (CD21) y TAPA 1 (CD81). La protena CD19 es un
miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas tiene una cola
citoplasmtica larga y tres dominios extracelulares. El componente
CR2 es un receptor de C3d, un producto del catabolismo del sistema
de complemento y el cual es un mecanismo efector importante para
la eliminacin de invasores. El CR2 acta tambin como receptor
para una molcula de membrana y la protena transmembranal
TAPA-1. (Ver figura 4)
Complejo receptor de la Complejo correceptor de la
Clula B Clula B

Eptopo reconocido por el receptor Antgeno


Para el antgeno de la clula B microbiano

C3d
asociado
IgM

CR2

CD19

Ig Ig

CD81

Activacin de la clula B

Figura 4. Complejo Receptor del Linfocito B. Fuente: Abbas y otros (2006)

Este complejo receptor despus de la unin al Ag inicia una


cascada de fosforilaciones con el fin de activar a factores de
transcripcin para inducir la expresin de nuevos genes necesarios
para la activacin del Linfocito B. Una vez que se reconoce al Ag y
se expresan los genes necesarios, las clulas B se preparan para la
proliferacin y diferenciacin por medio de varios acontecimientos:
1) Las clulas que se encuentran en la fase Go del ciclo celular
pasan a la fase G1. 2) Supervivencia de las clulas por expresin de
genes anti apoteticos. 3) Expresin de las molculas de clase II del
Complejo mayor de histocompatibilidad (MHCII) y molculas co-
estimuladores, para activar a los linfocitos 4) Aumento de
receptores para citocinas.

El primer suceso que ocurre en la activacin, ya sea por Ag T


dependientes o Ag T independientes, es la Expansin clonal. Este es
un aumento del nmero de clulas por mitosis, luego cada una
tendr un destino distinto.

Respuesta Primaria.

La respuesta humoral primaria es independiente de la presencia de


clulas T cooperadoras. Los antgenos timoindependientes se localizan
frecuentemente en la superficie de macrfagos de la zona marginal de
ganglios linfticos y bazo donde son reconocidos por linfocitos B sin la
intervencin de procesamiento ni restriccin gentica.

En efecto, la respuesta humoral primaria: consiste en la activacin de


linfocitos B vrgenes, presentndose una expansin clonal de linfocitos
especficos con la consecuente generacin de clulas plasmticas (clulas B
efectoras) Se considera como un tipo de respuesta timo-independiente, ms
dbil que la secundaria y no suele generar clulas memoria, produciendo
principalmente anticuerpos IgM.

Los antgenos timo-independientes, son aquellos que inducen respuesta


humoral en ausencia de contactos con linfocitos colaboradores (T H), en este
sentido sueles ser molculas polimricas con epitopos repetitivos, la mayora
son no proteicos (lipopolisacrido, polisacridos), y por lo tanto no pueden
ser procesados y expuestos en el surco de MHC, Suelen ser resistentes a la
degradacin. En los ganglios quedan retenidos en las membranas de
macrfagos de los senos subcapsulares.

De acuerdo a la naturaleza de los antgenos que las provocan y a ciertas


peculiaridades, en este caso tenemos que loa antgenos lipoproticos
constituyentes de la pared celular de diversas bacterias gram negativas
(endotoxinas) las que son capaces de estimular gran cantidad de linfocitos B
en forma directa e independiente del receptor idiotpico. Estas respuestas
son de induccin rpida, de carcter transitorio y no dejan memoria. Tampoco
presentan maduracin de afinidad ni variacin de isotipo. Las
inmunoglobulinas predominantes son la IgM y la IgG3.

Algunas bacterias gram negativas presentan en su superficie


lipopolisacridos (endotoxinas) capaces de estimular a linfocitos B en forma
independiente. Estas endotoxinas, cuando estn en dosis altas, se unen a la
membrana de linfocitos B en una estructura an no identificada estimulando
su activa proliferacin sin necesidad de la participacin de citocinas. La
respuesta humoral puede ser inducida directamente por polisacridos
componentes de la membrana bacteriana originando grandes cantidades de
IgM. Si existen citocinas en el medio, se produce la variacin isotpica hacia
otras clases de inmunoglobulinas (IgG). Los anticuerpos participan en la
respuesta opsonizando bacterias, neutralizando sus toxinas y activando el
complemento.

En la respuesta primaria, el linfocito B reconoce la conformacin del


epitopo, lo que lo hace expresar en su superficie receptores para citocinas.
Los macrfagos y linfocitos T CD4+ liberan factor de necrosis tumoral (TNF),
interluequinas 1 y 6, citocinas que estimulan a los linfocitos B a proliferar y
diferenciarse a clulas plasmticas.
Activacin de los Linfocitos B por antgenos Timo independientes.

Si bien a la mayora de los antgenos a los que nos vemos


sometidos son proteicos, existen otros tipos que pueden ser:
polisacridos, glucopeptidos y cidos nucleicos. Estos Ag no son
internalizados, si no que ejercen su accin por sealizaciones
intracelulares producidas por el receptor del Linfocito B.

Generalmente la respuesta producida por este tipo de Ag, se


compone de anticuerpos de escasa afinidad y un repertorio de
clulas de memoria bajo. La importancia prctica de este tipo de
reaccin, es que muchos Ag de las paredes bacterianas son
polisacridos y este es el mecanismo principal de la activacin de
los Linfocitos B en la inmunidad frente a las infecciones bacterianas.

Por otra parte, estos antgenos en ausencia de clulas T pueden


producir una respuesta de linfocitos B. Este tipo de antgenos, se
denominan T independientes y pueden ser de dos tipos: Antgenos
de paredes bacterianas, como es el LPS, que inducen diferenciacin
de clulas B sin llegar a interaccionar con el BCR y antgenos que
corresponden con estructuras repetitivas, normalmente hidratos de
carbono, que son reconocidos por el BCR provocando el puenteo
(unin) de varias molculas de receptor dando lugar a la activacin
de clulas B sin necesidad de la interaccin con las T. (Ver figura 5)
Figura 5. Respuesta Inmunitaria timoindependiente del Linfocito B
Fuente: Iaez (2001), Abbas y otros (2006)

Respuesta Secundaria. Activacin del linfocito B por antgenos Timo


dependientes.

La respuesta timo dependiente requiere de la cooperacin de linfocitos T


CD4+ los que liberan citocinas que inducen proliferacin y diferenciacin en
linfocitos B que han contactado antgenos proteicos a travs de su receptor
idiotpico. El contacto con el antgeno inicia el trnsito de los linfocitos B
desde el reposo proliferativo (G0) hacia la etapa G1 del ciclo celular. Luego,
la IL-1,la IL-4 y la IL-5 estimulan su proliferacin y finalmente las
interleuquinas 4, 5 y 2 inducen la diferenciacin y secrecin de anticuerpos
especialmente IgM.
Los Linfocitos T presentan en su membrana receptores para el
MHCII y ligadnos para los co-estimuladores, que interactan con
estos y activan a los linfocitos T. Una vez activados, secretan
citocinas para estimular la proliferacin y diferenciacin del
Linfocito B. Las citocinas no son especficas para cada Ag, aunque
hayan sido secretadas por la activacin de un Linfocito Th
especifico.

Las citocinas desempean dos funciones principales: 1)


Estimulan la proliferacin y diferenciacin de los Linfocitos B. 2)
Determinan qu tipo de Ig se producir por la activacin de las
clulas B (cambio de isotipo). Para una adecuada activacin de los
linfocitos B se requiere adems del reconocimiento de un
determinado antgeno por el BCR (primera seal), la presencia de
linfocitos T, que facilitaran una segunda seal necesaria para una
ptima activacin de los mismos. Los linfocitos B, al igual que los
linfocitos T, tambin precisan de al menos dos seales para su
activacin:

Primera seal: Esta seal es dada por el TCR de los linfocitos T,


como consecuencia de su unin al antgeno (o mejor dicho del
pptido alojado en la hendidura del CMH-II en el Linfocito B como
clula presentadora de antgeno). Debido a esto, se pondr en
marcha toda la cascada de segundos mensajeros en estos linfocitos.
Sin embargo esta seal por s solo no es suficiente para una
activacin de los linfocitos B. Para ello son necesarias al menos una
segunda seal.

Segunda seal: Es facilitada por los linfocitos T, siendo


mediada por citocinas que propician la proliferacin y diferenciacin
de las clulas B una vez que estos han sido estimulados por un Ag.
Efectivamente, tanto los linfocitos B como las clulas T, que han
reconocido antgeno, expresan en su membrana transitoriamente
molculas de activacin, con ligandos recprocos, cuya interaccin
es necesaria para la activacin de estas clulas.

As las clulas B expresan las molculas de activacin CD80


(B71) y CD86 (B72), que interactan con la molcula CD28 de
linfocitos T para una buena activacin de los primeros y que es de
gran importancia que las molculas CD40L se unan a CD40
presentes en linfocitos T y B respectivamente para que estos
ltimos puedan activarse y diferenciarse de manera adecuada. (Ver
figura 6)

LINFOCITO B CD 4 Th2 IL-4, IL5, IL 10IgE


Figura 6. Respuesta Secundaria Timo dependiente
Fuente: Abbas y otros (2006)
5. Respuesta Humoral Primaria y Secundaria.

La respuesta inmunitaria humoral vara de acuerdo se trate de


activacin de linfocitos T vrgenes lo cual corresponder a la
Respuesta Primaria o a linfocitos de memoria que corresponder a
la respuesta Secundaria. (Ver figura 7)

Las clulas B de memoria quedan en reposo (G 0) durante


muchos aos (incluso persisten durante toda la vida). La respuesta
secundaria posee una serie de importantes diferencias con respecto a la
respuesta primaria:
La inducen los antgenos proteicos.
Se inicia ms rpidamente, alcanza ms intensidad
Dura ms tiempo, como se comprueba por la fase de meseta
de la figua 9; ms prolongada y su declive ms lento.
Ocurre cambio de isotipo, producindose preferentemente
IgG, aunque tambin IgA e IgE
Tiene lugar la maduracin de afinidad y seleccin de los
linfocitos con receptores de mayor afinidad, genera memoria
inmunolgica.
CMHII

Figura 7. Respuesta Inmunitaria primaria y secundaria.


Fuente: Iez (2001)
Respuesta Inmunitaria de los
Linfocitos T Colaboradores

Introduccin

La inmunidad especfica se ha dividido en inmunidad humoral e


inmunidad mediada por clulas. En la inmunidad mediada por clulas, las
clulas T especficas de antgeno llevan a cabo directamente la funcin
efectora, al igual que ocurre cuando los linfocitos citoliticos (CTL) lisan
clulas diana especficas; en otras forman; las clulas T activadas por el
antgeno secretan citocinas que atraen y activan clulas efectoras que no
son especifica del antgeno, como los macrfagos y clulas NK. Cuando las
clulas efectoras son inespecficas, la especificidad por el antgeno la
confiere la proximidad a las clulas T estimuladas por el antgeno.

Los linfocitos T se originan a partir de clulas madre precursoras


hematopoyticas que se generan en el hgado fetal y en la mdula sea
adulta. Los precursores de los linfocitos T abandonan la mdula sea y
circulan hasta el timo, el timo es el principal sitio de maduracin de las
clulas T. Este rgano proporciona estmulos para la proliferacin y
maduracin de los timocitos.

Existen dos tipos de molculas producidas por clulas tmicas no


linfoides que intervienen en la maduracin de las clulas T, las primeras son
las molculas de MHC (expresada por macrfagos, clulas epiteliales,
clulas dendrticas) estas molculas son esenciales para la seleccin del
repertorio de clulas T maduras; el segundo tipo son las citocinas,
secretadas por las clulas del estroma del timo (clulas epiteliales).

Los precursores de los linfocitos se originan en la mdula sea a partir


de las mismas clulas madre pluripotenciales que dan origen a otras clulas
sanguneas. Las fases iniciales de la maduracin de los linfocitos T se
caracteriza por una elevada actividad mittica que tiene como consecuencia
un aumento marcado del nmero de clulas. La expresin de genes de
receptor para el antgeno es el acontecimiento clave de la maduracin de los
linfocitos necesario para la generacin de un repertorio diverso y para los
procesos que garantizan la supervivencia selectiva de los linfocitos dotados
de especificidades tiles.
Una vez que los linfocitos inmaduros expresan el receptor para el
antgeno, las clulas tiles se conservan, y se eliminan muchas clulas
potencialmente capaces de reaccionar con autoantgenos mediante procesos
de seleccin inducidos por la activacin del receptor para el antgeno.

Durante las ltimas fases del proceso de maduracin, los linfocitos


adquieren la capacidad de generar mecanismos efectores que permiten
eliminar antgenos. El resultado neto es que los linfocitos maduros son
capaces de integrar eficazmente diversas seales procedentes de antgenos,
citocinas y ligandos en la superficie de otras clulas de tal forma que se
produce una actividad efectora dirigida y regulada.

Los linfocitos T tienen una especificidad doble: reconocen residuos


polimorfos de molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC,
del ingls major histocompatibility complex) propio, lo cual es responsable de
su restriccin por el MHC, y reconocen los residuos de antgenos peptdicos
mostrados por estas molculas MHC, los cuales son responsables de su
especificidad (Figura 8).

Figura 8. Reconocimiento del fragmento peptdico del MHC


de las CPA por el receptor de linfocitos T. Fuente: Abbas y otros (2006)
Las clulas T pueden reconocer y responder a un antgeno proteico
extrao solo cuando un fragmento peptdico de la protena extraa es
presentado como un complejo en asociacin a una molcula de
histocompatibilidad (CMH) en la superficie de una clula presentadora de
antgeno (ACP) o de una clula diana apropiada. Por lo tanto, la inmunidad
mediada por clulas se dirige a las clulas o a su cercana que llevan los
antgenos extraos en su superficie, y las reacciones inmunitarias mediadas
por clulas son de gran importancia fisiolgica para erradicar
microorganismos o lo virus que viven en el interior de las clulas, dentro de
las ACP

Propiedades Generales de las Clulas T colaboradoras (Th CD4+).

Las clulas T CD4 inician la inmunidad especfica, tanto celular como


humoral, reconociendo porciones de los antgenos proteicos unidas a
molculas de MHC clase II en la superficie de la APC. Tras la activacin,
estas clulas T secretan citocinas, muchas de las cuales actan en otras
poblaciones de clulas implicadas en la respuesta del husped. Por medio
de la segregacin de citocinas, estimulan la funcin y concentran la actividad
de las clulas efectoras inespecficas de la inmunidad innata, y de este modo
transforman estas clulas en agentes de la inmunidad especfica.

Estas reacciones de inmunidad mediada por clulas puede ser


importante para la eliminacin de clulas que expresen molculas del MHC
extraas como en los aloinjertos; o que expresan anticuerpos especficos de
tumor. A partir del reconocimiento del antgeno por el receptor de la clula T
se pueden producir diversos tipos de reacciones inmunitarias mediadas por
clulas:
a.- Hipersensibilidad de tipo retardado (HR): las clulas T CD8 activadas
por el antgeno secretan citocinas que ejercen varios efectos. Algunas
citocinas activan a las clulas del endotelio venular para atraer monocitos y
otros leucocitos hacia el estmulo antignico. Otras, transforman los
monocitos en macrfagos activados cuya funcin es eliminar la fuente del
antgeno. Las clulas que median este proceso son clulas Th1 CD4 aunque
las clulas CD8 ponen en marcha este mismo proceso.

b.- Respuesta por CTL: frente a infecciones virales, trasplantes de


rganos o clulas tumorales, las clulas T CD8 activadas por el antgeno se
diferencian a CTL funcionales, que lisan clulas diana que expresan
complejos especficos antgeno-HCM

c.- Respuesta inicial frente a infecciones virales, clulas NK: Sirven para
erradicar las clulas infectadas antes la aparicin de CTL especficos. Las
clulas NK pueden tambin desempear un papel en la lisis de clulas
infectadas por virus y en la de clulas tumorales que escapan de lisis por
CTL al disminuir la expresin de molculas MHC de clase I. Las clulas Nk,
estimuladas por las citocinas de las clulas T CD4 activadas por el antgeno,
se diferencian a clulas citocidas activadas por linfoquinas (LAK) capaces de
lisar inespecficamente las clulas diana.

d.- En infecciones por helmintos y artrpodos y en inflamaciones


alrgicas: Las clulas Th2 CD4 activadas por antgeno secretan citocinas que
activan clulas cebadas y atraen y activan basfilos y eosinfilos.

Los linfocitos T helper o colaboradores Th, se subdividen en Th1 y Th2,


desempeando roles esenciales en la inmunidad celular:
a. Determinan la especificidad de la respuesta inmune (qu antgenos y
qu epitopos son reconocidos);
b. Intervienen en la seleccin de los mecanismos efectores destinados a
eliminar al patgeno;
c. Ayudan a la proliferacin de las clulas efectoras adecuadas y
seleccionadas para eliminar al antgeno;
d. Mejoran las funciones de fagocitos como macrfagos (Th1) y otras
clulas efectoras como los linfocitos B productores de anticuerpos (Th2).
La interaccin del conjunto de receptores TCR-CD3-CD4 con los
epitopos en el MHC-II de clulas presentadoras condiciona la especificidad
de la respuesta. Pero el sistema inmune ha de efectuar una segunda
decisin esencial: qu mecanismos efectores se ponen en marcha, que sean
los adecuados para la naturaleza de cada infeccin en particular. Dentro de
la inmunidad mediada por clulas, existen varios mecanismos:
a. Citotoxicidad directa especfica, por medio de linfocitos T citotxicos
CD8+ (CTL);
b. Degranulacin de eosinfilos y mastocitos una vez que han contactado
con la clula a eliminar a travs de anticuerpos, que sirven de "puentes"
moleculares (ADCC);
c. Activacin de macrfagos y reaccin de hipersensibilidad de tipo
retardado.
Entonces, Cmo se determina el tipo de accin para cada tipo de
situacin? La respuesta estriba en buena parte en el patrn local de citocinas
producidas al inicio de la respuesta inmune, desencadenado ante cada tipo
de patgeno, as como en la concentracin local de metabolitos esteroideos
y de vitamina D3 en el tejido linfoide. Estos factores, determinan que
predomine uno de dos subtipos de clulas T H, lo que finalmente condicionar
el desencadenamiento de uno u otro de los mecanismos efectores. As pues,
los linfocitos TH presentan dos subpoblaciones, denominadas TH1 y TH2.
Cada uno de estos tipos de linfocitos TH secreta un patrn caracterstico de
citocinas como se muestra en la figura 9:
Figura 9. Citocinas secretadas por los Linfocitos T colaboradores Th1 y Th2.
Fuente: Iez Pareja (2000)

En la figura anterior, se han resaltado en color amarillo las citocinas


caractersticas de Th1 y Th2, que no son comunes a ambas subpoblaciones).
Por tanto, diferencias funcionalmente a los linfocitos de ambas
subpoblaciones:

- Las clulas Th1 tienden a activar los macrfagos a travs de sus citocinas y
responden bien a los antgenos presentados en el surco del CMH tipo II - Las
clulas Th2, por su parte colaboran con la activacin de los linfocitos B,
mejorando la produccin de ciertos isotipos de inmunoglobulinas, incluyendo
la IgA e IgE. Esta relacin de colaboracin2 entre los linfocitos Th1 y Th2 se
representa a continuacin en la figura 10.
Figura 10. Funcin de los linfocitos colaboradores T CD4 Th1 y Th2.
Fuente Janeway (2001)

- Las clulas TH2 responden bien a antgenos presentados por linfocitos B a


travs del CMH tipo II. Una vez establecidos, cada uno de estos patrones de
respuesta es capaz de inhibir o suprimir al otro, debido a la accin de ciertas
citocinas de cada tipo de clula Th (ver figura 11). Esta diferenciacin de Th1
y Th2 se descubri en el ratn, pero existen cada vez ms pruebas de que
igualmente existe en la especie humana. A los TH1 se les suele llamar
linfocitos T inflamatorios, y a los TH2, coadyuvantes.
Figura 11. Citocinas producidas por los Linfocitos T CD4+ colaboradores (Th1
y Th2). Fuente: Baraao (2011)

Linfocitos T colaboradores y el inicio de las reacciones inmunitarias


mediadas por clulas.

Durante la dcada de 1980 se profundiz en el conocimiento de la


funcionalidad de los linfocitos T y se identificaron 2 tipos de respuestas
colaboradoras: mediada por los linfocitos CD4+ TH1 (inmunidad celular o
retardada) y CD4+ TH2 (inmunidad humoral). Esta divisin en 2 subtipos se
bas en el panel de citocinas que stos eran capaces de secretar una vez
activados, y con las que modulaban a diversos tipos celulares. Se denomin
TH1 a los linfocitos secretores de interfern (IFN-) e interleucina 2 (IL-2), y
se denomin TH2 a los linfocitos que liberan IL-4, IL-5 e IL-13.

La diferenciacin en TH1 o TH2 a partir de los linfocitos precursores se


determina en la sinapsis inmunitaria, en funcin de las citocinas que estn
presentes y que funcionan como terceras seales durante el proceso de
activacin. La IL-12 promueve la transformacin en clulas TH1 y la IL-4
promueve la transformacin en clulas TH2

En general, los tres tipos de clulas T: C4+TH1, CD4* TH2 y CD8+,


muestran varias propiedades que los diferencian de las clulas T
colaboradora virgen y citotoxica efectoras. stas ltimas, se caracterizan en
particular, por sus necesidades de activacin menos estrictas mayor
expresin de molculas de adherencia celular y la produccin de molculas
unidas a la membrana y solubles.

Las clulas T en diversas etapas de diferenciacin pueden responder con


distintas eficiencias a las seales mediadas por el receptor de clula T y, en
consecuencia, tal vez requieran grados diferentes de un segundo grupo de
seales co-estimuladoras. La activacin de clulas T vrgenes y su
proliferacin y diferenciacin subsecuentes en clulas T efectoras requieren
una seal primaria, proporcionada por la interaccin del complejo TCR y
CD4, o CD8 con un complejo de pptido extrao-molcula de MHC y una
seal co-estimuladora, emitida por la interaccin entre molculas de
membrana particulares en la clula T y las clulas que presenta antgeno.

Linfocitos T colaboradores Th1 en la Hipersensibilidad Retardada (HR).

El ser humano habita en un entorno cargado de sustancias capaces de


provocar respuestas inmunitarias. Las respuestas inmunitarias provocadas
por estos antgenos exgenos adoptan diversas formas, que van desde los
molestias triviales, como el prurito cutneo, a enfermedades potencialmente
mortales, como el asma bronquial. Estas repuestas reciben, en conjunto, el
nombre de reaccin de hipersensibilidad, y pueden ponerse en marcha bien
por la interaccin del antgeno con los anticuerpos humorales, bien por
mecanismos inmunitarios de tipo celular.
La hipersensibilidad de tipo retardado es una reaccin mediada por las
clulas CD4+ (TH1), que secretan citocinas especficas, cuando se
encuentran frente a un antgeno procesado asociado al CMH de clase II. La
IL-2, secretada por los macrfagos que han ingerido microbios u otras
partculas antignicas, facilita la induccin de la respuesta TH1. Las clulas
TH1 producen diversas citocinas, como el interfern (IFN)-ganma, la IL-2 y el
TNF-alfa. Estas citocinas intervienen en la produccin de la lesin a travs
del reclutamiento y activacin de monocitos y macrfagos sin especificidad
antignica. Si los antgenos persisten, o no pueden degradarse, el infiltrado
inicial inespecfico de clulas T y macrfagos es sustituido por macrfagos
que se transforman en clulas epiteliodes, con lo que acaban formndose
granulomas focales.

Desarrollo de la inflamacin en la hipersensibilidad de tipo retardado.

Una vez que las clulas de memoria reconocen a su antgeno especfico


en el lugar perifrico de estimulacin antignica, alteran las clulas
endoteliales de la microvasculatura local de tal forma que atraen leucocitos
circulantes hacia la reaccin inflamatoria. Bajo la influencia del TNF alfa y
otras citocinas secretadas por las clulas T activadas por el antgeno, las
clulas del endotelio microvascular realizan cuatro funciones que contribuyen
a la inflamacin.

La inflamacin es una respuesta fisiolgica a los diversos estmulos


como infecciones y lesin tisular, en general la reaccin inflamatoria aguda
tiene un inicio rpido y dura poco suele acompaarse de una respuesta
generalizada que se conoce como reaccin de fase aguda y se caracteriza
por la alteracin rpida de las concentraciones de varias protenas
plasmticas. En algunas enfermedades la activacin inmunolgica
persistente puede ocasionar inflamacin crnica, que a menudo tiene
consecuencias patolgicas.
Los neutrfilos desempean una funcin temprana e importante en la
inflacin, por ser el tipo de clula infiltrante de los tejidos que predomina
durante las etapas iniciales de la reaccin inflamatoria. La infiltracin tisular
por este leucocito llega a su mximo dentro de las primeras 6h de la reaccin
inflamatoria, con produccin creciente de neutrfilos en mdula sea para
satisfacer esta necesidad. El adulto normal produce ms de 10 neutrfilos al
da, pero esta produccin puede elevarse hasta 10 veces durante el periodo
de inflamacin aguda.

Las clulas endoteliates vasculares aumentan su expresin de selectinas


E y P en respuesta a los mediadores de la inflacin aguda. La trombina y la
histamina inducen a aumento de la expresin de selectina P; por su parte las
citocinas como IL-1 y TNF-a inducen incremento de la expresin de selectina
E. Los neutrfilos circulantes expresan musinas como PSGL-1 o los
tetrasacaridos sialilo de Llewis a y sialilo de Lewis x, que fijan las selectinas
E y P.

Como se describi antes, esta fijacin media la adherencia o


enclavamiento de los neutrfilos al endotelio vascular y permite que las
clulas rueden en la direccin de la corriente sangunea. Como puede
observarse en la figura 12, durante este periodo, quimiocinas como IL-8 u
otros quimioatrayentes actan sobre los neutrfilos y disparan una seal
activadora mediadas por protenas G que producen un cambio de la
configuracin de las molculas de adherencia de la integrina, cuyo resultado
es la adherencia de neutrfilos y la subsecuente migracin transendotelial.
Figura 12. Migracin transendotelial de los neutrfilos al tejido infectado.
Fuente: Janeway (2001)

Una vez en los tejidos los neutrfilos activados expresan tambin


aumentos de las concentraciones sobre su superficie de receptores para los
quimioatrayentes y por tanto experimentan quimiotaxis , con migracin hasta
un gradiente del quimioatrayente. Los mediadores inflamatorios que son
quimiotacticos para los neutrfilos comprenden diversas quimiocinas,
producto del desdoblamiento del complemento (C3a, C5a y C5b67),
fibrinopptidos, prostanglandinas y leucotrienos.. Los neutrfilos activados
expresan incremento de las concentraciones de receptores Fc para los
anticuerpos y de receptores para el complemento que permiten a estas
clulas fijarse con ms firmeza a los agentes patgenos cubiertos por
anticuerpos o complementos y en consecuencia aumentan la fagocitosis.

As mismo la seal activadora estimula las vas metablicas para la


explosin respiratoria que produce intermediarios reactivos del oxigeno o
intermediarios reactivos del nitrgeno, la liberacin de algunos de estos
intermediarios reactivos y la de mediadores de los grnulos primarios y
secundarios de los neutrfilos (proteasas, fosfolipasas, elastasas, y
colagenasas) desempean una funcin de importancia para matar diversos
agentes patgenos. Estas sustancias contribuyen a dems a la lesin tisular
como resultado de la reaccin inflamatoria. La acumulacin de clulas y
microorganismos muertos junto con el lquido y varias protenas acumulados
contribuye lo que se conoce como pus.

En el mismo orden de ideas, las reacciones inflamatorias pueden ser


localizadas o generalizadas:

- Reaccin inflamatoria localizada: Los sntomas regulares de la reaccin


inflamatoria localizada, descritas por primera vez hace casi 2000 aos, son
tumefaccin, enrojecimiento, calor, dolor, y prdida de funcin. Minutos
despus que la lesin tisular se produce, el dimetro de los vasos
sanguneos aumenta y ellos tienen como consecuencia aumento del volumen
de sangre en la zona afectada y reduccin de su flujo. Este aumento de
volumen sanguneo calienta el tejido en cuestin y lo entorna rojo. Tambin la
permeabilidad vascular aumenta lo que ocasiona fuga de liquido de los vasos
sanguneos en particular las vnulas post capilares. El resultado es
acumulacin de lquido en el tejido, y en algunos casos extravasacin de
leucocitos que contribuyen a la tumefaccin en el enrojecimiento del rea
afectada.

Algunos de los cambios vasculares se deben a los efectos indirectos de


la anafilotoxinas del complemento (C3a, C4a, C5a), que induce
degranulacin de los mastocitos que se encuentran en los sitios con
liberacin de histamina, la histamina un mediador potente de la inflacin
produce vasodilatacin y contraccin del musculo liso. Tambin las
prostaglandinas pueden contribuir a la vasodilatacin y al aumento de la
permeabilidad qu acompaan a la reaccin inflamatoria aguda.

Los neutrfilos se adhieren a la clulas endoteliales y migran desde la


sangre hacia los espacios tisulares unas cuantas horas despus del inicio de
los cambios vasculares. Estos neutrfilos fagocitan los agentes patgenos
invasores y liberan mediadores que contribuyen a la respuesta inflamatoria.
Los mediadores incluyen las protenas inflamatorias de los macrfagos (MIP-
LIa y MIP-IB), quimiocinas que atraen macrfagos al sitio en que la
inflamacin ocurre. Los macrfagos arriban en este lugar de 5 a 6 horas
despus del comienzo de la reaccin inflamatoria. Estos macrfagos son
clulas activadas que muestran incrementos de la fagocitosis la liberacin de
mediadores y citocinas que contribuyan a la inflamacin.

Los macrfagos tisulares activados secretan tres citoquiinas: (IL-1, IL-6 y


TNF-alfa), que inducen muchos de los cambios observados durante la
reaccin inflamatoria. Las tres citocinas actan a nivel local y promueven la
coagulacin y el incremento de la permeabilidad vascular, tanto TNF-alfa
como IL-1 inducen a aumento de la expresin de molculas de adherencias
sobre las clulas endoteliales.

Una reaccin inflamatoria aguda local puede ocurrir sin la participacin


manifiesta del sistema inmunitario sin embargo, a menudo las citocinas que
se liberan en el sitio de la inflacin facilitan tanto adherencia de las clulas
del sistema inmunitario a las clulas endoteliales vasculares como su
migracin a la pared vascular hacia los espacios tisulares. El resultado es
ingreso de linfocitos, neutrfilos, y monocitos, eosinfilos, basfilos y
mastocitos al sitio tisular lesionado, en el que estas clulas participan en la
depuracin de antgenos y la cicatrizacin de los tejidos.

- Desarrollo de la inflamacin crnica cuando el antgeno persiste: Algunos


microorganismos son capaces de evadir la depuracin por el sistema
inmunolgico, por ejemplo, porque poseen componentes en la pared celular
que les permiten resistir la fagocitosis. Con frecuencia estos
microorganismos inducen una reaccin inflamatoria crnica que resulta en
lesin tisular grave. As mismo, ocurren inflacin crnica en diversas
enfermedades auto inmunitarias en las que los auto antgenos activan de
manera sostenida las clulas T. por ltimo la inflacin crnica contribuye
tambin a la lesin tisular y la emaciacin que acompaan muchos tipos de
cncer.
La acumulacin y la activacin de macrfagos contribuyen la piedra
angular de la inflamacin crnica. Las citocinas liberadas por macrfagos
activados de manera crnica estimulan la proliferacin de fibroblastos y la
produccin de colgeno, un tipo de tejido al cicatrizal se desarrolla mediante
un proceso llamado fibrosis, que pueden interferir con la funcin tisular
normal.

Es posible que la inflamacin crnica origine la formacin de un


granuloma, es decir, de una masa de tipo tumoral que consiste en una zona
central de macrfagos activados rodeada por linfocitos tambin activados. A
menudo el centro de granuloma contiene clulas gigantes multinucleadas
formadas por la funcin de macrfagos activados. Por lo general estas
clulas gigantes estn rodeadas por grandes macrfagos modificados que
parecen ser clulas epiteliales y que por ello se denominan clulas
epiteloides

Citocinas y Sepsis.

El sistema inmune del ser humano es un arsenal de molculas, clulas y


tejidos especializados en la defensa del cuerpo frente a elementos extraos,
incluidos los microorganismos. En este sentido, un agente infeccioso que
invade un hospedero susceptible despierta en l una gran variedad de
mecanismos inmunolgicos, que buscan neutralizar la invasin y mantener
as la homeostasis del cuerpo.

El proceso bsico que se lleva a cabo en esta respuesta es el de la


inflamacin, que se inicia por las estrategias de reconocimiento de la
inmunidad innata y es, a su vez, el evento iniciador de la inmunidad
adaptativa. Sin embargo, si esta respuesta inmune no se controla y llega a
desarrollarse de manera exagerada y generalizada, produce diversas
alteraciones que pueden representar incluso un riesgo para la vida del
hospedero. Esta respuesta sistmica recibe el nombre de sepsis y
representa la otra cara de la respuesta inmune al dejar de ser un mecanismo
benfico y convertirse en s misma en una condicin de riesgo y muerte.

De acuerdo con Zapata (2011), es importante tener claro algunas


definiciones que sirven de sustento para interpretar y comprender los
eventos implicados o relacionados con la sepsis, siendo algunos de ellas los
siguientes:
Infeccin: fenmeno microbiolgico caracterizado por una respuesta
inflamatoria a la presencia de microorganismos en un tejido normalmente
estril:
Bacteriemia: presencia de bacterias viables en lasangre.
Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS): respuesta
inflamatoria producida por diversos estmulos infecciosos y no infecciosos
(comoquemaduras, traumas y pancreatitis), que se manifiesta por la
presencia de dos o ms de los siguientes criterios:
a. Temperatura mayor de 38 C o menor de 36 C.
b. Frecuencia cardaca mayor de 90 latidos por minuto.
c. Frecuencia respiratoria mayor de 20 respiraciones por minuto o
PaCO2 menor de 32 mm Hg.
d. Leucocitos por encima de 12.000 o por debajo de 4.000/L; o
bien, ms de 10% de formas inmaduras (bandas).
Sepsis: SRIS que se desarrolla en respuesta a una infeccin.
Sepsis grave: Sepsis asociada con disfuncin aguda de rganos,
hipoperfusin o hipotensin. Se habla de sepsis grave de alto riesgo
cuando se asocia a falla de dos o ms rganos.
Shock sptico: Involucra un cuadro grave de hipotensin (definida como
presin arterial sistlica [PAS] menor de 90 mm Hg o una cada de la PAS
de 40 o ms mm Hg) inducida por la sepsis, que persiste a pesar de la
administracin de lquidos y se acompaa de alteraciones en la perfusin
tisular, tales como acidosis metablica, oliguria, as como alteraciones del
estado mental.
Sndrome de disfuncin orgnica mltiple (SDOM): Conjunto de
alteraciones en la funcin de rganos que se presenta en pacientes
crticamente enfermos y que requiere intervencin mdica para mantener
la homeostasis.

El desarrollo de la sepsis est determinado por las caractersticas del


hospedero y por los factores intrnsecos del patgeno. Hasta ahora, la teora
ms aceptada sobre la fisiopatologa de la sepsis sostiene que esta
representa una respuesta inflamatoria amplificada que sobrepasa los
mecanismos de regulacin negativa. No obstante, se ha propuesto que en la
sepsis realmente subyace un estado de inmunosupresin.

El evento iniciador de la respuesta inflamatoria es el reconocimiento de


los componentes estructurales o de las toxinas del agente infeccioso por el
sistema inmune del hospedero, que conduce a la secrecin de un gran
nmero de mediadores que funcionan de forma autocrina, paracrina y
endocrina, para activar las vas de la inflamacin y la coagulacin. El
resultado de esta activacin son los efectos biolgicos, que se traducen en
las manifestaciones clnicas observadas en los pacientes spticos.

A continuacin se describen algunos de los procesos inmunolgicos que


ocurren durante la infeccin y que conducen a la sepsis.

a) Produccin de Citocinas: Las citocinas son protenas que median un gran


nmero de funciones en diferentes grupos celulares. Los fagocitos
mononucleares son una de las principales fuentes de citocinas
proinflamatorias. A continuacin se describen las principales citocinas
inflamatorias involucradas en la sepsis.
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-): lo producen los neutrfilos, LT,
clulas endoteliales, mastocitos y clulas asesinas naturales (NK). La
administracin de esta citocina a animales de experimentacin no infectados
puede inducir las alteraciones patolgicas observadas en la sepsis. Los
estmulos para la liberacin de este mediador incluyen la fraccin C5a del
complemento, la IL-1 y el mismo TNF-. Este produce fiebre, aumenta la
concentracin de catecolaminas, activa neutrfilos, clulas endoteliales,
monocitos y macrfagos, induce actividad procoagulante y estimula la
liberacin de otras citocinas, mediadores lipdicos y factores de crecimiento.
El nivel plasmtico de esta citocina aumenta tempranamente durante la
sepsis, pero disminuye despus de algunas horas.

Interleucina-1 beta (IL-1 ): su amplio rango de efectos biolgicos incluye:


activacin de linfocitos B (LB) y LT, clulas NK, clulas endoteliales,
neutrfilos y osteoclastos; induce la secrecin de otras citocinas, factores de
crecimiento y catecolaminas; estimulacin del catabolismo, que lleva a
hipertrigliceridemia; aumento de la temperatura corporal y, en dosis
altas,puede causar hipotensin, leucopenia, congestin pulmonar e incluso la
muerte.
Interleucina-6 (IL-6): si bien no induce por s sola las caractersticas del
SRIS, es un marcador importante de inflamacin pues, a diferencia del TNF-
, su concentracin plasmtica se mantiene alta en el tiempo (29). La liberan
monocitos, macrfagos, clulas endoteliales, astrocitos, fibroblastos, LT y LB.
Conduce a la produccin heptica de reactantes de fase aguda e interviene
en la diferenciacin de los LB, la activacin de los LT y la liberacin del factor
tisular.
Interleucina-12 (IL-12): participa en el establecimiento de la respuesta Th1 y
en la produccin de IFN- por los linfocitos T (LT) y las clulas NK. Tambin
se la ha relacionado con hepatomegalia y esplenomegalia, leucopeniay
anemia (27). En el choque sptico por Neisseria meningitidis el nivel
plasmtico de IL-12 se relaciona con el pronstico y la gravedad de la
enfermedad.
Interfern gamma (IFN-): en los estadios iniciales de la inflamacin, las
clulas NK producen IFN- y, a medida que se desarrolla la respuesta
inmune, los LT CD4+ Th1 se convierten en la principal fuente de este
mediador. La combinacin de TNF- e IFN- conduce a una activacin
ptima de los macrfagos, que los convierte en clulas microbicidas
potentes.
Quimiocinas: cumplen un papel importante durante la inflamacin, porque
facilitan la migracin leucocitaria y median otros procesos como la
angiognesis y la degranulacin de leucocitos. La interleucina-8 (IL-8) es una
quimiocina liberada por monocitos, macrfagos, neutrfilos, clulas
endoteliales y epiteliales estimuladas por TNF- o IL-1, cuyos principales
efectos son la quimiotaxis y la activacin de los neutrfilos.

d) Sistema del complemento. La activacin del complemento por las


diferentes vas lleva a la formacin de las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a que
incrementan la permeabilidad vascular e inducen en los mastocitos y los
basfilos la liberacin de histamina, TNF-, PAF (factor activador de
plaquetas, por la sigla en ingls de platelet-activating factor), prostaglandinas
y leucotrienos. Adems, C5a es un factor quimiotctico potente para clulas
inflamatorias. Durante la sepsis, el complemento es uno de los principales
mediadores del dao tisular.

d) Activacin de la coagulacin: El desarrollo de coagulacin intravascular


diseminada (CID) es comn en los pacientes con sepsis. La CID se
caracteriza por la activacin sistmica de la coagulacin, que lleva a la
formacin intravascular de fibrina y a la disminucin de lasplaquetas y de
factores de la coagulacin; como resultado se producen trombos que
pueden ocluir los vasos sanguneos, dificultando en ltima instancia el aporte
de oxgeno a las clulas y promoviendo el desarrollo de la disfuncin
orgnica.

Con el tiempo tambin se producen hemorragias graves que resultan del


consumo masivo y subsecuente agotamiento de los factores de la
coagulacin y de las plaquetas. Durante la sepsis, los neutrfilos, las clulas
endoteliales y especialmente los monocitos activados producen grandes
cantidades de factor tisular (FT), activando la coagulacin por la va
extrnseca. Adems, se encuentran alteradas la actividad y la concentracin
de las protenas anticoagulantes antitrombina (AT), inhibidor de la va del TF
y protena C reactiva (PCR).

Con respecto al sistema fibrinoltico, el TNF- y la IL-1 estimulan la


liberacin del activador tisular del plasmingeno (TPA) y del activador del
plasmingeno similar a urocinasa (UPA), que activan el plasmingeno y
degradan la fibrina. Sin embargo, este aumento de la actividad fibrinoltica se
contrarresta con las grandes concentraciones de los inhibidores de la
fibrinlisis -como el inhibidor del activador de plasmingeno tipo 1 (PAI-1) y el
factor inhibidor activable de trombina (TAFI), tpicas de la Sepsis grave y que
tambin son resultado de la accin de las citocinas proinflamatorias.

La PCR humana recombinante fue el primer anticoagulante que


demostr ser eficaz en el tratamiento de la sepsis grave. El estudio
desarrollado por el grupo PROWESS (por la sigla en ingls de Recombinant
Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis)
evidenci que la infusin intravenosa de drotrecogin alfa activada produce
una disminucin del 19,4% del riesgo relativo de muerte.

Con base en estos resultados, la Administracin de Drogas y Alimentos


de los Estados Unidos (FDA) aprob en 2001 el uso de este agente para el
tratamiento de los pacientes con sepsis grave con alto riesgo de muerte.
Tambin se ha investigado ampliamente la antitrombina (AT) recombinante y
purificada. Su administracin a dosis altas en animales y humanos con
sepsis grave (sin el uso concomitante de heparina) ha incrementado
significativamente la tasa de supervivencia.
Respuesta Inmunitaria de Linfocitos
T Citolticos CD8+ y Linfocitos NK

Introduccin

En este apartado se abordan aquellos mecanismos efectores que


dependen de la accin de clulas del sistema inmune capaces de matar/lisar
clulas enfermas (clulas diana), a las que se unen de modo directo o
indirecto: Dentro de estos mecanismos, se destacan los siguientes:
1. Citotoxicidad directa especfica: Es la llevada a cabo por los linfocitos
citotxicos (Tc), que estn restringidos por el haplotipo propio MHC-I, y que
poseen CD8+ como molcula correceptora.

2. Citotoxicidad directa inespecfica: las clulas agresoras naturales (NK)


reconocen determinantes inespecficos de clulas tumorales o infectadas con
ciertos virus.

3. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: es un mecanismo


indirecto por el que clulas lticas como NK, eosinfilos, entre otras.,
interaccionan con el antgeno por medio de puentes de anticuerpos
previamente unidos a receptores para Fc de la clula blanco.

Citotoxicidad directa especfica por linfocitos CTL.

El papel ms importante de este mecanismo es el de eliminar clulas


propias infectadas por virus. Como se describe ms adelante, los linfocitos T
en reposo (Tc), al activarse apropiadamente, terminan diferencindose a los
llamados linfocitos T citolticos (CTL), que son los efectores de la inmunidad
celular especfica.

El 90% de estos linfocitos son CD8+, y estn restringidos por el MHC-I


propio. Son capaces de reconocer a la mayora de clulas nucleadas. Pero
existe un 10% de linfocitos TC que fenotpicamente son CD4+ y estn
restringidos por MHC-II.
La actuacin de estas clulas se efecta en dos fases:
a. Activacin y diferenciacin de los precursores de linfocitos T hasta CTL
b. Fase efectora: destruccin de la clula diana. Esta segunda fase, a su
vez se diferencia en:
- Adhesin y formacin del conjugado entre el CTL y la clula diana
- Golpe letal
- Disociacin del de la CTL
- Destruccin clula diana.

a. Activacin y diferenciacin de los linfocitos T citotxicos


Los linfocitos Tc vrgenes se activan en los rganos linfoides secundarios,
nicos entornos en los que reciben las seales necesarias. Requieren en
realidad 3 seales:

1. La seal especfica suministrada por la interaccin entre su complejo


TCRCD3-CD8 con el MHC-I de una clula presentadora profesional infectada
(p.ej., una clula dendrtica interdigitante)

2. La seal coestimulatoria suministrada por la misma clula (unin entre B7


y CD28).

3. La interleucina IL-2: El Tc expresa tras la interaccin inicial una pequea


cantidad de IL-2, pero en el caso de estos Tc vrgenes no suele ser suficiente
para activarlos. La aportacin clave de IL-2 procede de clulas Th1 cercanas.
De hecho, se piensa que tanto el Th como el Tc vrgenes se activan
simultneamente al unirse a la misma clula presentadora (no olvidemos que
las APCs exhiben MHC-I y MHC-II).

En cambio, las clulas Tc de memoria tienen menos requerimientos para


su activacin. De hecho, por tener molculas de adhesin celular diferentes a
las presentes en los linfocitos T vrgenes, pueden encontrar el antgeno
(epitopos peptdicos en contexto MHC-I) en tejidos extralinfoides. Adems,
no requieren obligatoriamente la seal coestimulatoria y no requieren
obligatoriamente la ayuda de Th, ya que al unirse de modo especfico a una
clula propia infectada que le suministre el pptido adecuado, provoca que el
Tc produzca no slo receptores de IL-2, sino niveles adecuados de IL-2
capaces de auto-activarlas.

De esta manera, se provoca la proliferacin y diferenciacin del linfocito


en reposo (virgen o de memoria) hasta que se convierte en linfocito T
citoltico (CTL). Este CTL se caracteriza por poseer algo ms de citoplasma
que el TC, y sobre todo por poseer grnulos densos a los electrones,
rodeados de unidad de membrana (llamados a veces granulosomas) y un
aparato de Golgi.

b. Fase efectora: Ataque y destruccin de la clula diana.

1) Formacin del conjugado: Tras el reconocimiento especfico, se produce


una interaccin de gran avidez entre molculas de LFA-1 del CTL y
molculas de ICAM-1 de la clula diana. Esta unin dura unos 5-10 minutos,
durante los cuales las seales de la unin intercelular se transducen al
interior del CTL por medio de cascadas de proten-quinasas y proten-
fosfatasas, que conducen a la activacin de una serie de funciones del CTL.
Se dice entonces que el linfocito queda programado para la lisis.

2) Golpe letal: El citoesqueleto del CTL se reorganiza, de modo que tanto el


aparato de Golgi como los granulosomas se sitan en el polo celular que
queda en contacto con la clula diana. Entonces, los grnulos se fusionan
con la membrana citoplsmica, producindose la exocitosis de su contenido
al estrecho espacio intercelular.

3) Disociacin del CTL: Antes de que se produzca la lisis de la clula diana,


el CTL se separa, probablemente ayudado por el hecho de que la LFA-1
vuelve al estado de baja afinidad.
4) Destruccin de la clula diana: La destruccin de la clula diana puede
ocurrir por varios mecanismos, predominando uno u otro en funcin de la
naturaleza de la superficie de la clula diana, y del grado de activacin que
haya alcanzado el linfocito CTL. (Ver figura 13)

Monmeros de perforina contenida en los granulosomas llegan a la


membrana de la clula diana, y en presencia de Ca ++ se polimerizan para
formar cilindros huecos de poliperforina (con unas 20 unidades), que
atraviesan la bicapa lipdica.

Figura 13. Formacin de canales en la clula diana (infectada) por efecto


de la perforina del LT el LT Citoltico CD8+.
Fuente: Seplveda y Puente (2000)

De este modo se forma un canal (con un dimetro de 5-20 nm) que es


permeable a iones, y que puede provocar la lisis osmtica de la clula diana
(aunque su papel principal es servir como canal para dejar pasar a otros
componentes de los grnulos). Pero no siempre el efecto de la poliperforina
es la lisis. En otros casos parece que el papel de los canales es el de permitir
la entrada de otras sustancias del granulosoma que inducen la apoptosis de
la clula diana. De hecho se ha visto que pueden entrar fragmentinas
(granzimas) que inducen la fragmentacin de los cromosomas en mltiplos
de nuclesoma. (Ver figura 14)

Figura 14. Paso de enzimas degradativas a travs de los canales de


poliperforina formados en la clula diana (infectada) por el LT Citoltico CD8+.
Fuente: Seplveda y Puente (2000)

En relacion al proceso de apoptosis es importante destacar el papel de la


granzima B. Se trata de una fragmentina, que induce segmentacin del ADN
en mltiplos de nucleosomas. Ahora bien, este efecto es indirecto: las
fragmentinas no son DNAasas, sino proteasas. La granzima B tiene una
actividad parecida a la llamada enzima convertidora de interleucina 1-
(ICE).
La ICE es una proteasa endgena con un papel central en la ruta endgena
de la apoptosis. Dicha ruta se puede activar por una serie de estmulos
externos (carencia de factores de crecimiento, ciertos virus, dao al ADN),
que transforman la ICE inactiva a forma activa. Una vez activada, la ICE
rompe proteolticamente un sustrato an desconocido, que induce las
ADNasas, que fragmentarn el ADN.
Pues bien, se asume que la granzima B secretada por el linfocito citolitico
(LTC) entra a la clula diana a travs de los canales de perforina, activa a la
ICE o bien la sustituye para desencadenar el mecanismo de esta ruta
apoptsica endgena. Pero este no es el nico mecanismo inductor de
apoptosis por parte de los LTC (de hecho, algunos clones de estas clulas
carecen de perforina y de granzimas, y sin embargo inducen muerte celular
de la clula diana). Existe otro mecanismo dependiente de la interaccin
entre el llamado ligando Fas del LTC y el receptor Fas de la clula diana. El
receptor Fas (tambin llamado APO-1) es una protena de membrana que
pertenece a la llamada familia TNF de receptores de citocinas. Por su lado, el
ligando de Fas del LTCL es una protena de membrana que exhibe
homologas de secuencia con TNF, y se une al Fas. Estas acciones efectoras
de los linfocitos citolticos, se represetan a continuacin en la figura 15.

La unin entre el ligando de Fas con el Fas de la clula infectada o


enferma induce en sta una seal que dispara la ruta endgena de
apoptosis, con la consiguiente activacin de la ICE y subsiguiente
fragmentacin del ADN.

Las vesculas del CTL pueden contener TNF-alfa y TNF-beta, que junto
con el IFN-g producido por linfocitos T C o por otras clulas, desencadena
efectos citotxicos que tardan ms tiempo (>3-4 horas) que los anteriores. Se
desconoce el mecanismo, pero parece que igualmente inducen apoptosis.

Ahora bien, Cmo se protege el CTL de sus propios mecanismos


citolticos? Por lo pronto, el condroitin sulfato (proteoglucano) del CTL se
puede unir a la perforina, inactivndola. Pero puede que haya otros
mecanismos: por ejemplo, la hiptesis de Peters dice que la perforina sale
del granulosoma dentro de pequeas vesculas igualmente membranosas; la
membrana de estas sub-vesculas contendran complejos TCR-CD3-CD8,
que encaminaran a las pequeas vesculas hacia la clula diana, pero no al
CTL.

Figura 15. Accin efectora de los Linfocitos Citolticos CD8+.


Fuente: Seplveda y Puente (2000)

Citotoxicidad directa inespecfica mediada por clulas NK.

Las clulas NK son un tipo de linfocitos granulares grandes (de hecho


NK es casi sinnimo de LGL), que suponen un 5% de las clulas linfoides en
sangre, y que carecen de los marcadores de linfocitos T y B. Se consideran
como linfocitos "inespecficos", pertenecientes al sistema de inmunidad
natural. El mecanismo citotxico de las clulas NK es parecido al de los
linfocitos citolticos (CTL), pero a diferencia de ellos, carecen de especificidad
y de memoria, no estando restringidos por el MHC clsico.

Estas clulas, poseen un papel importante en los primeros das de una


infeccin viral, al eliminar clulas en las que el virus se est multiplicando.
Constituyen pues un mecanismo efector celular temprano, antes de que
lleguen los linfocitos TC, y especialmente preparado frente a ciertos virus que
usan la estrategia de inducir un descenso del nivel de MHC-I.

Las clulas NK lisan ms eficientemente a clulas infectadas y se activan


por citocinas liberadas por clulas infectadas. En la mayora de los casos, se
ha observado, a nivel experimental, un aumento de la actividad citoltica NK y
de la produccin de IFN-gamma dentro de las primeras horas o das en el
caso de la infecciones primarias, mientras que las respuestas inmunes
adaptativas son de ms lenta aparicin. La respuesta inicial de secrecin de
citocinas es un hecho relevante en el inicio de la respuesta a la infeccin
viral, si bien algunos virus responden generando IL-12 y la produccin de
IFN-gamma (Figura 16).

c
Figura 16. Citocinas producidas por los Linfocitos NK.
Fuente: Seplveda y Puente (2000)
La generacin de IFNa/ y otras citocinas es tambin relevante en la
estimulacin de la citotoxicidad mediada por estas clulas. Inclusive el
aumento de IFNa/ puede inhibir la produccin de IL-125. Recientemente en
base a estudios in vitro se ha demostrado la importante participacin de IL-15
como respuesta de los linfocitos sanguneos perifricos a la infeccin por
diversos tipos de virus, como herpes (HHV-6, HHV-7, HSV, EBV), virus
respiratorio sincicial, virus de la estomatitis vesicular, virus influenza, reovirus
y virus Sendai). En todos estos casos hay una significativa estimulacin de la
citotoxicidad de las clulas NK en respuesta a la IL-15. Esta citoquina la
produciran principalmente los monocitos.

El uso de modelos animales deficientes en clulas NK ha sido muy til en


el estudio del rol de estas clulas en la defensa inmune contra mltiples
agentes virales. Los estudios en humanos sugieren un rol vital de las clulas
NK en la defensa del individuo contra el virus de inmunodeficiencia humana,
herpesvirus, virus de hepatitis B y C, y otros virus.

Se ha descrito un paciente que tena una deficiencia relativamente


selectiva de clulas NK, el cual sufri infecciones virales secuencialmente
con virus varicela zoster, luego citomegalovirus, luego virus herpex simplex.
Por otra parte, diversas infecciones virales se han asociado con defectos
inmunolgicos transitorios o persistentes que involucran a las clulas NK.
As, por ejemplo, es conocido que post-sarampin se produce un estado
transitorio de inmunosupresin que afecta principalmente a las clulas T,
pero tambin esta infeccin viral puede anular la actividad funcional de las
clulas NK.

En sujetos con infeccin crnica por virus de Epstein Barr se han descrito
defectos persistentes de la funcin de clulas NK, asociados a otros defectos
inmunolgicos, constituyendo este un buen ejemplo de una
inmunodeficiencia secundaria causada por una infeccin viral 39.

En la infeccin por citomegalovirus, se ha comunicado que algunos


sujetos pueden tener nmeros elevados de clulas NK circulantes, con
actividad supresora in vitro. Recientemente, se ha descubierto que el virus
herpes humano 6, agente causal de la rosola, infecta directamente las
clulas NK, lo cual sugiere que en estos casos el virus puede suprimir el
sistema inmune de manera significativa a travs de este mecanismo

Recientemente se ha propuesto un modelo de dos receptores para


explicar cmo reconocen estas clulas inespecficas a las clulas infectadas
por virus o tumorales. Se piensa que las NK reciben seales de dos
receptores de modo que distinguen entre clulas sanas y enfermas.

Segn este modelo, el receptor NKR-P1 se une a oligosacridos de


glucoprotenas de superficie de la clula enferma, procedentes de
glucosilaciones anmalas. En principio, esta seal le indica a la NK que debe
prepararse para matar a la clula con la que ha contactado, pero para ello
debe de ocurrir simultneamente una ausencia de seal procedente de otro
receptor, el Ly-49.

El receptor Ly-49 de la clula NK se une a ciertos alelos de molculas


MHC-I. Cuando una clula NK se encuentra ante una clula normal, aunque
reciba la seal de NKR-P1, no la mata, ya que la interaccin entre Ly-49 y las
MHC-I enva una seal a la NK para que detenga su mecanismo citoltico. En
cambio, muchas clulas enfermas (por virus o tumorales) presentan un bajo
nivel de MHC-I, por lo que el mecanismo dependiente de NKR-P1 no se ve
limitado por ello.

La actividad ltica de NK se activa por IFN-alfa e IFN-beta (liberado por


muchas clulas enfermas al inicio de la infeccin), y por IL-12 (producido por
macrfagos). A su vez, la IL-12 y el TNF-alfa (tambin del macrfago)
provocan que la NK secrete grandes cantidades de IFN-gamma, con lo que
se mantienen a raya ciertos patgenos intracelulares hasta que se activen
las clulas T. Como se ve, un nuevo rasgo que parece indicarnos de nuevo el
carcter de lnea defensiva temprana que interpretan estas clulas. De
hecho, rara vez las clulas NK eliminan efectivamente el virus, pero lo
mantienen a raya hasta que llegan las clulas TC.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

Existen varios tipos de clulas potencialmente citotxicas que poseen


receptores para Fc de anticuerpos, y que pueden por lo tanto participar en la
destruccin de clulas diana (enfermas) o de helmintos recubiertos en ambos
casos por anticuerpos. Los acontecimientos suelen tener lugar en las
siguientes fases:

a. Formacin de inmunocomplejos (es decir, la clula enferma se recubre


de anticuerpos tipo IgG);
b. Una clula agresora adecuada (como la NK) interacciona con la clula
enferma a travs de los anticuerpos, que se engarzan con el receptor para
Fc de la clula agresora;
c. Finalmente, dicha clula agresora libera por exocitosis el contenido de
sus grnulos, y/o secreta productos txicos, que tienden a matar a la clula
enferma o parsito.

De este modo, clulas que son propiamente del sistema inmune natural,
y por lo tanto son inespecficas, pueden llegar a destruir especficamente
mediante el puente de anticuerpos. De hecho, actan como clulas efectoras
finales del sistema humoral especfico (es decir, pueden llegar a ser los
"brazos armados" en una respuesta que se inici con la secrecin de
anticuerpos). La interaccin de la clula NK y la clula opsonizada por
anticuerpos se representa a continuacin en la figura 17.
Figura 17. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Linfocitos NK
Fuente: Seplveda y Puente (2000)

Ejercicios propuestos (Discusin de casos clnicos):

1. Un nio presenta fiebre sobre los 39C, escalofros, malestar general,


cuenta blanca 37000 leucocitos x mm3 y neutrfilos 87%. El cultivo
(Especificar Tipo) reporta la presencia de una bacteria extracelular
(estafilococo, estreptococo, enterobacteria). En relacin a este planteamiento
seale:

a) Dos mecanismos de la inmunidad innata que contribuyen a la


elevacin de la cuenta blanca en sangre y la presencia de los
episodios febriles. Explique brevemente.
b) Cul es el patrn de citocinas que predomina en la respuesta
inmunitaria frente a este antgeno? Indique que tipo de clulas las
produce.
c) Es posible el desarrollo del shock sptico? Explique brevemente el
efecto de las citocinas involucradas en este cuadro.
d) En este proceso infeccioso se generara memoria inmunolgica?
Explique brevemente

2. Un nio presenta intoxicacin por una toxina proteica de origen


alimentario. En relacin a este planteamiento seale:

a) En la respuesta inmunitaria para este tipo de antgeno (proteico) Se


espera procesamiento y presentacin antignica? Qu clula se
encargara de presentar el antgeno y qu tipo de respuesta se
espera?, represente esquemticamente la posible respuesta
inmunitaria.
b) En relacin a las respuestas anteriores El antgeno es timo
dependiente o por el contrario, timo independiente?
c) De acuerdo con las clulas de la inmunidad que se activan para el
antgeno. Cul es el patrn de citocinas que predomina en la
respuesta inmunitaria frente a este antgeno?
d) Qu tipo de anticuerpos y clulas fagocticas se activaran como
respuesta inmunitaria frente al antgeno?
3. Un adulto femenino de 36 aos de edad presenta una infeccin viral que
cursa con fiebre sobre los 38C, malestar general, cuenta blanca 8000
leucocitos x mm3 y neutrfilos 33% y linfocitos 67%. En relacin a este
planteamiento seale:

a) Qu clula se encargara de presentar el antgeno a los linfocitos y


qu tipo de respuesta se espera?
b) Cules citocinas predominan en la respuesta inmunitaria frente a
este antgeno? Qu tipo de linfocitos participan principalmente para
eliminar el antgeno?
c) Cul sera la utilidad de los linfocitos TH1 y los macrfagos en esta
respuesta inmunitaria frente al antgeno? (Indique qu citocinas
produciran Th1 y macrfagos para ayudar a combatir la infeccin
viral)
d) Se espera una gran produccin de opsoninas como anticuerpos y
derivados del complemento como respuesta predominante para el
antgeno? Justifique su respuesta

4. Un nio de 12 aos acude a consulta mdica por presentar fiebre sobre


los 39, tos hmeda, expectoracin y dificultad respiratoria, como diagnstico
bacteriolgico se obtiene el cultivo positivo para una bacteria extracelular. En
relacin a este caso responda los siguientes planteamientos:

a) Describa la respuesta inmunitaria humoral para este microorganismo.


Es timo dependiente o timo independiente. Indique que tipo de
linfocitos participan principalmente y qu tipo de anticuerpos se
producen.
b) La fagocitosis es un proceso adecuado para combatir el antgeno?.
En caso afirmativo: Cules son las clulas fagocticas que
participaran? Cules sern las posibles opsoninas?
c) Cul es la respuesta inmunitaria que predomina? Humoral, celular o
mixta.
d) En este tipo de infeccin el paciente cursa con un proceso
inflamatorio, analizando la respuesta inmunitaria anteriormente
descrita, Por qu ocurre esto?