ENFERMEDAD HEPTICA GRASA NO ALCOHOLICA

La enfermedad heptica grasa no alcohlica (EHGNA) se define como una entidad clnico-patolgica que engloba un amplio espectro de lesiones en
el hgado, que se producen en ausencia de un consumo crnico de alcohol, en el que se incluyen la esteatosis simple, la esteatosis asociada a
cambios necroinflamatorios con grados variables de fibrosis denominada esteatohepatitis, y finalmente la cirrosis.

Actualmente se considera que la EHGNA es el componente heptico del denominado sndrome metablico.

Debido a la creciente incidencia del sndrome metablico, la EHGNA est emergiendo como una de las enfermedades hepticas ms frecuentes
en nuestro medio.

DEFINICIN

Se entiende a EHGNA:

El EHGNA es la causa ms comn de enfermedad heptica crnica en pases occidentales. La esteatosis heptica simple es la alteracin ms
frecuente del hgado.

En Mxico, no existen estudios poblacionales que permitan contestar con certeza dicha pregunta. Sin embargo, si podemos extrapolar datos de
obesidad obtenidos de la encuesta nacional de salud y nutricin; en ella se informa que el 30% de la poblacin rene criterios de obesidad y de
ellos, ms de las dos terceras partes pueden tener esteatosis en el hgado; por otra parte, la prevalencia promedio de DMT 2 es de 7%, y el 92%
de estos pacientes tienen sndrome metablico y resistencia a la insulina.

FACTORES ASOCIADOS.
Cuando el EHGNA se asocia al sndrome metablico, se considera primario y se clasifica como secundario cuando se presenta con otras causas
como: medicamentos, ciruga derivativa, infecciones virales, disminucin rpida de peso y nutricin parenteral total en otras.

Como se habrn percatado El principal factor es el sndrome metablico que confiere un riesgo de cuatro a 11 veces mayor. Algunos enfermos no
renen todos los criterios pero tienen uno o ms de sus componentes que tambin se asocian a EHGNA: obesidad, diabetes tipo 2 y dislipidemia,
principalmente hipertrigliceridemia.

En la siguiente imagen vemos las condiciones que favorecen a la aparicin de EHGNA:

PATOGENIA

Hoy en da se considera que el principal factor patognico de la esteatosis heptica es el incremento del flujo y de la captacin heptica de
cidos grasos libres (AGL) circulantes procedentes de una liplisis perifrica excesiva, todo ello como consecuencia de la resistencia a la insulina
(RI) en el tejido adiposo. Otros factores que pueden contribuir al acmulo de grasa en el hgado son el aumento de la lipognesis heptica, la
disminucin de la b-oxidacin mitocondrial de los AGL, as como un insuficiente incremento en la secrecin heptica de triglicridos.

An no estn bien definidos los mecanismos moleculares implicados en la progresin de la esteatosis a esteatohepatitis no alcohlica (EHNA), sin
embargo se sabe que los metabolitos de los AGL originando la "teora de la lipotoxicidad". Como vemos en la imagen anterior
La adiponectina y el TNFa son las adipoquinas ms implicadas en la patogenia de la EHGNA. El desequilibrio entre TNFa y adiponectina parece
desempear un papel importante en la progresin de esteatosis a esteatohepatitis.

HISTORIA NATURAL
La evolucin de la EHGNA va a depender del estadio histolgico de la enfermedad heptica. Se observa que los pacientes con esteatosis
simple ( acmulo de grasa en los hepatocitos, fundamentalmente triglicridos, acompaado de un leve infiltrado inflamatorio lobulillar o
portal sin signos de dao hepatocelular ni fibrosis) progresarn a esteatohepatitis en un perodo de 8-13 aos.

Alrededor del 15% de los pacientes con esteatohepatitis y un estadio de fibrosis menor o igual a 2 progresarn a cirrosis en un perodo de
tiempo similar, incrementndose hasta el 25% en los casos de esteatohepatitis con estadio fibrtico de 3.

La esteatosis heptica simple parece tener un pronstico relativamente benigno mientras que aquellos con datos de esteatohepatitis o
fibrosis en la biopsia del hgado tienen un peor pronstico, y an ms si se relaciona con Infeccion Hepatitis C.

Un 7% de los pacientes con EHNA en estadio cirrtico desarrollarn un hepatocarcinoma en 10 aos, y alrededor del 50% necesitarn un
trasplante heptico o morirn por complicaciones de su enfermedad heptica.

Por lo tanto, aunque tradicionalmente se ha considerado que la EHGNA es una enfermedad heptica de pronstico benigno, en los ltimos aos se
ha puesto de manifiesto que los pacientes con EHGNA, y particularmente aquellos con esteatohepatitis y fibrosis significativa, tienen una tasa
de supervivencia significativamente ms baja que la poblacin general, siendo las causas de muerte ms frecuentes la enfermedad cardiovascular
y la enfermedad heptica avanzada.

FIBROSIS HEPTICA
Como se mencion arriba el estadi de esteatohepatitis asociado a fibrosis aumenta el riesgo de evolucionar a un estado de cirrosis. Los factores
asociado a desarrollar la fibrosis heptica son:
Por lo cual recuerda que ante un paciente con esteatosis simple o en su defecto Esteatohepatitis el tratar las comorbilidades asociadas
antes mencionadas brindarn al paciente una mejor calidad de vida y menor probabilidad de progresin al estado final.

HISTOLOGA
En la esteatosis simple, el acmulo de grasa es predominantemente macrovesicular (flechas), y no hay signos de dao hepatocelular ni
fibrosis. <<La presencia de ms de un 5% de hepatocitos esteatsicos es el criterio mnimo para el diagnstico histolgico de esteatosis
heptica>>.

En la esteatohepatitis existe presencia de esteatosis, dao hepatocelular, generalmente en forma de degeneracin balonizante, apoptosis o
necrosis, e infiltracin inflamatoria lobulillar. La presencia de fibrosis es frecuente en la esteatohepatitis, pero no es un requisito necesario para
el diagnstico histolgico. Tpicamente, la fibrosis en la esteatohepatitis comienza en la zona 3 del lobulillo heptico (regin central o
perivenular) adquiriendo un patrn pericelular y perisinusoidal.

La fibrosis puede progresar hasta formar puentes porto-portales o veno-portales, desestructurando la arquitectura lobulillar hasta configurar la
cirrosis.
DIAGNSTICO
La mayoria de los pacientes con EHGNA, se encuentran entre la cuarta a quinta dcada de la vida, habitualmente estn asintomticos, solo
algunos con estatohepatitis no alcohlica pueden presentar fatiga, malestar general y dolor abdominal vago en cuadrante superior derecho.

PRUEBAS DE LABORATORIO.

Generalmente existe elevacin de las transaminasas y de la bilirrubina as como un descenso de la albmina, del tiempo de protrombina y de las
plaquetas. Cuando se asocia a comorbilidades se encuentran alteracin de los lpidos sricos, especialmente la hipertrigliceridemia y el descenso
de los valores de colesterol HDL, as como la hiperglucemia y la hiperinsulinemia.

Dado que la EHGNA puede coexistir con otras enfermedades crnicas del hgado, es imprescindible descartarlas mediante determinaciones
bioqumicas e inmunoserolgicas que incluyan marcadores vricos, autoanticuerpos, cupremia, cupruria y ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina,
hormonas tiroideas y anticuerpos antiendomisio o antitransglutaminasa. Tambin debe descartarse de manera cuidadosa el consumo de frmacos
potencialmente hepatotxicos.

PRUEBAS DE IMAGEN

La ecografa es la tcnica ms accesible y econmica y, por tanto, sera la tcnica a utilizar en primer lugar. Aunque el depsito de grasa en el
hgado suele ser difuso, en ocasiones la esteatosis puede ser focal y dar falsas imgenes sugestivas de lesiones nodulares. En estos casos, la
tomografa computarizada y la resonancia magntica pueden ser de utilidad.
 Diagnstico ultrasonogrfico de la esteatohepatitis no alcohlica. A) Hgado de caractersticas ultrasonogrficas normales. B y C) Patrn
ultrasonogrfico de la EHNA caracterizado por aumento de la ecogenicidad en relacin al rin derecho

BIOPSIA HEPTICA

Una vez que la EHGNA es diagnosticada, el siguiente paso es determinar la severidad, necesaria para establecer el pronstico.

Se debe considerar biopsia heptica en pacientes con EHGNA que tiene un riesgo elevado de estatohepatitis y fibrosis avanzada (sndrome
metablico o diabetes con pruebas de funcin hepatica anromales, AST mayor que ALT, trombocitopenia o hipoalbuminemia), asimismo en aquellos
con EHGNA y en quienes otras etiologas de esteatosis heptica y enfermedad heptica crnica coexistente no pueden ser excluidas sin la
biopsia.

Sin embargo, no se recomienda realizar biopsia heptica en pacientes con esteatosis heptica no sospechada, detectada en estudios de imagen
que estn asintomticos y que tengan pruebas de funcionamiento heptico normales.

RECUERDA
Para establecer el diagnstico de EHGNA se requiere:

1. Demostrar hgado graso por imagen o biopsia.

2. Exclusin de consumo significativo de alcohol.

3. Exclusin de otras causas de esteatosis heptica.

4. Exclusin de causas coexistentes de enfermedad heptica crnica.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la enfermedad heptica grasa no alcohlica (EHGNA) consiste en tratar tanto la enfermedad heptica como las condiciones
metablicas asociadas tales como obesidad, hiperlipidemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2.

MEDIDAS HIGIENICO-DIETTICAS

Las modificaciones al estilo de vida reducen los niveles de enzimas hepticas y la esteatosis heptica, de estos, el bajar de peso se asocia con
mejora de la enfermedad heptica siendo ms significativo a mayor reduccin de peso, se requiere una reduccin de al menos 3-5% del peso
corporal para mejorar la esteatosis, esto puede lograrse con:

Una dieta hipocalrica sola o en conjunto con incremento en la actividad fsica, por ejemplo una reduccin del 10% del peso o mayor se
asocia con una remisin de la enfermedad heptica en 97% de los pacientes.

Enviar a un programa de reduccin de peso guiado por nutrilogo con apoyo familiar y comunitario para los pacientes con sobrepeso u
obesidad.

Ejercicio aerbico moderado y regular (un mnimo de 5 sesiones semanales de 45 minutos de duracin).

Se deben evitar los perodos de ayuno prolongado y las prdidas de peso rpidas mediante dietas muy estrictas

De igual forma, se ha demostrado el beneficio del ejercicio en la reduccin del contenido de grasa en el hgado y tanto el ejercicio aerbico como
el de resistencia mejoran la sensibilidad a la insulina, ayudan a reducir masa total de grasa corporal, contenido de grasa heptica y grasa visceral,
tejido adiposo abdominal subcutneo y hemoglobina glucosilada.

MEDIDAS FARMACOLGICAS
El tratamiento farmacolgico est enfocado a mejorar la enfermedad heptica y deben limitarse a pacientes con esteatohepatitis. En la
actualidad, los frmacos ms prometedores son los que mejoran la resistencia a la insulina, como la metformina y las tiazolidindionas o glitazonas,
y los antioxidantes, fundamentalmente la vitamina E.
Existen frmacos que pueden utilizarse para el manejo de EHGNA, sin embargo no existe evidencia suficiente para recomendarla, sin embargo de
los pocos estudios que existen no contraindican su uso.

El cido ursodeoxiclico (AUDC) tiene un efecto estabilizante de la membrana hepatocitaria, antiapopttico y disminuye la expresin de
molculas del HLA de tipo II (inmunomodulador), sin embargo el tratamiento con AUDC a dosis convencionales (13-15 mg/k/da) durante un
perodo de 2 aos no es eficaz ni en la disminucin de las concentraciones de transaminasas ni en la mejora histolgica.

La S- adenosil-L -metionina (SAMe) ha demostrado tener un efecto beneficioso desde el punto de vista clnico, bioqumico, histolgico y
ecogrfico sobre la esteatosis heptica asociada SOLO al abuso de alcohol utilizando dosis bajas (600 mg/da por va oral o 50-100 mg/da
por va intramuscular) durante un corto perodo de tratamiento (1 o 2 meses).

El orlistat, reduce la infiltracin grasa del hgado, el grado de fibrosis, el nivel de transaminasa, colesterol total, triglicridos, LDL, y
hemoglobina glucosilada en pacientes con EHGNA, sometidos a dieta hipocalrica. Sin embargo condiciona elevacin de la fosfatasa
alcalina.
Pentoxifilina. Metilxantina que inhibe el TNF; ha demostrado que, en pacientes con EHNA, disminuye la concentracin de transaminasas, los
niveles de TNF, IL-6, IL-8 y cido hialurnico.
Losartn. un antagonista de los receptores de angiotensina, disminuye los niveles sricos de aminotransferasas, marcadores de fibrosis y
TGF-1, la necroinflamacin, fibrosis y hierro hepticos
Existe un medicamento compuesto de Silimarina, el cual funciona como coadyuvante en los padecimientos que cursan con hepatitis aguda y
crnica, hepatitis alcohlica, esteatosis heptica y cirrosis heptica. Aumenta la capacidad de sntesis proteica a travs de un incremento en la
formacin de ARN polimerasa en las lesiones txico-metablicas y mejora los parmetros funcionales. En estudios preclnicos se ha demostrado
que estabiliza las membranas del hepatocito, protegindolo de diversos agentes txicos.
Como dosis de sostn se podr administrar
Al iniciar el tratamiento en adultos, 2 tabletas tres veces al da despus de los alimentos.
una tableta tres veces al da. Puede administrarse por tiempo indefinido ya que no tiene efecto acumulativo
ni txico.
Finalmente, el trasplante heptico es una opcin teraputica que debe considerarse en los pacientes con EHNA en fase de cirrosis avanzada. Los
resultados del trasplante heptico en estos pacientes son buenos, aunque a medio plazo pueden reaparecer en el injerto las lesiones histolgicas
caractersticas de la EHNA.
RECOMENDACIONES DE REFERENCIA

Ante la presencia de paciente con hallazgo de hgado graso por estudio de imagen y elevacin de aminotransferasas (ALT y AST)
deber ser enviado a segundo nivel de atencin para evaluacin por mdico especialista (Medicina Interna o Gastroenterologa).

El paciente con diagnostico histolgico de Hgado graso no alcohlico sin esteatohepatitis por biopsia podr llevar seguimiento en
primer nivel con vigilancia de ALT y AST de forma semestral y control de factores de riesgo.

Ante la evidencia de elevacin de ALT, AST o datos clnicos de cirrosis en paciente previamente diagnosticados con HGNA debern
reenviarse a segundo nivel de atencin.

Los pacientes que requieren de biopsia heptica debern ser enviados a una unidad con capacidad resolutiva que cuente con los recursos
necesarios.

Los pacientes con diagnstico histolgico de esteatohepatitis no alcohlica son los nicos que debern ser tratados con medidas
farmacolgicas segn las recomendaciones descritas por mdico especialista.

En pacientes con diagnstico histopatolgico de esteatohepatitis no alcohlica y cirrosis debern ser referidos al servicio de
Endoscopa para la bsqueda de vrices esofgicas.

CIRROSIS HEPTICA
La cirrosis constituye la culminacin de un largo proceso que aboca finalmente a la formacin de septos fibrosos y ndulos de regeneracin, que
representan el sustrato morfolgico de esta enfermedad.

El alcohol y el virus de la hepatitis C siguen siendo los dos factores etiolgicos ms frecuentemente implicados en nuestro medio, seguidos de la
enfermedad por depsito de grasa no alcohlica (como se vio en el tema anterior). Cuando no se logra identificar ninguna de estas causas, debe
realizarse una minuciosa investigacin para descartar enfermedad autoinmune, gentica o metablica, toxicidad por frmacos, as como cirrosis
de causa biliar o congestiva.

El diagnstico de Cirrosis es puramente Histolgico.

Histologa de la cirrosis heptica: la imagen muestra las dos caractersticas ms relevantes: ndulos de regeneracin y septos fibrosos.

La historia natural de la cirrosis se caracteriza por una fase asintomtica, denominada cirrosis heptica compensada, seguida de una fase
sintomtica y rpidamente progresiva, en la que se manifiestan complicaciones derivadas de la hipertensin portal y de la insuficiencia heptica.
Esta ltima fase se conoce como cirrosis heptica descompensada. El fenmeno clave que marca el paso de una fase a la siguiente, es el aumento
de la presin portal.

Recientemente, se ha propuesto un nuevo esquema en la historia natural de la cirrosis que describe cuatro fases con unas caractersticas clnicas
y un pronstico bien diferenciados :

Estadio 1: ausencia de varices esofgicas y de ascitis: 1% de mortalidad al ao.

 Estadio 2: varices esofgicas sin antecedente de hemorragia y sin ascitis,4% de mortalidad al ao.

Estadio 3: presencia de ascitis con o sin varices esofgicas: 20% de mortalidad al ao.

Estadio 4: hemorragia gastrointestinal por hipertensin portal, con o sin ascitis: 57% de mortalidad al ao.

Los estadios 1 y 2 corresponden a pacientes con la fase de cirrosis heptica compensada mientras que los estadios 3 y 4 corresponden con la
fase de cirrosis heptica descompensada

En esta ocasin slo abordaremos el manejo ante un paciente con cirrosis.

CLINICA
La exploracin fsica en sta etapa puede ser inespecfica. Siempre se recomienda conjuntar los signos encontrados en el paciente con los
parmetros de laboratorio para la sospecha de cirrosis.
Como se sabe, los enfermos con cirrosis heptica presentan a menudo una serie de estigmas caractersticos cuya mera presencia permite
despertar la sospecha clnica.

Algunos de los signos se descubren al palpar el abdomen del enfermo en el curso de una exploracin rutinaria. La exploracin del abdomen en los
enfermos con cirrosis heptica permite descubrir en muchos casos una hepatomegalia de borde duro, cortante o nodular. La ausencia de
hepatomegalia, sin embargo, no excluye la enfermedad e incluso puede sugerir un peor pronstico (la atrofia del hgado es un signo de
enfermedad avanzada).

La esplenomegalia es un hallazgo igualmente frecuente. Aunque la vena umbilical suele obliterarse en el momento del nacimiento, en los casos de
hipertensin portal avanzada llega a repermeabilizarse permitiendo que la sangre del sistema venoso portal pueda drenar a travs de las venas de
la pared abdominal determinando la aparicin de una tpica cabeza de medusa en la parte anterosuperior del abdomen.

En algunos casos se identifica un murmullo o zumbido venoso a la auscultacin que refleja el paso rpido de la sangre desde el territorio venoso
portal hasta la vena umbilical (signo de Cruveilhier-Baumgarten). Este signo se hace ms patente al incrementar la presin con la maniobra de
Valsalva.

El descubrimiento de cualquiera de estos signos debe alertar al clnico acerca del padecimiento de una enfermedad heptica avanzada y ordenar
inicio de protocolo.
DIAGNSTICO

El proceso diagnstico de una cirrosis heptica incluye cuatro fases primordialmente:

Sospechar la enfermedad.

Confirmar el diagnstico.

Establecer la etiologa.

Estratificar el riesgo.

El descubrimiento de una cirrosis heptica puede llevarse a cabo por distintas circunstancias:

El hallazgo de estigmas caractersticos de una enfermedad crnica del hgado en el examen fsico.

El descubrimiento de anomalas de laboratorio en el curso de una analtica rutinaria.

La aparicin de signos de descompensacin de la enfermedad.

El hallazgo de cirrosis heptica en el curso de una laparotoma o de una necropsia indicadas por otra causa.

HALLAZGOS DE LABORATORIO.

Los parmetros ms frecuentes que pueden orientar son:

 Una elevacin marcada de las transaminasas en el contexto de una cirrosis heptica debe sugerir una agresin de origen txico
(frmacos o alcohol), una hepatitis vrica injertada o un dao isqumico inducido por shock o colapso cardiovascular.

Elevaciones ms altas de fosfatasa alcalina deben sugerir una cirrosis de origen biliar (colangitis esclerosante primaria o cirrosis biliar
primaria).

Una elevacin significativa aislada de Gammaglutamiltranspeptidasa debe sugerir alcoholismo activo o induccin enzimtica por
frmacos.

CONFIRMACIN DEL DIAGNOSTICO

El patrn oro para el diagnstico de la cirrosis heptica es el examen histolgico del hgado. La biopsia heptica posee una sensibilidad del 80-
100% para el diagnstico, en dependencia del procedimiento utilizado y del tamao y nmero de las muestras obtenidas.

El ultrasonido convencional tiene una sensibilidad y especificidad del 91.1%, por lo cual de manera inicial debe solicitarse para orientar el
diagnstico. El uso de TAC y RM son de poca utilidad ya que no evidencan grandes cambios estructurales en el parnquima heptico.

En la prctica clnica habitual, sin embargo, habitualmente se establece el diagnstico de cirrosis heptica de acuerdo con criterios clnicos,
biolgicos y de imagen, especialmente si existe una etiologa clara.

ESTRATIFICAR EL RIESGO.

Actualmente, el riesgo de mortalidad en los pacientes con cirrosis se estratifica de acuerdo con el estado en el que se incluye el paciente (como
se mencion en la seccin anterior en la historia natural de la enfermedad).

Sin embargo, la mayora de los pacientes con cirrosis heptica compensada desarrollarn un episodio de descompensacin o un hepatocarcinoma
antes de morir. Es por ello que en la prctica clnica resulta ms interesante estratificar a los pacientes en fase compensada segn el riesgo de
desarrollo de estos eventos. Ello permite implantar estrategias de cribado o medidas preventivas.

Ambos acontecimientos, el episodio de descompensacin o el desarrollo de hepatocarcinoma, estn ntimamente relacionados con la presencia de
hipertensin portal clnicamente significativa y el grado de insuficiencia heptica, valorado por el ndice MELD, un ndice pronstico que incluye
en una frmula matemtica compleja, la bilirrubina, el INR y la creatinina.

En los pacientes en fase descompensada, la puntuacin total en la clasificacin de Child-Pugh o el antecedente de hemorragia digestiva,
insuficiencia renal o hepatocarcinoma, son los factores predictivos independientes ms importantes relacionados con el riesgo de muerte.
RECOMENDACIONES GENERALES

Una vez establecido el diagnstico de cirrosis heptica, el enfermo debe ser controlado en un medio especializado. Recuerda que los enfermos
deben ser informados de la naturaleza de su enfermedad y de los recursos disponibles para su tratamiento, incluyendo el trasplante heptico.

DIETA

EJERCICIO.

En general, el ejercicio regular y moderado es bien tolerado por los pacientes que presentan una enfermedad bien compensada. Debe conocerse,
sin embargo, que, en pacientes con enfermedad avanzada, especialmente si han desarrollado ascitis o presentan varices esofgicas, el ejercicio
puede incrementar la presin intravaricosa y precipitar una hemorragia digestiva. Este riesgo desaparece en pacientes que reciben tratamiento
con betabloqueantes no selectivos.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO.
El tratamiento farmacolgico depender de la condicin con la que presente el paciente. Generalmente el tratamiento farmacolgico ante un
paciente compensado sera:

Cuando se encuentra un paciente a tensin, debe indicarse paracentesis evacuadora y al menos debe existir reposicin de lquidos de la siguiente
manera:

En el caso de la prevencin de Encefalopata heptica existe una asociacin con el grado de insuficiencia heptica condicionada por la cirrosis.Los
factores precipitantes son:

Mayor ingesta de protenas.

Estreimiento

Sangrado Digestivo

Infecciones

Alteraciones electrolticas.

Por lo cual los frmacos a emplear son:

Las dosis y el manejo del paciente con encefalopata hepatica y sangrado digestivo se analizar en el apartado especfico ms adelante.

VIGILANCIA.
Se recomienda tomar las siguientes medidas:
En el caso del paciente con alto riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular deber realizarse: