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Nefr oto
Nefroto xicidade dos
otoxicidade
anti-inf lama trios no ester
lamatrios
anti-inflama oidais
esteroidais
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs nephrotoxicity
Sarah Suyanne Carvalho Melgao1, Maria Isabel Ramos Saraiva1, Tas Teixeira Correia Lima1,
Geraldo Bezerra da Silva Jnior2, Elizabeth de Francesco Daher3
RESUMO
Os anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) constituem atualmente a classe de medicamentos mais
comumente prescrita no mundo todo. A frequncia do seu uso tem crescido bastante nos ltimos anos.
A relao entre o uso de AINEs e a insuficincia renal j est bastante estabelecida e resulta de altera-
es na vasodilatao renal compensatria, alm da liberao de citocinas pr-inflamatrias que cau-
sam leso glomerular. O comprometimento renal constitui um dos principais responsveis pelo alto
ndice de morbimortalidade associada ao uso indiscriminado dos AINEs. No presente artigo realizamos
uma reviso da literatura existente acerca da nefrotoxicidade causada pelo uso dos AINEs, analisando
a fisiopatologia e as principais manifestaes clnicas das diversas formas de acometimento renal.
Tabela 1
Resumo dos efeitos dos AINEs na funo renal
Sndrome Renal Mecanismos Fatores de risco Preveno/Tratamento
Reteno de sdio Prostaglandina Terapia com AINEs (efeito Interromper o uso do AINE
e edema adverso mais comum)
Insuficincia Renal Prostaglandina e queda do Doena heptica, doena re- Interromper o uso do AINE,
Aguda balano hemodinmico nal, insuficincia cardaca, de- evitar o uso em pacientes de
sidratao, idosos alto risco
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deprimir a liberao de norepinefrina. A PGE2, alm os AINEs provocam uma srie de efeitos colaterais,
de apresentar o mesmo mecanismo de ao da PGD2, abaixo detalhados:
antagoniza a ao vasoconstrictora da angiotensina II Impedem o efeito vasodilatador das prostaglandi-
nas arterolas aferentes.1 nas, causando vasoconstrico renal e reduo na
A taxa normal da sntese de prostaglandina pe- taxa de filtrao glomerular, podendo evoluir para
los rins, em pacientes saudveis, relativamente bai- necrose tubular aguda.
xa, e no representa o principal meio de regulao
Impedem o efeito inibitrio das prostaglandinas so-
renal hemodinmica. Contudo, a sntese de PGI2 e
bre os linfcitos T, permitindo a ativao dessas
PGE2 est elevada na doena glomerular, na insufici-
clulas, com consequente liberao de citocinas pr-
ncia renal, na hipercalemia, nas situaes de deple-
inflamatrias;
o do volume plasmtico efetivo (quando h aumen-
to nas concentraes de angiotensina II e norepinefri- Deslocam o cido araquidnico para a via das lipo-
na), na insuficincia cardaca, na cirrose e no choque xigenases, aumentando a sntese de leucotrienos pr-
hipovolmico.14 inflamatrios;
Em situaes extremas de hipovolemia, o siste- A lipoxigenase induz um aumento da permeabilida-
ma renina-angiotensina-aldosterona estimulado, le- de capilar, podendo contribuir para a proteinria, por
vando a uma vasoconstrico renal e a um aumento alterar a barreira de filtrao glomerular.15
na reabsoro de sdio e gua. H um aumento no
tnus vascular, resultante de um estmulo do sistema Os anti-inflamatrios seletivos afetam menos
simptico. Nessa condio, as prostaglandinas propor- os indivduos com funo renal normal, e afetam de
cionam uma vasodilatao compensatria da arterola modo semelhante os pacientes com alteraes renais
aferente e, a angiotensina II, uma vasoconstrico prvias e, nestes, a gravidade do quadro diretamen-
compensatria da arterola eferente, garantindo uma te proporcional ao tempo de terapia.6
perfuso glomerular adequada e evitando o prejuzo Estudos clnicos recentes mostram que o papel
da filtrao glomerular e da funo renal.1 funcional da COX-2 nos rins est principalmente as-
As prostaglandinas so produzidas a partir de sociado manuteno da homeostase hidroeletroltica,
fosfolipdios da membrana celular por uma cascata enquanto a COX-1 parece estar mais relacionada
enzimtica. O processo tem incio com a converso manuteno da filtrao glomerular normal.6
de fosfolipdios em cido araquidnico pela enzima Como tanto a COX-1 como a COX-2 esto pre-
fosfolipase A2. O cido araquidnico, por sua vez, sentes nos rins, todas as classes de AINEs podem
convertido em prostaglandinas, prostaciclinas e trom- causar, em maior ou menor grau, leso nesse rgo.
boxanos, a partir das enzimas ciclooxigenases (COX). At pouco tempo, acreditava-se que a toxicidade re-
So descritos dois tipos de ciclooxigenases: a COX-1 nal estava associada apenas aos inibidores da COX-
(ou constitutiva) e a COX-2 (ou induzida). A COX-1 1, devido maior quantidade dessa enzima nos rins.
expressa na maioria dos tecidos e regula os processos Entretanto, recentemente, foram descritos casos de
celulares normais, como a produo de muco protetor toxicidade renal associada aos inibidores seletivos da
gstrico, a inibio da secreo gstrica, a homeosta- COX-2, como o rofecoxibe e o celecoxibe.8
se vascular, a agregao plaquetria e a funo renal. A expresso constitutiva da COX-2 em tecidos
A COX-2 normalmente pouco detectada nos teci- renais levanta a possibilidade de que seus inibidores
dos, e costuma ser ativada nos processos inflamatri- especficos, como rofecoxib e celecoxib, sejam capa-
os, participando da ativao de mastcitos, macrfa- zes de causar os mesmos efeitos adversos renais que
gos e clulas endoteliais. Essa ltima tem sua expres- os AINEs no-seletivos.2 Todavia, os efeitos hemodi-
so inibida pelo uso de glicocorticides (motivo pelo nmicos renais, os quais podem ser mediados pela ao
qual os corticides tm potencial anti-inflamatrio).10 da COX-1, podem constituir uma exceo, pelo me-
nos em adultos saudveis em condies fisiolgicas.6
Mecanismo de ao dos AINEs Os efeitos dos inibidores seletivos da COX-2
sobre a funo renal ainda no foram completamente
O principal mecanismo de ao dos AINEs a esclarecidos, e os riscos de us-los cronicamente ain-
inibio das ciclooxigenases, impedindo, assim, a sn- da no esto bem estabelecidos.16 Um estudo realiza-
tese de prostaglandinas.1 Inibindo as ciclooxigenases, do por Vogt et al.17, com pacientes que apresentavam
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AINEs e insuficincia renal aguda isqumicos aos rins por retirar esse efeito protetor das
(IRA) prostaglandinas, permitindo a vasoconstrico.2
Assim, a inibio da sntese de prostaglandinas
Os AINEs, juntamente com os aminoglicosdeos pelos AINEs pode ocasionar isquemia renal revers-
e os contrastes radiolgicos, so responsveis por mais vel, declnio da presso hidrosttica glomerular (a prin-
de 90% das insuficincias renais agudas causadas por cipal fora envolvida no processo de filtrao glome-
drogas.5 rular), necrose tubular aguda e IRA.8
Um estudo, realizado por Lafrance e Miller20, A necrose tubular aguda (NTA) pode ser defi-
mostrou que alguns AINEs, como naproxeno, nida como um dano s clulas tubulares, causando IRA,
piroxicam, ketorolac, etodolac, indometacina, sulindac, na ausncia de uma patologia vascular ou glomerular
ibuprofeno e doses altas de aspirina, esto associados significante.12 A NTA tm sido relacionada ao uso de
a alto risco de IRA, enquanto que rofecoxib, celecoxib, fenoprofeno, ibuprofeno e fenilbutazona.1
meloxicam e diclofenaco no esto associados IRA Inicialmente, a sndrome renal induzida pelos
significante.20 AINEs apresenta-se com nveis sricos elevados de
Os AINEs podem levar a duas diferentes for- uria, creatinina e potssio, e com uma produo de
mas de IRA: a hemodinamicamente-mediada e a nefrite urina reduzida (oligria).1 O aumento nos nveis sricos
intersticial aguda (que pode ou no estar acompanha- de creatinina visto nos primeiros 3 a 7 dias de uso
da da sndrome nefrtica). As duas provavelmente dos AINEs, tempo esse necessrio para que a droga
esto associadas reduo na sntese de prostaglan- atinja seus nveis mximos e, portanto, uma mxima
dinas pelos AINEs.21 inibio da sntese de prostaglandinas.8
Se o tratamento com AINEs for interrompido,
IRA hemodinamicamente-mediada os sintomas costumam ser reversveis em at 24 horas.
Caso a terapia seja mantida, o paciente pode evoluir
Do ponto de vista clnico, o efeito renal mais para uma disfuno renal progressiva e desenvolver
importante induzido por AINEs a insuficincia renal uma necrose tubular aguda, necessitando de dilise.1,2
aguda hemodinamicamente mediada (Tabela 1), que Qualquer AINE pode ocasionar IRA.13 Sendo
ocorre em indivduos de risco, ou seja, aqueles com assim, no s os AINEs inibidores no-seletivos (como
uma reduo da perfuso renal preexistente. Normal- se pensava antigamente), mas tambm os inibidores
mente, os rins desses pacientes produzem prostaglan- seletivos da COX-2 podem ser nefrotxicos.13
dinas localmente, que, atravs da vasodilatao e ou- Tem-se discutido recentemente a nefrotoxici-
tros efeitos glomerulares, ajudam a manter a perfuso dade do analgsico parenteral ketorolac. Estudos su-
renal, que se encontra deficiente, e a funo normal gerem que o ketorolac apresenta um maior potencial
em casos de diminuio da perfuso.2,22 J em pa- nefrotxico que outros AINE, uma vez que reduz a
cientes hgidos no ocorre essa liberao local para taxa de filtrao glomerular de alguns pacientes e au-
aumentar a perfuso.5 menta o risco desses desenvolverem uma insuficin-
Apesar de os AINEs no interferirem na taxa cia renal aguda.21 Um estudo retrospectivo de 1997
de filtrao glomerular em pessoas com funo renal realizado em 35 hospitais da Filadlfia, Estados Uni-
normal, pode ocorrer uma descompensao aguda em dos, mostrou que pacientes que foram tratados com
pacientes de risco com vrias doenas renais ou ex- ketorolac por mais de 5 dias apresentaram uma taxa
tra-renais que podem levar a um decrscimo da filtra- elevada de insuficincia renal aguda, quando compa-
o glomerular. A disfuno renal nesse caso pode ser rados a pacientes que foram tratados apenas com
atribuda interrupo do delicado balano entre os analgsicos opiides (que no apresentam poder ne-
mecanismos pressricos mediados por hormnios e os frotxico).23
efeitos vasodilatadores relacionados s prostaglandi- H evidncias que sugerem que alguns AINEs
nas.2,7 Em pacientes de risco, a contrao de volume no seletivos possuem um poder nefrotxico menor
estimula uma resposta pressrica pelos sistemas adre- que outros. A aspirina, por exemplo, inibe apenas par-
nrgico e renina-anigiotensina. Em contraposio a cialmente as ciclooxigenases renais, em contraste
essa vasoconstrico, as prostaglandinas liberadas lo- sua ao irreversvel nas plaquetas. Sendo assim, baixas
calmente promovem uma vasodilatao renal. O uso doses de aspirina (at 40mg ao dia) parecem ser mais
de AINEs aumenta o risco de azotemia e danos seguras em relao a outros AINEs no seletivos, no
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que diz respeito aos riscos de insuficincia renal agu- Sndrome nefrtica e Nefrite inters-
da. Contudo, em pacientes idosos, mesmo a aspirina ticial aguda
em baixas doses, ou a aspirina associada a outros
AINEs, pode levar a um declnio na funo renal.21 Os AINEs podem ainda causar outro tipo de
O ibuprofeno, por sua vez, em baixas doses, disfuno renal que est associada a vrios nveis de
parece ser pouco nefrotxico para a maioria das pes- dano e caracterizado por sndrome nefrtica com
soas. Entretanto, mesmo as doses baixas do ibuprofeno nefrite intersticial aguda. As caractersticas clnicas,
podem reduzir a funo renal de pacientes que j pos- a ausncia de fatores de risco e a fisiopatologia po-
suem uma perfuso renal comprometida.21 dem distingui-la de outras sndromes renais induzidas
O mecanismo pelo qual o sulindac poupa a sn- por AINEs e da clssica nefrite alrgica intersticial
tese de prostaglandinas renais ainda no totalmente induzida por drogas.2
compreendido.10 Sendo assim, a segurana no uso do A nefrite intersticial aguda (NIA) pode se apre-
sulindac no totalmente garantida, sendo necessria sentar como IRA na presena ou na ausncia de sn-
monitorizao cuidadosa do paciente durante o trata- drome nefrtica.1 A NIA apresenta, caracteristica-
mento. mente, um infiltrado intersticial composto principalmen-
A deteriorao aguda da funo renal ocorre te por linfcitos T. J a sndrome nefrtica ocorre nor-
em 0,5 a 1% dos pacientes em uso crnico de AINEs2,5 malmente devido presena de doena de leso mni-
e at em 13% dos pacientes mais frgeis, como os ma.21 A sndrome nefrtica, associada nefrite inters-
idosos.17 Aproximadamente 1 em 200 pacientes com ticial, vista em raras ocasies. Assim como a IRA,
mais de 65 anos ir desenvolver insuficincia renal ela tambm reversvel com a descontinuao do uso
aguda dentro de 45 dias aps o incio do terapia com das drogas em questo.2 O mecanismo real pelo qual
os AINEs.24 os AINEs causam NIA e sndrome nefrtica ainda
Existe uma srie de razes pelas quais os pa- no est bem estabelecido.
cientes idosos so mais suscetveis nefrotoxicidade A sndrome nefrtica apresenta-se, caracteris-
por AINEs. Eles geralmente tm baixos nveis de al- ticamente, com glomerulonefrite de leso mnima e
bumina, resultando no aumento dos nveis de droga nefrite intersticial, uma combinao histolgica no
livre. Pacientes idosos tambm apresentam um nvel muito comumente encontrada. Apesar da proteinria
de gua corporal reduzido, o que proporciona maiores nefrtica, caracterstica de leso glomerular, os acha-
concentraes dos AINEs, alm de possurem o me- dos histolgicos mais importantes envolvem o interstcio
tabolismo heptico mais lento, o que pode levar a um e os tbulos. Um infiltrado inflamatrio focal difuso
aumento da concentrao sangunea dos frmacos.6,22 pode ser encontrado ao redor dos tbulos proximais e
Assim, ter mais de 80 anos considerado um fator de distais. Esse infiltrado pode conter linfcitos T citot-
risco independente pela prpria fisiologia. Ocorre queda xicos, clulas B e clulas plasmocitrias. As altera-
de 50% da funo renal em cerca de 50% da popula- es glomerulares so compatveis com aquelas da
o nessa faixa etria, primariamente como resultado doena de leso mnima, apresentando, microscopia
da progresso da arteriolonefroesclerose.2 eletrnica, uma fuso dos processos podocitrios.2
Pacientes renais crnicos tem um aumento do O incio da sndrome nefrtica causada por
risco de desenvolver insuficincia renal aguda induzida AINEs normalmente tardio, cerca de 4 ou 5 meses
por AINEs devido deficiente produo renal de pros- aps o incio da terapia e durando de 2 semanas a 18
taglandinas. A excreo urinria de prostaglandina E2 meses. Pode ser reversvel aps um ms a um ano da
quantitativamente maior em pacientes que desen- interrupo do tratamento. Durante a recuperao,
volveram insuficincia renal induzida por AINEs do alguns pacientes podem precisar de dilise. Essa sn-
que naqueles que no desenvolveram, e o ibuprofeno drome tem sido mais comumente relatada aps o uso
provou ser mais nefrotxico que o piroxican ou o de fenoprofen (aproximadamente dois teros dos ca-
sulindac.2 sos) do que com outros AINEs.2
Contrao volmica causada por terapia diur- At pouco tempo atrs, no se aceitava que
tica ou por doenas intercorrentes que causem desi- AINEs pudessem estar relacionados com o quadro
dratao tambm representam um importante fator de sndrome nefrtica em indivduos adultos. Entre-
de risco para o desenvolvimento de insuficincia renal tanto, atualmente se sabe que o uso contnuo de AINE
aguda induzida por AINEs.22 pode produzir proteinria macia e sndrome nefrtica,
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associada a leses glomerulares idnticas quelas en- te como sndrome nefrtica (em muitos casos tam-
contradas na doena de leso mnima em crianas.25 bm como proteinria no nefrtica), podendo, em al-
Quanto ao mecanismo pelo qual isso acontece, evi- guns casos, vir associada microhematria, hiperten-
dncias sugerem que a inibio das ciclooxigenases so e insuficincia renal moderada.12
pelos AINEs provoca um deslocamento do cido A maioria dos pacientes com sndrome nefrtica
araquidnico para a sntese de leucotrienos, que so causada por AINEs, que vo bipsia renal, entre-
responsveis pela ativao de clulas T.21 Estudos pre- tanto, apresentam doena de leso mnima28. Hoje se
conizam que as clulas T linfocitrias ativadas seriam sabe que a glomerulopatia membranosa tambm pode
responsveis pela liberao de diversas citocinas pr- ocorrer. Muitos dos pacientes que desenvolveram ne-
inflamatrias, que danificariam a barreira glomerular fropatia membranosa fizeram uso de um AINE espe-
renal e prejudicariam a permeabilidade s protenas cfico: o diclofenaco.21 Entretanto, qualquer AINE
(Tabela 1).25 Essa leso glomerular seria responsvel pode estar envolvido com esse tipo de glomerulopatia.
pela proteinria nefrtica, pelo edema generalizado, Deve-se levar em considerao que a fisiopatologia
pela hipoabuminemia e pela hiperlipidemia encontra- da nefropatia membranosa causada por AINEs no
das na sndrome nefrtica associada doena de le- conhecida, e nenhum antgeno depositado foi eludo e
so mnima. mostrado ter relao com os AINEs, apenas sugere-
Relatos de casos de doena de leso mnima, se uma relao causa-efeito.
associada sndrome nefrtica, causada pelo uso de
AINEs, so bastante raros. Um interessante caso foi AINEs e necrose de papila renal
publicado em 2008, na Crocia: uma paciente do sexo
feminino, de 53 anos, desenvolveu doena de leso De acordo com informaes dos respectivos
mnima associada sndrome nefrtica e necrose produtores, a administrao crnica de quase todos
tubular aguda, devido ao uso crnico de diclofenaco os AINEs causa necrose papilar em experimentos la-
para dores musculares e artropatias, no havendo ou- boratoriais em animais, e alguns relatos clnicos de
tra causa aparente para o desenvolvimento do qua- casos podem ser encontrados na literatura mdica atu-
dro, a no ser o uso do AINE.15 al. A necrose papilar parece ser a nica forma irre-
Clinicamente, a sndrome pode se apresentar de versvel de toxicidade renal (Tabela 1). Grande parte
formas bastante variadas. Os pacientes afetados evo- das anormalidades renais encontradas como resulta-
luem com hematria microscpica, piria, proteinria do do uso de AINEs podem ser atribudas ao efeito
e nveis sricos elevados de creatinina. Febre, rash cut- dessas drogas sobre as prostaglandinas.2
neo, eosinofilia e eosinofilria no so achados comuns, Os AINEs parecem estar associados a casos
mas tambm podem estar presentes. A regresso es- de necrose da papila renal, principalmente em pacien-
pontnea normalmente ocorre dentro de semanas a tes com doena renal latente pr-existente.9 H ge-
meses aps o cessamento da terapia com o AINE. A ralmente histria de ingesto excessiva de AINEs
deteriorao da funo renal pode variar de leve a durante um perodo de severa desidratao.1
severa.2,21 O uso de prednisona pode ser considerado As manifestaes renais da necrose papilar
nos casos em que a insuficincia renal persiste aps 2 podem incluir dor lombar, hematria macroscpica,
semanas do fim da terapia com o AINE.21 obstruo ureteral e uremia. Hipertenso e infeces
O quadro de nefrite intersticial aguda associada do trato urinrio so achados secundrios frequentes.
sndrome nefrtica ocorre mais frequentemente com A reversibilidade determinada pela extenso e gra-
o fenoprofeno21, mas provavelmente pode acontecer vidade do dano causado ao rim.2
com qualquer outro AINEs. H, inclusive, casos rela- A fisiopatologia se d pela necrose isqumica
tados de AINEs inibidores seletivos da COX-2 asso- do rim. A desidratao severa provoca vasoconstric-
ciados com esse padro de NIA e sndrome nefrtica.27 o sistmica compensatria. Nesse contexto, o fluxo
sanguneo renal papilar deveria ser mantido pela sn-
Nefropatia membranosa tese local de prostaglandinas. Entretanto, essa sntese
encontra-se reduzida devido ingesto excessiva de
A glomerulopatia membranosa caracterizada AINEs, causando isquemia e posterior necrose das
por leso da membrana basal glomerular, associada a papilas renais. A histologia revela necrose coagulativa
depsitos de imunocomplexos e C3 no espao subepi- consistente com infarto isqumico, limitada ao seg-
telial do capilar glomerular. Apresenta-se clinicamen- mento distal da pirmide afetada.1
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ABSTRACT
Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) constitute the most commonly prescribed drug all over
the world. The frequency of their use has increased in the past years. The association between the use
of NSAIDs and renal failure is well established and occurs due to renal compensatory vasodilatation,
along with cytokine release, which causes glomerular lesion. Renal damage constitutes one of the main
reasons for the high rate of morbimortality associated to the indiscriminated use of NSAIDs. In this article
we review the literature about nephrotoxicity of NSAIDs, evaluating the pathophysiology and the main
clinical features of different kinds of renal injuries.
Key words: Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal. Drug Toxicity. Kidney/drug effects. Renal Insufficiency.
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