1.
"r
Clulas cancerosas
Uualquiera queestfamiliarizadocon los acontecimien-
tos que seproducenen el interior de una cluladebesen-
tirseabrumadopor lascomplejidades queimplica.Dadoel
enormede nmerode actividades queesnecesario coordi-
nar en lasclulas,no debesorprenderqueocasionalmente
seproduzcanerrores.El cnceresun claro,ejemplo de una
enfermedadque se produce como consecuenciade una
funcin celular anormal. Si la tendenciaactual contina,
casila mitad dela poblacindeEstadosUnidosdesarrolla-
r finalmentecncer,haciendode stela segundacausade
muertedespus de lasenfermedades cardiovasculares.
Aunquenuestrosconocimientos sobrelos defectosge-
nticosy molecularesque conducenal cncerno estn
completostodava,en los ltimos aos,se han realizado
enormesprogresosy hay razonespara creerque nuestros
crecientesconocimientos sobreestapavorosaenfermedad
nos conducirnfinalmentea controlarla.En estecaptulo
exploraremosalgunosde los avancesexperimentalesque
proporcionanlasbasesparaeseoptimismo.A medidaque
lo vayamoshaciendo,seharevidenteque conocerel com-
portamientode lasclulascancerosas requiereun conoci-
miento profundo del comportamientode las clulasnor-
males,y al contrario, investigarla biologa del cncerha
permitido profundizar nuestrosconocimientossobre las
clulasnormales.
Proliferacin celular descontrolada
El trmino cncer,que significa <cangrejo>en latn, fue
acuadopor Hipcratesen el siglo v a.C.para describir
enfermedades en las que los tejidos creceny sediseminan
n
de maneraincontroladapor todo el organismoasfixiando
finalmentela vida.El cncersepuedeoriginar en casicual-
quier rgano;dependiendodel tipo celularimplicado,se
agrupanen variascategorasdiferentes.Cerciqqmas,entre
los que seencuentrani.r.u del9rzodeiotffiti,
surgena partir de clulasepitelialesque cubrenlassuperfi-
ciescorporalesexternase internas.El cncerde pulmn, el
cncerde mamay el cncerde colon son los msfrecuen-
tesde estetipo.Sarcomafsedesarrollana partir de tejidos
de soportetalescomo el hueso,el cartlago,la grasa,el teji-
do conjuntivo y el msculo.Finalmentelqfornas y leuce-
mi{surgen a partir de las clulasde o?ffi-nguirr.o y
linfltico, reservndose
el trmino de leucemiapara situa-
cionesen lasque las clulascancergenas resideny prolife-
ran principalmenteen el torrentecirculatoriomsquecre-
ciendocomo masasslidasde tejido.
Independientemente de dndesurjael cncer,se define
por una combinacinde dospropiedades: la capacidad de
lasclulasparaproliferar de una maneraincontroladay su
capacidad paradiseminarsepor todo el organismo.Empe-
zaremosel captulodescribiendo estasdospropiedades su-
cesivamente.
Lostumoresse producenpor una proliferacncelulal
incontroladaen dondeel equilibrioentredivisincelular
y difelenciacin
celularse tompe
Un cnceres un tipo de crecimientotisular anormal en
dondelasclulassedividen de manerarelativamenteaut-
noma e incontroladaconduciendoa un aumentoprogresi-
vo del nmero de clulasen divisin.La masaresultantede
tejido en crecimientosedenominatumor (o neoplasma).
Proliferacincelulardescontrolada
833
 Aunquelos tumoreshan escapadode los controlesnorma-
les de la proliferacin celular, las clulastumorales no
siemprese dividen ms rpidamenteque las clulasnor-
males.El asuntocrucialno esla velocidadde la divisin ce-
lular, sino el equilibrio entre.ladivisin celulary la diferen-
ciacincelular.
#s el DrocesoDor el cuallasce-
lulas adquierensuspropiedndesespecfflesque distinguen
" 6 tipos celularesdiferentesunos de otros (pgina794).A
medida que las clulasadquierenestoscaracteresespecia-
Ies,generalmentepierden la capacidadde dividirse. Para
ilustrarlo, djenosconsiderarbrevementela divisin celu-
lar yla diferenciacin'dela piel, donde las clulasnuevas
sustituyencontinuamentea las clulasenvejecidas que se
estn perdiendo por la superficie corporal externa.Las
nuevasclulasde reemplazosegeneranenla capabasalde
la piel por divisincelular(Figura24.1,superior).Cadavez
que una clulabasalse divide, da lugar a dos clulascon
destinosdiferentes.Una de las clulassequedaen la capa
basaly retiene la capacidadde divisin mientras que la
otra clulapierdela capacidadde dividirsey diferenciarse
a medidaque dejala capabasaly sedesplazanhaciala su-
perficie externade la piel. Durante el procesode diferen-
ciacin,laclulaen migracinseaplanay empiezaa fabri-
car queratina,una protenaestructuralfibrosaque aporta
fortalezamecnicaa las capasms externasde la piel.
Asl en la piel normal, una de las dos clulasproducidas
en cadadivisin celularsemantieneen la membranabasal,
mientrasque la otra sesalede la capabasaly siguecon la
diferenciacin,y pierdela capacidadde dividirse.Estadis-
posicin aseguraque no haya aumento en el nmero de
clulasen divisin. Las divisionescelularesque seprodu-
cen en la capabasal,simplementegenerannuevasclulas
diferenciadas parasustituir a aquellasque sepierdenpor la
superficieexternade la piel. Un fenmenosimilar sepro-
duceen la mdulasea,dondela divisin celularcreanue-
vasclulassanguneas para sustituir las clulassanguneas
envejecidas que seestndestruyendo.Estotambinsucede
en el epitelio del tracto gastrointestinal,donde la divisin
celular crea nueyasclulaspara sustituir aquellasque se
descamande la superficieinterna del estmagoy de los in-
testinos.En cadauna de estassituaciones,la divisin celu-
lar estcuidadosamenteequilibradacon la diferenciacin
celular,de manera que no tenga lugar una acumulacin
netade clulasen divisin.
En los tumores se rompe estaorganizacinfinamente
equilibraday la divisin celularsedesacoplade la diferen-
ciacincelular.Como resultadode esto,algunasdivisiones
celularesdan lugar a dos clulasque a su vez continan
dividindose,alimentandopor tanto un incrementopro-
gresivodel nrlmero de clulasen divisin (Figura24.1,
inferior). Si las clulasse dividen rpidamente,el tumor
crecerrpidamente; si lasclulassedividen msdespacio,
el tumor crecerms lentamente.Peroindependientemen-
te de lo rpido o lento que sedividan las clulas,el tumor
continuarcreciendodado que seestnproduciendonue-

CRECIMIENTO
NORMAL TUMORAL
CRECIMIENTO Figwa 24.L Comparacindel crecimlento
nomal y el creclmlentotumoralen el epitelio
Descamacin
Superficieexternade la piel de fa pief, (Superiorizquierda)EneI
7 de clulasmuertas crecimiento epitelial normal, la
_/
?-:-e-:,-->--
t t proliferacin de las clulassituadasen Ia
membrana basalda lugar a nuevasclulas
t MigracintA que migran hacia la superficie externa de la
piel, cambiando de forma y perdiendo la
t celular I capacidadde dividirse. (Superiorderecha)

t t En el crecimiento tumoral, esteproceso

ordenado se altera y algunasde las clulas
t Estratobasal t que migran hacia la superficie externa
retienen la capacidadde dividirse. En ambos
(clulasen divisin) diagramasel sombreado en color claro se
rtilizapara identificar a las clulasque
retienen la capacidadde dividirse. (Inferior)
Tejido Membrana Tejido Diagrama esquemticoque ilustra el destino
subyacente oasal subyacente de las clulasque sedividen. En la piel
normal, cadadivisin celular en la
membrana basalda lugar a una clula que
retiene la capacidadde dividirse
(sombreado en color claro) y a una clula

.' n/
-a n/
-oa'*
\^
que se diferencia perdiendo la capacidadde
dividirse. El resultado es que no se produce
o\ '
*oi t a "\
U
^ ,y'"-o un acmulo neto de clulasen divisin. En
el crecimiento tumoral, la divisin celular
-^.ro
o t tt-u
oa.,-o
\1]--@ no estapropiadamenteequilibrada con la
diferenciacin celular,conduciendo de esta
forma a un aumento progresivo en el
"\o "\o nmero de clulasen divisin.

834 Capitulo
24 Clulas
cancerosas
vas clulasen mayor nmero del necesario.Segn se acu-
mulan las clulas en divisin, se altera gradualmente la or-
ganizacin y funcin normales del tejido.
Basndoseen diferenciasen suspatrones de crecimien-
to, los tumores seclasificancomo benignos o malignos. Un
tumor be_nignfcrece en un rea delimitaday localizaday
,-r44gflFl "r.
farEHt espeligroso,mientrasque un tumor-Afgildes
capazde invadir los tejidos circundantes,de entrar en el
torrentecirculatorio,y de diseminarsehaciapartebdistan-
tes del cuerpo lo que lo convierteen una graveamenaza
parala salud.El trmino cncerserefierea cualquiertu-
mor maligno,es decir,cualquiertumor capazde disemi-
narsedesdesu localizacinoriginal haciaotros sitios.Ya
que la capacidadde crecerde maneraincontroladay ex-
tendersea lugaresdistanteshacedel cnceruna enferme-
dad que potencialmenleamenazala vida, es importante
entenderlos mecanismos que hacenposiblesesaspropie-
dades.
La proliferacin
celularen el cnceres independiente
de anclajee insensiblea la densidadde poblacin
La proliferacincelularen el cncerpresentavariaspro-
piedadesdistintivasque la diferenciande la proliferacin
celular.Una propiedad,por supuesto,es la capacidadde
formar tumores.Con las clulascancerosas humanas,es
difcil estudiarexperimentalmente la formacinde tumo-
res,ya queno esticoinyectarclulascancerosas en huma-
nos para propsitosde investigacin. Adems,inyectar
clulashumanasen animales,generalmente no esprctico
ya que el sistemainmune del animal rechazarlas clulas
humanassimplemente porquesonde origenextrao.Una
forma de rodearel problema,esinyectarclulashumanas
en cepasmutantesde ratn cuyossistemasinmunesson
incapacesde atacary destruir clulasextraas.Normal-
mentelas clulascancerosas humanas,inyectadas en tales
animalesinmunolgicamente deficientes,formarntumo-
ressin serrechazadas.
Adems.las clulascancerosas exhibenun nmero de
otraspropiedadesde crecimientodistintivasque les per-
miten diferenciarse de las clulasnormales.Por ejemplo,
lasclulasnormalesno crecenbien en cultivo,si sesuspen-
den en un medio lquido o en un material semislido
como el agarblando;pero cuandoselesproporcionauna
superficieslidaa la quepuedenanclarse, lasclulassead-
hierena la superficie,sedispersan y empiezana proliferar.
Por el contrario.lasclulascancerosas crecenbien no slo
cuandoestnancladas a una superficieslidasinotambin
cuandoestnen suspensin en un medio lquido o semi-
slido.Sedice,por tanto,quelasclulascancerosas presen-
tan crecimientoindependientede anclaje.
Cuandocrecenen el organismo,la mayorade lasclu-
lasnormalessatisfacen el requerimientode anclaje,unin-
dose a la matriz extracelulara travs de protenasde la
superficiecelularllamadasintegrinas(pgina536).Si se
impide artificialmente el anclaje alamatriz utilizando pro-
ductos qumicos que bloquean la unin de las integrinas
de la superficie celular a componentes de la matriz,las c-
lulas normales generalmente pierden su capacidad de divi-
dirse y en muchos casos se a.utodestruyen por opoptosis
(un tipo de muerte celular programada descritaen la pgi-
na 458). El desencadenamientode la apoptosisen ausencia
de un anclaje apropiado es una de las salvaguardasque im-
piden a las clulasnormales desprendersecon xito e ins-
talarsey colonizar'otro tejido. Dado que las clulascance-
rosas son independiente de anclaje sortean esta garanta.
Otra propiedad que distingue las clulascancerosasde
las clulas normales es su respuestaa las condiciones de
hacinamiento en cultivo. Cuando se cultivan clulas nor-
males en el laboratorio, se dividen hasta que la superficie
de la placa de cultivo secubre por una capasimple de clu-
las. Una vez que se alcanza esteestadiode monocapa,la di-
visin celular se detiene-fenmeno que se denomina in-
hibicin del crecimiento dependiente de la densidad-.
Las clulascancerosaspresentanuna sensibilidadreducida
a la inhibicin del crecimiento dependientede la densidad
y, por tanto, normalmente no dejan de dividirse cuando al-
canzanel estadio de monocapa.Envez de esto,las clulas
cancerosascontinan dividindose y gradualmente co-
mienzan a apilarseunas sobre otras.
por
Lasclulas se haceninmortales
cancerosas
quemantenen
mecanismos la longitud
delostelmeros
Cuando se cultivan clulas normales usualmente se divi-
den un nmero limitado de veces.Por ejemplo, los fibro-
blastos humanos -un tipo celular cuyo comportamiento
se ha estudiado extensamente- se dividen alrededor de
50-60 vecescuando se cultivan, despusdejan de dividirse,
sufren una variedad de cambios degenerativosy pueden
incluso morir (Figura24.2). Bajo condicionessimilares,Ias
clulascancerosasno presentantal limitacin y continan
dividindose indefinidamente comportndose como si
fueran inmortales. Un ejemplo llamativo lo proporcionan
las clulas HeLa que se obtuvieron en 1953 de un cncer
uterino diagnosticado a una mujer llamada Henrietta
Lacks (De ah el trmino clulas<HeLo). Despusde que
Ios cirujanos extirparon el tumor algunasde sus clulasse
pusieron en cultivo. Rpidamente, las clulas en cultivo
empezaron a proliferar y han continuado hacindolo du-
rante ms de 50 aos.dividindosems de 18.000vecessin
que parezcaque vayan a detenerse.
Porqu las clulascancerosasse reproducen indefini-
damente en cultivo, mientras que las clulashumanas nor-
males no se dividen ms de 50-60 veces?La respuestaest
relacionada con las secuenciasde DNA telomrico que se
pierden de los extremos de cada cromosoma en cada ciclo
de replicacin de DNA (pgina 622).Si una clula normal
se divide varias veces,sus telmeros se lrrelven demasiado
cortos para proteger los extremos de los cromosomas y se
Proliferacincelulardescontrolada
835
 la por factoresde crecimientoexttaceltlares que se unen a
receptoresde la superficiecelulary que activanvlas de se-
fahzacin en las clulasblanco. Las clulasnormalesno
proliferan si no son estimuladaspor un factor de creci-
miento apropiado,pero estemecanismode contencinse
superaen lasclulascancerosas por defectosen la sealiza-
cin (que se describirnen breve) que crean una seal
constantede divisin.
Las alteracionesdel control del ciclo celular tambin
contribuyen a la proliferacin incontroladade las clulas
cancerosas. En el Captulo 19 mostramoscmo el com-
promiso para que avanceel ciclo celular se realiza en el
punto de restriccin,que controla la progresin desdela
faseG1 haciala faseS.Si las clulasnormalescrecenbajo
condicionessubptimas(por ejemplo,insuficientes facto-
res de crecimiento,elevada densidad celular ausencia de
Figwa 24.2 Apalienciamicroscpicade fibtoblastoshumanos anclajeso nutrientesinadecuados), lasclulassedetienen
jvenesy viejos en cultivo. (Izquierda) Fibroblastosjvenesque se
en el punto de restriccin y dejan de dividirse.En situa-
han dividido en cultivo un nmero de vecesrelativamentepequeo
y que muestran una forma fina y alargada.(Derecha)Despusde cionescomparables,las clulascancerosas continan pro-
dividirse unas 50 vecesen cultivo, las clulasdejan de dividirse y liferando: si las condicionesson extremadamenteadver-
sufren una variedad de cambios degenerativos.Fijeseen las sas,como sucedecon la deprivacinnutricional extrema,
evidentesdiferenciasde aparienciaentre las clulasjvenes (en son mslasclulasque finalmentemuerenen puntosale-
divisin) y las ms envejecidas(que no se dividen).
atoriosdel ciclo celularque lasque sedetienenen Gl. La
raznde estecomportamientoanormal esque los contro-
activauna ruta que detienela divisin celular(y podra in- les del ciclo celular no funcionan apropiadamenteen las
cluso destruirla clulapor apoptosis).Esto impide una clulascancerosas. Ademsde fallar en la respuestaapro-
proliferacinexcesivay descontroladade clulasadultasy piada a los estmulosexternos,las clulascancerosas tam-
arda a explicarpor qu los fibroblastosnormalessedivi- poco respondena las condicionesinternas, tales como
den slo 50-60vecesen cultivo. daosen el DNA, acontecimientoque normalmente dis-
En las poblacionesde clulascancerosas el llmite im- parurialos mecanismosde los puntos de control que de-
puestopor los telmerosessuperadopor mecanismos que tendranel ciclo celular.
restablecen las secuencias telomricasque desaparecen. La Otro factor que influye en el crecimientode las clulas
mayorlade las clulascancerosas realizanestaproezapro- cancerosas esla velocidada la que las clulasmueren.Si el
duciendo telomerasa, Ia enzima que aade secuencias de mecanismo normal paraque sedisparela muertecelularse
DNA telomrico a los extremos de las molculas de DNA altera,las clulas en proliferacinseacumularanmsrpi-
(pgina622).Un mecanismoalternativopara mantenerla damentede lo que lo haran cuando la muerte celular se
longitud de los telmerosempleaenzimasque intercam- producea la velocidadnormal. El control de la muerte ce-
bian informacin entre cromosornasmedianteintercam- lular principalmente a travs de rutas que disparan la
bio de secuencias de DNA. Por un mecanismoo por otro, apoptosisparadeshacerse de lasclulasjnnecesarias o de-
lasclulascancerosas mantienenla longitud de los telme- fectuosas. Puesto que las clulascancerosas se ajustan a la
ros por encimadel umbral crtico y, por tanto, retienenla definicin clsica de clula defectuosao innecesaria -esto
capacidadde dividirsede maneraindefinida. es,crecende forma incontroladay muestrandaosen el
DNA o en los cromosomas-, porqulasclulascancero-
sasno muerenpor apoptosis?La respuestaesque las clu-
las anomalasen la va de sealizacn,en los controles las cancerosas tienen variasmanerasde bloquearlas rutas
del ciclo celulary en la apoptosscontrbyen que disparan la apoptosis;esto les permite sobrevivir y
a la prolifuracindescontrolada proliferar en condicionesque normalmentele provocarlan
Los mecanismosque mantienenla longitud de los telme- la muerte celular.
ros desempean un papelpermisivoal permitir que lasc- As pues,como vemos,la proliferacin celular incon-
lulas cancerosas continen dividindose,pero en realidad trolada es una propiedadcomplejaque surgede fallos en
no causanla divisin celular.Lasanomalasque conducen las rutas de sealizacindel crecimiento,en los controles
a la actualproliferacinde las clulascancerosas selocali- del ciclo celulary en la apoptosis.Los defectosmoleculares
zan como defectosen varios mecanismosde sealizacin responsables de talesfallos se describirn,posteriormente
que controlanla divisin celular.Los Capttrlos14y 19ex- en el captulo,cuando tratemoslas clasesde mutaciones
plicaron quela proliferacincelularnormalmenteseregu- gnicasque conducenal cncer.

836 Capitulo
24 Clulas
cancerosas
 Cmo se disemina el cncer investigadores creyeronque stoseran o vasospreexisten-
tes que sehabanexpandidoen respuestaa la presenciade
Aunque la proliferacinincontroladaesuna caracterstica tumoreso que eranpartede una respuestainflamatoriadi-
que definea las clulascancerosas,no esla propiedadque seadapara defenderal hospedadorcontra el tumor. En
hacea la enfermedadtan peligrosa.Despusde todo, las I9Tl,Iadah Folkmanpropusouna nuevaideacon respec-
clulasde tumores benignostambin proliferan de una to a la importanciade los vasossanguneos en el desarrollo
forma incontrolada,pero talestumoresraramenteson una de los tumores. Sugirique los tumores liberaran molcu-
las de sealizacin que dispararlan la angiognesis -es
amenazaparalavida puestoque las clulassemantienen
en su localizacinoriginal y normalmentese puedeneli- decir,el crecimientode los vasossanguneos- en las in-
mnar por ciruga.Los peligrosque representanlas clulas mediaciones del tejido hospedador,y que estosnuevosrra-
cancerosas procedende la proliferacinincontroladacom- sos se requerianpara quelos tumorescrecieranmsallde
binadaconla capacidadde dispersarse por todo el cuerpo. un pequeo y localizadogrupo de clulas.
Lo siguienteserexaminarlos mecanismosque hacenque Esta idea inicialmente se basabaen las observaciones
la diseminacinde lasclulascancerosas seaposible. realizadas en clulas cancerosas que habancrecidoen r-
ganosaisladosbajo condicionesde laboratorioartificiales.
En un experimento,a un conejosele retirabauna glndu-
Se lequieleangognesis paraque los tumorescrezcan
la tiroidea normal y secolocabaen una cmarade vidrio,
ms all de unospocosmilimetrosde dimetro
seinyectabanen la glndulaun pequeonmero de clu-
Durantemsde 100aos,los cientlficoshan sabidoquelos lascancerosas y sebombeabaen el rganouna solucinde
tumores se abasteclanmediante una densared de vasos nutrientespara mantenerlocon vida (Figura 24.3,izquier-
sanguneos.Sin embargo,inicialmente,la mayorla de los da),En estascondiciones,las clulascancerosas prolifera-

Seinfunde
lasolucin
-1
denutrientes
Tumorsuspendido
en la cmaraanterior
Tumorcreciendo
en el iris

Glndulatiroides

Las clulascancerosas
inyectadashan dejado
de crecercuandola masa
ha alcanzado1-2mm
de dimetro

Das
Figura24,3 Dos experimentosque ilusttan los requerimientosde la angognesis, (Izquierda) Las clulascancerosasse inyectaron en una
glndula tiroides de conejo aisladaque semantuvo viva bomberndoleuna solucin de nutrientes en susvasossanguneosprincipales. Las
clulastumorales no pudieron acoplarsea los vasossanguneosdel rgano y la masatumoral deja de crecercuando alcanzaun dimetro de
aproximadamente 1-2 milmetros. (Derecha)Las clulascancerosasseinyectaron o bien en la cmaraanterior rellena de lquido de un ojo
de conejo donde no hay vasossangulneoso se situaron directamente en el iris. Las clulastumorales enla cmaraanterior se alimentaban
solamentepor difusin, semantienen vivas pero dejan de crecerantesde que el tumor alcanceun milmetro de dimetro. Por el contrario,
los vasossanguneosinfiltran rpidamente las clulascancerosasimplantadas en el iris, permitiendo que los tumores crezcanmiles de veces
su masa original.

Cmosedisemina
el cncer 837
ban duranteunos daspero-detenan repentinamente su
crecimientocuandoel tumor alcanzaba1-2mm de dime-
tro. Virtualmente cada tumor detena su crecimiento,
cuando alcanzabaexactamenteel mismo tamao, sugi-
riendo quealgntipo delimitacin lespermitacrecerslo
hastaesepunto.
Cuandolas clulastumoralesseextirpabande la gln-
dula tiroideay sereinyectabanen los animales,sereasuma
la proliferacin celular y se desarrollabantumores masi-
vos. Ques lo que hacaque los tumoresdetuviesensu
crecimientoen un pequeotamaoen la glndulatiroidea
aisladay quecontinuasencreciendode maneraincontrola-
da en los animalesvivos?Un examenms detalladohizo
evidenteuna posibleexplicacin.Los pequeostumores,
vivos pero aletargadosen la glndulatiroides aislada,ha-
ban fracasadoen el anclajea los vasossanguneosdel r-
gano; como resultado,los tumores haban detenido el
crecimientocuando alcanzaronun dimetro de 1-2 mm.
Cuandoseinyectabanen animalesvivos,estosmismostu-
moressevieron infiltrados por vasossanguneos y ctecan
alcanzandoun enormetamao.
Paracomprobarla teorade que los vasossanguneos
son necesarios parasustentarel crecimientode un tumor,
Folkman implant clulascancerosas en la cmaraante-
rior del ojo de un conejo,donde no hay aportesanguneo.
Como se muestraen la Figura 24.3 (derecha),las clulas
cancerosas situadasen esta posicin sobrevivany forma-
ban pequeostumores,pero los vasossanguneosdel iris
cercanono podan alcanzara las clulasy los tumoresr-
pidamentedejabande crecer.Cuandolasmismasclulasse
implantaban directamenteen el tejido del iris, los vasos
sanguneos del iris seinfiltraban rpidamenteen lasclulas
tumoralesy la masade cadatumor crecamilesde vecessu
tamaooriginal.Una vezms,pareclaquelos tumoresne-
cesitabanun aportesanguneopara crecerpor encimade
una pequeamasa.
El crecimientode los vasossanguneosest controlado
por un equilbro
entreactvadores
e inhibidores
de la angiognesis
Silos tumoresrequierenvasossanguneos parasostenersu
crecimiento,cmose asegurande satisfaceresanecesi-
dad?La primerapistaprocedade estudiosen los que las
clulascancerosas secolocabanen el interior de una cma-
ra rodeadapor un filtro que poselapequeosporosa tra-
vsde los cualeslas clulasno podan pasar.Cuandotales
cmarasseimplantabanen los animales,proliferabannue-
vos capilaresen el tejido hospedadorcircundante.
Investigaciones posterioresrevelaronque las principa-
les molculasactivadorasde la angiognesis son protenas
denominadasfactor de crecimientoendotelial vascular,
VEGF (del ingls,vascularendothelialgrowthfactor) y el
factor de crecimientode losfibroblastos,FGF (del ingles,
fibroblastgrowthfactor).YEGFy FGFseproducenpor mu-
838 24 Clulas
Captulo cancerosas
chostipos de clulascancerosas, ascomo por variostipos
de clulassanas.Cuandolas clulascancerosas liberan es-
tas protenasen el tejido circundante,seunen a protenas
receptorasde la superficiede las clulasendotelialesqu'e
forman el revestimiento de los vasos sanguneos.Esta
unin activauna ruta de sealizacinque provocaque las
clulasendotelialessedividan y secretenenzimanque de-
gradan protenas denominadas metaloproteinasas de la
matriz, MMPs (del ingls, matrix metalloproteinases). Las
MMP deterioran componentesde la matriz extracelular
permitiendo que las clulasendotelialesmigren hacia los
tejidoscircundantes.A medidaque migran,las clulasen-
dotelialesen proliferacin se organizanen tubos huecos
que evolucionana nuevasredesde vasossanguneos.
AunquemuchostumoresproducenVEGFy /o FGF,no
sonla nica explicacinde la activacinde la angiognesis.
Paraqueprosigala angiognesis, estasmolculasdebensu-
perarlos efectosdelos inhibidores de la angiognesisque
normalmenteimpiden el crecimientode los vasossangu-
neos.Sehan identificadomsde una docenade inhibido-
resnaturalesde la angiognesis, incluyendoa lasprotenas
angiostatina,endostatinay trombospondina. Un equilibrio
extraordinariamenteafinadoentrela concentracinde es-
tos inhibidoresde la angiognesis y la concentracinde los
activadores(talescomo el VEGFy el FGF) que determina-
r si un tumor inducir el crecimientode nuevosvasos
sanguneos. Cuandolos tumoresdisparanel procesode
angiognesis,normalmente lo realizaraumentando la
produccin de activadoresde la angiognesis y disminu-
yendoal mismo tiempo la produccinde los inhibidores
de la angiognesis.
del cnoerpor invasny metstasises
La diseminacin
un procesomultietapascomplejo
Unavezque seha disparadoel procesode la angiognesis
en el emplazamientoinicial de un tumor, el escenarioest
preparadoparaquelasclulascancerosas sediseminenpor
todo el cuerpo.Estacapacidadde diseminarse sebasaen
dos mecanismosdiferentes:invasin y metstasis.Inva-
sin serefierea la migracin directay a la penetracinde
las clulascancerosas en tejidosvecinos,mientrasque la
metstasisimplica la capacidadde las clulascancerosas
para entrar en el torrente circulatorio (u otros fluidos or-
gnicos)y viajar a lugaresdistantes,donde forman tumo-
res-llamados metstasis- que no estnfsicamenteco-
nectadoscon el tumor primario.
La capacidadde un tumor de metastatizardependede
una compleja cascadade acontecimientosque empieza
con la angiognesis. Los acontecimientosque siguena la
angiognesis puedenagruparseen tres etapasprincipales.
Primero las clulascancerosas invadenlos tejidos circun-
dantesy atraviesanlasparedesde los vasoslinfticosy san-
guneosalcanzandoas el torrente circulatorio. Segundo,
las clulascancerosas son transportadaspor el sistemacir-
 \

culatorio a travsdel cuerpo.Y tercero,lasclulascancero- clulassepararse del tumor principal msf;cilmente.Una

sasabandonanel torrente circulatorioy penetranen rga- molculacrucial,eslaE-cadherina (pgina540),una pro-
nos particularesdonde establecennuevostumoresmetas- tena de adhesinclulaa clulacuyaprdidaha sido im-
tticos (Figura24.4).Si las clulasdel tumor inicial no plicada en la reducida adhesividadde muchos cnceres
puedencompletaralgunade estasetapas, o si sepuedeim- epiteliales.Normalmentelos cnceresaltamenteinvasivos
pedir algunade ellas,no seproducirnmetstasis. Portan- tienenmenosE-cadherinaque las clulasnormales.Seha
to, es crucial entendercmo las clulascancerosas hacen demostradoque la reincorporacinde la E-cadherinaen
posiblesestasetapas. clulascancerosas aisladas,que carecende estamolcula,
inhibe su capacidadde formar tumores invasivoscuando
Loscambiosen la adhesin las clulassereinyectanen animales.
celular,en la movilidad
y en la produccin de proteasas permten quelas clulas Una segundacaractersticaque promueveel compor-
cancerosasinvadanlos tejidosy los vasoscircundantes tamiento invasivo es el aumento de la movilidad de las
clulascancerosas, que se estimulapor las molculasde
La primera etapade la metstasis implica que las clulas sealizacin queseproduceno bien por los tejidoshospe-
cancerosas invadanlostejidosylos vasoscircundantes (Fi- dadorescircundantes o bien por laspropiasclulascance-
gura24.4,pasoO). Estosignificaque al contrariode las rosas.Ademsde activar la motilidad celular,algunasde
clulasde los tumoresbenignoso quela mayorade lasc- estasmolculasde sealizacin funcionancomo quimioa-
lulas normales,que permanecen juntas en la localizacin tractoresque guan el movimiento celularsirviendo como
en la que seforman,lasclulascancerosas son capaces de seales de atraccinhacialasquemigrarnlasclulascan-
abandonarsu localizacininicialy penetrara travsde las cerosas.
barrerastitulares circundantesentrando finalmenteen el Otra caractersticaque contribuyea la invasinesla ca-
sistemacirculatorio. pacidadde lasclulascancerosas de producir proteasasqne
Variosmecanismos hacenposibleestecomportamien- degradanlas estructurasque contienenprotenas,que de
to invasivo.El primero implica alteraciones en las prote- otra manera representaranbarreraspara el movimiento
nasde la superficiecelularquehacenquelasclulassead- de las clulascancerosas. Una barrera critica que se en-
hieranentres.Talesprotenasfrecuentemente faltano son cuentranla mayorade los cnceresesla lmina basal,una
deficientesen las clulascancerosas, lo que permitea las densacapade materialque contieneprotenasy que sepa-
ra lascapasepiteliales de los tejidossubyacentes (vaseFi-
gura 17.8).Antesde quelos cnceres epiteliales,que sonel
Tumor maligno
^ -z\ 90o/o de todoslos tumoresmalignoshumanos,puedanin-

ffi:a\
e$P-g
GV
vadir tejidos adyacentes,
Lasclulascancerosas
y secretando proteasas
deberompersela lmina basal.
atraviesanestabarreraproduciendo
paradegradarlasprotenasquefor-
man el armaznde la lmina basal.
Una de talesproteasas esel activadordelplasmingeno,
una enzimaque convierteel precursorinactivoplasmin-
Q t-asclulascancerosas geno en la proteasaactvaplasmina. Dado que, en casi
invadenlos vasos
y tejidoscircundantes todos los tejidos el plasmingenoestpresenteen altas
concentraciones, pequeascantidadesdel activadordel
plasmingeno liberadaspor lasclulascancerosas pueden
catalizarrpidamentela formacin de grandescantidades
@ t-asclulascancerosas de plasmina.La plasminallevaa cabodos actividades: (l)
se transportanporel
sistemacirculatorio Degrada componentes de la lmina basal y de la matriz ex-
a lugaresalejados tracelular,facilitandoasla invasintumoral, y (2) rompe
precursoresinactivosde las metaloproteinasas de la ma-
Tumor triz, producidos fundamentalmente por las clulas hospe-
metasttico dadorascircundantes,produciendo enzimasactivasque
tambindegradancomponentes de la lminabasaly de la
matriz extracelular.(Estasmetaloproteinasas de la matriz
@ cetutascancerosas reinvaden
y crecenen la nuevalocalizacin fueron mencionadas antes en nuestra discusin sobre
cmo lasclulasendotelialesdegradan\amatriz extracelu-
Figwa 24.4 Etapasen el procesode la metstasis. Slo una
pequea fraccin de las clulasde un cncertpico realizan con
lar durantela angiognesis.)
xito los tres pasosimplicados en la metstasis:@ Invasin de los Despusdequelasproteasas permitena lasclulascan-
vasosy del tejido circundante. @ Transporteva sistema cerosasatravesarla lmina basal,facilitan la migracin de
circulatorio. @ Reinvasiny crecimiento en un lugar alejado. Iasclulascancerosas degradandola matriz extracelularde

Cmosedisemina
el cncer 839
los tejidos subyacentes.Las clulascancerosasmigran has-
ta que alcanzan pequeos vasos sanguneos o linfticos,
que tambin estn rodeadospor una lmina basal.Enton-
ceslas proteasasabren agujerosen estasegundalmina ba-
sal permitiendo a las clulas cancerosaspasar a travs de
ella y a travs de la capa de clulas endoteliales que forman
el revestimiento interno de los vasos,punto en el que las
clulascancerosashan conseguidofinalmente entrar en el
sistemacirculatorio.
Relativamente pocasclulascancerosas sobfeviven
y establecen
al viajeporel torrentecirculatotio
metstasis
Las clulascancerosasque atraviesanlas paredesde los pe-
queos vasossanguneosalcanzanla entrada directa al to-
rrente sanguneo,que transportar a las clulas a partes
alejadasdel cuerpo (Figura 24.4,paso @). Cuando las c-
lulas cancerosasinicialmente atraviesanlas paredesde los
vasoslinfticos, las clulasson transportadasprimero a los
ganglioslinfticos regionalesdonde podran resultar aloja-
das y crecer.Por esta razn,los ganglioslinfticos regiona-
les son una localizacin comn de la diseminacin inicial
del cncer.Sin embargo, Ios vasoslinfticos tienen nume-
rosasinterconexionescon los vasossanguneos,por lo que
Iasclulascancerosasque inicialmente entran en el sistema
linftico finalmente llegan al torrente sanguneo.
Independientemente de su ruta de entrada inicial, a
menudo el resultado neto es un gran nmero de clulas
cancerosasen el torrente sanguneo.Incluso un pequeo
tumor maligno que pese slo unos pocos gramos, puede
Iiberar varios millones de clulas cancerosasa la circula-
cin cadada. Sin embargo,el torrente sanguneopareceser
un lugar relativamenteinhspito ya que menos de una de
cada mil clulassobreviveal viaje hacia un potencial sitio
de metstasis.Sonlas pocas clulasque tienen xito sim-
plemente una representacinaleatoriade la poblacin ori-
ginal de clulastumorales, o representanclulasque estn
especialmentedotadas para metastatizar?La Figura 24.5
ilustra un experimento diseado para responder a esas
preguntas. En este experimento se inyectaron clulas de
melanoma de ratn en el torrente sanguneode ratonessa-
nos para estudiar su capacidadpara metastatizar.Pocasse-
manas despusaparecieronmetstasisen una variedad de
Iocalizacionespero fundamentalmente en los pulmones.
Las clulasde las metstasispulmonares fueron extradase
inyectadasen otro ratn lo que llev a la produccin de
ms metstasispulmonares. Repitiendo el mismo procedi-
miento muchas vecesse obtuvo finalmente una poblacin
de clulas cancerosasque formaban muchas ms metsta-
sis que la poblacin de clulastumorales originales.
La interpretacin ms directa es que el melanoma ini-
cial consistaen una poblacin heterogneade clulascon
diferentespropiedades,y que el aislamiento y reinyeccin
repetitiva de las clulas derivadas de metstasisestableci-
840 24 Clulas
Captulo cancerosas
O t" inyectan
O t" formanunaspocas 7 ce ulas
en el pulmn
metstasis :/ de melanoma
O t" retiran pulmonares
metstasis
y se inyectanen otro ratn
Se retiranmetstasis pulmonares
y se inyectanen otro ratn
I O Surepiteel ciclode retirar
metstasis
'
Y-
pulmonaresy de inyectarIasclulas
I metastscasen un nuevoratn hasta
V qe enmnlcten
|
^"o oiez r:iclos
"""
Cluas de melanomaque forman
IVUCHASmetstasisen el pulmn
Figura24.5 Seleccinde clulasde melanomaque muestran
incrementada la habilidadde metastatizar. En esteexperimento,las
clulasde melanomade ratn fueron O inyectadasen la venade la
cola del ratn. @ Despus,un pequeonmero de tumores
metastticossedesarrollaronen los pulmones,@ las clulasde
algunasde las metstasisdel pulmn seretiraron y seinyectaronen
otro ratn. @ Cuando serepiti esteciclo diezveces,seobservque
la poblacinfinal de las clulasde melanomaproducamuchasms
metstasisde pulmn que la poblacincelularoriginal.
das con xito haba seleccionado gradualmente aquellas
clulas que estaban particularmente bien dotadas para
metastatizar.Para probar esta hiptesis se han realizado
ms experimentosen los que se aislaron clulasindividua-
les de un melanoma primario y cadaclula aisladase cul-
tiv para dar lugar a una poblacin celular distinta. Tales
poblacionescelulares,cada una de las cualesderiva de una
clula inicial individual, se llaman clones. Cuando se in-
yectaron en animales,algunasde las clulasclonadaspro-
dujeron pocas metstasis,algunas produjeron numerosas
metstasisy algunas produjeron cantidades intermedias.
Puesto que cada clon derivaba de una clula diferente del
tumor original, los resultadosconfirmaron que las clulas
del tumor primario diferan en su habilidad para metas-
fafizar.
Patrones y factoresrganoespecificos sentesen los rganosa los que son transportadas.Un
deflujosanguineo
deteminandndemetastatizarnlasclulascancefosas ejemplo afectaalcncerde prstataque comnmenteme-
que circulanpor el torrente
Algunasclulascancerosas
sanguneosalenfinalmentea travsde la paredde un vaso
pequeoe invadenotro rgano,dondeforman metstasis
quesepuedenlocalizarlejosdel tumor inicial (Figura24.4,
paso@).Aunqueel torrentesanguneo porta clulascan-
cerosaspor todo el cuerpo,las metstasistienden a des-
arrollarsede forma preferencialen ciertossitios.Un factor
responsable de estaespecificidad estrelacionadocon los
patronesde flujo sanguneo. Basados nicamenteen consi-
deracionesde tamao,las clulascancerosas circulantesse
alojancon msprobabilidaden los capilares(pequeosva-
soscon un dimetroqueno essuperiora una nicaclula
sangunea). Despusde alojarseen los capilares, lasclulas
cancerosas atraviesan lasparedesde estospequeosvasos,
entranen los tejidoscircundantes,e inician el desarrollode
nuevos,umores.Por ejemplo,consideremos los tumores
primarios que se originan en la mayor parte de los rga-
nos.Al entrarlasclulascancerosas en el torrentesangul-
neo,el primer lechocapilarque seencontrarnestaren
los pulmones.Comoresultado, los pulmonessonun lugar
relativamentefrecuentede metstasispara muchos tipos
de cncer.Sin embargo,los patronesde flujo sanguneono
siempresedirigena los pulmones.Paralos cnceres origi-
nadosen el estmago y el colon,lasclulascancerosas que
entranen el torrentesanguneo sonprimerotransportadas
al hgado donde los vasosse dividen en un lecho capilar.
Como resultado,el hgadoesun sitio comrln de metstasis
paraesoscnceres.
Si bien los patronesde flujo sanguneoson importan-
tes, no siempreexplicanla distribucin de las metstasis
observadas. Yaen 1889,StephenPagetpropusoquelasc-
lulas cancerosascirculantestenan una especialafinidad
por el ambienteproporcionadopor rganosparticulares.
La idea de Pagethacereferenciaa la hiptesis<semillay
suelo>,basndose en la analoglade quecuandouna planta
producesemillas, stassonarrastradas por el vientoen to-
daslasdirecciones pero slocrecensi caensobreun suelo
apropiado.De acuerdocon estepunto de vista,lasclulas
cancerosasson transportadaspor el torrente sanguneo
haciauna variedadde rganos,peroslounospocosluga-
resproporcionanun ambienteptimo de crecimientopara
cadatipo celular.Sehan obtenido pruebasa favor por un
anlisissistemticode los lugaresen que los cncerestien-
den a metastatizatEnaproximadamentedosterciosde Ios
cnceres examinados,lastasasde metstasis en los diferen-
tes rganospuedenser explicadasslo por los patrones
vasculares. En el restode los casos,algunoscnceres me-
tastatizanen rganosdeterminadosmenosfrecuentemen-
te de lo esperadoy otros lo hacenms frecuentementede
lo esperado.
Porqulasclulascancerosas crecenmejor en lugares
determinados? Secreequela respuesta implicainteraccio-
nesentrelasclulascancerosas y molculasespecficas pre-
tastatizaal hueso (un patrn que no serapredecibleba-
sndoseen los patronesvasculares). La razn para esta
preferenciafue descubiertaen experimentosen los que se
mezclaronclulascancerosas prostticascon clulasde va-
-incluyendo
rios rganos hueso,pulmn y rin- y las
mezclascelularesse inyectaronentoncesen animales.Se
encontrquela capacidadde lasclulascancerosas prost-
ticasparadesarrollartumoresesestimuladapor la presen-
cia de clulasderivadasdel hueso,pero no por clulasderi-
vadas del pulmn o del rin. Estudiossubsiguientes
revelaronla explicacin:las clulasseasproducenfacto-
res de crecimientoespeclficosque estimulanla prolifera-
cin de las clulascancerosasprostticas.,staesslo uno
de los diferentestipos de interaccionesmolecularesque
pueden influir en la capacidadde las clulascancerosas
paracreceren rganosdeterminados.
El sistemainmunepuedenhbirel desanollo
de metstasis
Tieneel organismo algn mecanismode defensapara
protegerse contrael desarrollode metstasis?Unaposibili-
dad esel sistemainmune, que tiene la capacidadde atacar
y destruir clulasextraas.Cuando las clulascancerosas
circulanen el torrente sanguneo, en el que viajan gran
cantidadde clulasdel sistemainmune, son especialmente
lr-rlnerablesal ataque.Por supuesto,las clulascancerosas
no son literalmentede origen<extrao>, pero a menudo,
presentancambiosmolecularesque podran permitir al
sistemainmune reconocerlas comoclulasanormales.
Experimentoscon animalessugierenque en algunosca-
sosel ataquepor el sistemainmunitario s limita el proceso
de metstasis. Uno de talesestudios,realizadopor Michael
Feldman y Lea Eisenbach,serealizcon doslneascelulares
de cncer pulmonar murino: lasclulasD122 quemetasta-
tizan con muchafrecuenciay las clulasA9 quemetastati-
zanraramente.En general,la capacidaddel sistemainmune
parareconocerclulascomoextraaso anormalesdepende
de la presenciade protelnasde la superficiecelulardenomi-
nadasmolculasdel complejomayor de histocompatibili-
dad (MHC, del ingles major histocompatibilitycomplex)
cuando Feldmany Eisenbachexaminaronlas molculas
MHC que portabanlasdoslneasde clulastumoralesdes-
cubrieronuna diferenciallamativa:las clulasA9 expresan
dostiposde MHC (llamadosH-2K y H-2D), mientrasque
lasclulasD122expresan slouno (H-2D).
El descubrimiento de quelasclulasDl22 y A9 portan
diferentesmolculasde superficieMHC planteauna pre-
gunta importante: Estrelacionadoel diferentecompor-
tamiento metastticode las dos tipos de clulascon la ca-
pacidaddel sistemainmune de reconocerlas y atacarlas?
Esteasuntose investiginyectandoclulasA9 y Dl22 en
gruposseparados de animalesy monitorizandola produc-
Cmosedisemina
el cncer 841
cin de linfocitos T citotxicos (CTLs,del ingls,cytotoxic nes cientficas, algunas de las cuales se realizaron hace ms
T lymphocyte.s), un tipo de clulasinmunesespecializadas de 200 aos. La conclusin ineludible que emerge de esos
en el ataquede clulasextraasy anormales.Seencontr estudios es que los cnceresson causadosfundamental-
que los animalesproducannumerososCTLs dirigidos mente por agentes ambientales y factores ligados al estilo
contralas clulascancerosas A9, pero pocosCTLs dirigi- de vida, la mayora de los cuales actan provocando muta-
doscontralasclulasD122. ciones en el DNA.
Porqu los CTLs atacana lasclulasA9 msfcilmen-
te que a lasclulasDI22? La posibilidadmsobviaesque hanpermitdo
Losdatosepidemiolgicos identificar
el sistemainmunereconoce lasmolculasMHC H-2K, que decncer
muchascausas
son expresadas por las clulasA9 pero no por ias clulas
D122.Seprob estahiptesisintroduciendoDNA purifi- La primera indicacin de que un agentedeterminado pue-
cadoque contenael genH-2K en clulasDl22 causando de causar cncer,es proporcionada normalmente median-
as que las clulasD722 produjeranla forma H-2K del te un abordajellamado epidemiologa,laramade Ia ciencia
MHC (Figura24.6).Talcomosehabapredicho,lasclulas mdica que investigala frecuenciay distribucin de las en-
DI22 alteradas queexpresaban H-2K mostraronuna capa- fermedadesen poblacioneshumanas. Los estudios epide-
cidadparametastatizar reducidacuandoseinyectaronen miolgicos han revelado que Ios cnceresse originan con
ratones,lo quesugierequela presencia de H-2K hizo a las diferentes frecuenciasen distintas partes del mundo. Por
clulas ms susceptibles al ataque inmunitario. Sin embar- ejemplo, el cncer de estmago es frecuente en |apn, el
go, el tumor primario en el lugar de la inyeccin creci cncer de mama es importante en los EstadosUnidos y el
normalmente,lo que implica que lasclulas tumorales que cncerde hgado es comn en frica y el sudestede Asia.
intentanmetastatizar a travsdel sistema circulatorioson Para determinar si son las diferenciasde herenciao de am-
ms susceptibles al ataqueinmunitario que las masas tu- biente las responsablesde tales diferencias,Ios cientficos
moralessituadasfueradel torrentesanguneo. han examinado las tasasde cnceren la genteque setrasla-
da de un pas a otro. Por ejemplo, en Japn,la incidencia
del cncer de estmagoes mayor y la incidencia de cncer
iQu causa el cncer? de colon es menor que en los EstadosUnidos. Cuando las
familias japonesassetrasladana los EstadosUnidos, susta-
La proliferacin incontrolada de las clulas cancerosas' sasde cncerestndeterminadasms por factoresambien-
combinada con su capacidadde metastatizara lugaresdis- talesy de estilo de vida que por la herencia.
tantes,hace del cnceruna enfermedadque potencialmen- Los datos epidemiolgicoshan desempeadoun papel
te amenaza Ia vida. Qu causa la emergenciade clulas importante en la identificacin de los factoresambientales
con tales propiedadesdestructivas?La gente a menudo ve que pueden causar cncer.Las estadsticasms impactan-
el cncer como una enfermedad misteriosa que golpea tes afectan al cncer de pulmn, una enfermedad que ha
aleatoriamentey sin causaconocida,pero estaidea equivo- aumentado unas diez vecessu frecuencia en los Estados
cada no consideralos resultadosde miles de investigacio- Unidos desde i900 (Figura 24.7). C;mndo se investigaron

Se introduce Figura24.6 Efecto del

I n y e c c i dn e c l u l a sD 1 2 2
(que expresanslo H-2D)
el gen H-2K
c IuIas --__________-.r
lnrranin r " 1 on l r r l a c A O
D122 Y palametastatizat (Izquierda)Las
(que expresanN-2D y H-2K) Inyeccinde clulas
reconocimiento inmunesobrela
habilidadde las clulascancerosas
clulasde cncerde pulmn Di22,
que expresanlas molculasde
superficieH-2D, producen
numerosasmetstasis.(Medio) Las
clulascancerosasde pulmn A9
que expresantanto molculasH-

lvletstasis
+ Y
2D como H-2K, metastatizan
pobremente.(Derecha)Si el gen H-
2K seintroduce en las clulasD122,
las clulaspierden su habilidad
para metastatizar.Puestoque H-2K
esuna molculade la superficie
celulardei MHC reconocidapor el
Pocas metstasis sistemainmune, estosestudios
Muchasmetstasis Pocasmetstasis
sugierenque el reconocimiento
MuchoslinlocitosT inmune influye en la capacidadde
Pocoslinfocitos
T citotxicos Muchoslinfocitos T
dirigidos dirigidos
citotxicos las clulascancerosas de
dirigidoscontrael tumor citotxcos
contrael tumor contrael tumor metastatizar.

842 24 Clulas
Capitulo cancerosas
Iascausasposiblesde estaepidemiade cncerde pulmn,
sedescubriquecasitodoslos pacientes de cncerde pul-
mn compartanuna caracterstica: un historial de fuma-
doresde cigarrillos.Como se esperarasi los cigarrillos
fueranlos responsables, los fumadoresempedernidos de-
sarrollabancncerde pulmn con ms frecuenciaque los
fumadoresocasionales, y los queeranfumadoresdesdeha-
ca un largo plazode tiempo desarrollabancncerde pul-
mn msfrecuentemente de lo queIo hacanlos fumado-
res de corto plazo.Un lapsode tiempo de unos 25 aos
separaronel aumentoobservadoen los tasasde cncerde
pulmn delosprimerosaumentosenla tasadefumadores,
que esel tiempo tpico requeridopara el desarrollode Ia
mayoradelos cnceres humanosdespus dela exposicin
a un agentequecausacncer.
Aunquela asociacinentrefumar cigarrillosy el cncer
fue inicialmente descubiertoa travs de estudiosepide-
miolgicos,las pruebasdefinitivasde una relacincausa-
efectorequierenevidenciasexperimentales directas.En el
casode los cigarrillosy el cncerde pulmn taleseviden-
ciasprocedende estudiosque mostrabanque el humo de
un cigarrillocontienevariasdocenasde sustancias qumi-
casque causancncercuandoseadministrana animales.
A menudomuchassustancas qumicaspuedencausar
cncer,despusde unaactvacin
metablica
en el hgado
La ideade que ciertassustancias
qumicas,talescomo las
que seencontraronen el humo del tabacopodancausar
cncersepropuso por primera vezhacems de 200 aos.
En 176l un doctorlondinense,JohnHill, inform de que
la gentequeutilizabade manerarutinariarap(unaforma
de tabaco en polvo, que se inhala) experimenta una eleva-
da y anormal incidencia de cncernasal,sugiriendo la pre-
senciaen el tabaco de sustanciasqumicas que causancn-
cer. Unos aos ms tarde, otro mdico britnico, Percival
Pott, observ una elevada incidencia de cncer de escroto
entre los hombres que trabajan como deshollinadoresen
su juventud. Era una prctica comn de la pocaemplear a
chicos jvenes para limpiar los conductos de la chimenea
debido a que ellos entraban ms fcilmente en los espacios
estrechos que los adultos. Pott especul con que el holln
de la chimenea se disolva en los aceites naturales del
escroto,irritaba la piel y finalmente desencadenabael de-
sarrollo del cncer.Esta teora condujo al descubrimiento
de que el cncerde escrotose poda prevenir entre los des-
hollinadores a travsdel uso de una prenda protectora y de
la prctica del bao regular.
Desde estaspioneras observaciones,la lista de carcin-
genos (sustanciasque causancncer) conocidos y supues-
tos ha crecido hasta incluir cientos de sustanciasqumicas
diferentes.Las sustanciasqumicas se etiquetan normal-
mente como carcingenasdebido a que humanos o ani-
males desarrollan cncer cuando se exponen a ellas. Sin
embargo, esto no quiere decir que cada una de estassus-
tanciasprovoca cncera travsde su propia accin directa.
Por ejemplo, considereel comportamiento de 2-naftilami-
na,LLnpotentecarcingenoque causacncerde vejigaen el
trabajador industrial y que estpresenteen el humo del ta-
baco. Como se podra esperarIa alimentacin de animales
de laboratorio con 2-naftilamina induce una elevadainci-
dencia de cncer de vejiga. Pero si la 2-naftilamina se im-
planta directamente en Ia vejiga del animal, raramente se
desarrollael cncer.La explicacin de estaaparentediscre-
pancia esque cuando 2-naftilamina se ingiere (por los ani-

c
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Ao fumadores fumadores
E
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Cigarrillos Edada la que se empeza fumar

Figwa 24.7 Fuma ciganillos y cncer de pulmn. El grfico de Ia izquierda muestra que en los EstadosUnidos el aumento del consumo de
cigarrillos durante la primera mitad del siglo xx fue seguidode una explosin en el crecimiento de las muertes por cncerde pulmn. Un
lapso de tiempo de unos 25 aos transcurri entre el aumento de los ndices de fumadores y el posterior aumento de las muertes por cncer,
que es el tiempo tpico requerido para que Ia mayora de los cncereshumanos se desarrollendespusde la exposicin a un agenteque causa
cncer.Los histogramasde la derechamuestran que las tasasde cncerde pulmn aumentan en funcin del nmero de cigarrillos fumados
por da, y que los fumadores de larga duracin desarrollan cncerde pulmn con ms frecuenciaque los fumadores de corta duracin.

Qucausa
el cncer? 843
males) o se inhala (por los humanos)' pasaa travs del h-
gado y se convierte metablicamente en compuestos que
son la verdaderacausadel cncer.Colocar la 2-naftilamina
directamente en la vejiga del animal evita esta activacin
metablicay en consecuenciael cncerno surge.
Muchos carcingenoscomparten esta necesidadde la
activacin metablica antes de que puedan causar cncer.
Las sustanciasque muestran tal comportamiento, se deno-
minan con ms precisin precarcingenos, un trmino
que se aplica a cualquier sustanciaqumica que es capazde
causar cncerslo despsde de que se haya activado meta-
blicamente. La activacin de la mayora de los precarci-
cin inspir a Bruce Ames para desarrollar una prueba de
laboratorio rpida y sencilla para medir la actividad mu-
tagnica de una sustancia qumica. El procedimiento que
desarroll denominado el test de Ames, utiliza bacterias
como organismo prueba debido a que pueden crecerrpi-
damente en grandes cantidades en cultivo. Las bacterias
utilizadas en el test de Ames es una cepa especiala la que
le falta la capacidadde sintetizar el aminocido histidina.
Como se ilustra en la Figura 24.8,Lasbacteriasse colocan
Sustanciaque Homogenado
se va a examinar da hnedn

ngenosse realizapor protenasdel hgado que son miem-

bros de la familia enzimtca del citocromo P450. Los
miembros de estafamilia de enzimas cafalizanla oxidacin
de las sustanciasqumicas extraas ingeridas, tales como
drogas y contaminantes, que hacen las molculas menos
txicas y ms fcilesde excretarpor el cuerpo. Sin embar-
Bacterias
querequreren
paracrecer
histidina
\l a
go, en algunos casosestasreaccionesde oxidacin convier-
ten de manera inadvertida sustanciasqumicas extraasen
carcingenos,un fenmeno conocido como activacindel
Seaadenlasbacterias
a unmedtode
r rncubacin
carcingeno. sinhistidina
crecimiento I,J

porcarcingenos
de DNAprovocadas
Lasmutaciones
qumcos
conducenal cncer
rJnavez que se haba determinado que las sustancias qu-
I crece, I
se delan
micas pueden causar cncer, Ia cuestin que surgi es
tas Daclenas
cmo funcionan? La idea de que los carcingenos qu-
micos actan provocando mutaciones en el DNA se pro-
puso por primera vez alrededor de 1950 pero en ese mo-
mento haba pocas evidencias que lo apoyaran ya que
nadie haba comparado de manera sistemtica Ia potencia
mutagnica de las diferentes sustancias qumicas con su
habilidad para causar cncer. La necesidad de tal informa- q
cdO
OC
10-3
7a
^
Figura24.8 Testde Amespata identificarpotencialescatcingenos' .:v ;i
*
El test de Ames estbasadoen la idea de que la mayorade los o9 1O-2
carcingenosson mutgenos.(Arriba). La habilidadde las
sustanciasqumicaspara inducir mutacionessemide en bacteriasa :\
las que Iesfalta 1acapacidadpara sintetizarel aminocidohistidina. ctq 101 r
Benzfa]pireno
Cuando secolocanun medio de cultivo que carecede histidina,las o)i
nicasbacteriasque puedencrecerson las que han adquirido una
mutacin que lespermite producir Ia histidina.El nmero de oc)
6v 1
coloniasbacterianasque creceestademsrelacionadacon la OA
*c)
potenciamutagnicade la sustanciaque seestevaluando.Las .4-aminobifenil
CC
sustanciasqumicasque seestninvestigandocon el test de Ames se FL
o( 10 Benzldinar
incuban primero con un homogenadohepticodebido a que la O-6 .2-naftilamna
mayora de las sustanciasqumicas a las que los humanos se (oO
n) C)
exponenslo seconviertenen carcingenas despusde que han cu
sufrido una modificacinbioqumica en el hgado (Abajo)Los o>9 100
CU
datos del grfico revelan que las sustanciasque muestran una fuerte oto
actividad mutagnica en el test de Ames tambin tienden a ser f _ .

carcingenospotentes.Entre esteparticuiar grupo de sustancias, la <3

o .10 10 2
100 1 10-1
aflatoxina es el mutgeno y el carcingenoms potente.
(Abreaturas:MOCA : 4-4'metilen-bis2-cloroanalina, Aumentode la polenciamutagrica
-100
MMS : metil metanosulfonato.) (pg necesariospara producir coloniaspor placa)

844 24 Clulas
Captulo cancerosas
en una placade cultivo que contieneun medio de cultivo
sin histidina,junto conla sustanciaqumicaparala que se
quiereevaluarsu actividad mutagnica. Normalmentelas
bacteriasno creceranen ausenciade histidina.Sin em-
bargo,si la sustancia qumicaqueseestprobandoesmu-
tagnica,provocarmutacionesa\ azar y alguna de ellas
podra restablecerla capacidadde sintetizar histidina.
Cadabacteriaque adquieraesamutacincreceren una
colonia visible, de forma que el nmero total de colonias
esuna medidade la potenciamutagnicade la sustancia
que seestinvestigando.
Debido a que muchassustanciasqumicasque causan
cncerslo seconviertenen carcingenasdespusde que
hayan sido modificadaspor las enzimashepticas,el test
deAmesincluyeun pasoen el quela sustanciaqumicaque
se.evalaseincubapreviamentecon un extractode clulas
hepticaspara mimetizar las reaccionesque normalmente
ocurriran en el hgado.La mezclaqumica resultantese
evala entoncespara detectar su capacidadpara causar
mutacionesbacterianas.Cuandoel test de Ames se realiza
de estaforma, se observauna fuerte correlacinentre la
capacidad de una sustancia qumicaparacausarmutacio-
nesy su capacidad paracausarcncer.
El cncelsurgea tlavs de un procesomultletapa
que mpllcala iniciacin,la ptomociny la proglesln
de un tumor
Aunquela mutacindesempea un papelimportante,el
desarrollodel cncerrequieremltiples etapas.Lasprime-
ras evidenciassobreesteasuntoprocedande estudiosen
los queseimplicabael comportamientode Ioscomponen-
tesdel alquitrnde hulla,talescomo el dimetilbenzantrace-
no (DMBA),enlosanimalesdelaboratorio.Alimentando a
los ratones con una dosisnica de DMBA raramente cau-
saqueun tumor sedesarrolle. Sinembargo,si un ratnque
seha alimentadocon una dosisnica de DMBA se trata
posteriormente con una sustanciaque causairritacin de
la piel, el cncerse desarrollaren el reatratada (Figu-
ra 24.9).El irritante utilizado ms frecuentemente para
desencadenar la formacinde tumoreses una sustancia
derivadade plantasdenominadaaceitede crotn,que est
enriquecidaen compuestosdenominadossteres deforbol.
El aceitede crotn no causacnceren s mismo,ni tampo-
cb seproduceel cncersi el DMBA seadministra despus
del aceitede crotn. Estasobservacionesindican que el
DMBA y el aceitede crotn desempeandospapelesdife-
rentes,quesedenominaniniciacin ypromocin. Duran-
te la iniciacin,lasclulasnormalesseconviertenal estado
de precancerosas, y entoncesla promocin estimulaa las
clulasalteradasa dividirsey formar tumores.
En el tipo de experimentoprecedente, puedepasarun
ao o msdespusde alimentara los animalescon una do-
sisnica de DMBA y los tumoressedesarrollarnsi seirri-
ta la piel del animal con aceitede crotn.Estosignificaque
o-'
E
o
E
Eo
(It
E DMBA
o
g 100
q
o
-9
I
Eso
(!
o
Eo
g
o Aceitede crotn
c
I roo
10 20
Semanas
Figura24.9 Evidencias de la existenciade las etapasde iniciacin
y de promocinduranteel desanollodel cncet
(Arriba) Los ratonestratados con una dosis nica de DMBA
(Dimetilbenzl ft]antraceno) no forman tumores. (Medio) Srse
pinta su piel con aceitede croton dos vecesen semanadespusdel
tratamiento con DMBA, lleva a la aparicin de cnceresde piel. Si
Ia aplicacin del aceitede crotn separaliza unas pocas semanas
durante el tratamiento{datos no mostrados),lostumores se
educen. (Abajo) El aceitede crotn por s solo no produce cncer
de piel. Estosdatos concuerdan con las conclusionesde que el
DMBA es un iniciador y el aceitede crotn esun agentepromotor.
un nico tratamientocon DMBA creun estadode inicio
permanentementealteradoen las clulaslocalizadaspor
todo el cuerpo,y la posterioradministracinde aceitede
crotn actu en estasclulasalteradaspromoviendo el
desarrollodel tumor. La capacidadde lassustanciasqumi-
casde actuarcomo iniciadoressecorrelacionacon su ca-
pacidadpara causardaosen el DNA, sugiriendoque el
estadode inicio permanentemente alteradosebasaen la
mutacin del DNA.
En comparacin, la promocinesun procesogradual
que requierela exposicinprolongadao repetidaal agente
promotor. La investigacinde una amplia variedad de
agentespromotores,tales como los steresde forbol del
aceitede crotn, ha reveladoque la principal propiedad
compartidaesla capacidadpara estimularla proliferacin
celular.Cuandouna clulaqueha sufrido una mutacinde
iniciacin seexponea un agentepromotor, la clulaespor
ello estimuladaparadividirsey el nmero de clulasmuta-
dasaumenta.Como la proliferacincontina,la seleccin
Qucausa
el cncer? 845
natural tiende a favorecer a las clulas que exhiben tasasde
crecimiento aumentadas y propiedades invasivas que con-
ducen finalmente a la formacin de un tumor maligno. El
tiempo que se requiere para la promocin contribuye a
prolongar el retraso que a menudo se produce entre la ex-
posicin a un carcingeno iniciador y el desarrollo del
cncer.
La iniciacin y la promocin van seguidaspor una ter-
cera etapa,conocida como la progresin del tumor (Figu-
ra 24.10). Durante la progresin del tumor, las propieda-
des de Ia clula tumoral cambian gradualmente a lo largo
del tiempo a medida que las clulas adquieren rasgos ms
aberrantesy seconviertende forma crecienteen agresivas.
La fuerzaque conducela progresindel tumor es que las
clulasmuestranrasgosque le confierenuna ventajaselec-
tiva -por ejemplo,un aumento de la velocidadde creci-
miento, aumentala capacidadinvasivayla capacidadpara
sobreviviren el torrente sanguneo,la resistenciaal ataque
del sistemainmune,la capacidadpara creceren otros r-
ganos,la resistencia a lasdrogas,la evasindela apoptosis,
y as sucesivamente-tendrn ms xito que las clulasa
las que les faltan estascaractersticasy as gradualmente
tiendena predominar.
Mientras que esfcil ver por qu las clulasque mues-
tran estascaractersticas tiendena prevalecera travsde la
seleccinnatural, esto no explicacmo se originaron los

tnrcrncror.r
o ooo rasgosaberrantesen primer lugar. Una fuente de nuevos
rasgosaberrantes sonmsmutacionesde DNA quesepro-
I Mutacion dujerondespus de la mutacinde iniciacinoriginal.Los
J
> o roo nuevosrasgospuedentambinaparecera partir de cam-
biosen la expresinde genesnormales.EI trminocambio
epigenticoseutiliza cuando nos referimosa talesaltera-
! enovocrN Proliferacin
celular cionesen la expresinde un genmsque a un cambioen
] I

!oooooo la estructuradel gen en s; en otraspalabras,activandoo

inhibiendola actividadde un gennormal sin mutarlo (en
el Captulo 23 se han descritonumerososmecanismos
I vutaciono cambio para alterarla expresinde los genes).La progresindel
epigentico
I tumor, sehaceposiblepor una combinacinde mutacio-

.o.ooo nesde DNA y cambiosepigenticos,

seleccin
acompaados por la
naturalde aquellasclulasqueadquierenpropie-
dadesventajosas a travsde estosmecanismos.
I Protiferacin
Y seleccin Lasradiacionesionlzantesy ultravioletastambincausan
I
mutacionesdel DNAqueconducen al cncel
I enoonrsrN
a.arool Lassustancias
an el DNA
qumicasno sonlos nicosagentes
que pueden causar cncer. Poco
que da-
despus del
I Mutacin
o cambio
descubrimientode los rayos X por Wilhelm Roentgen en
episentico
I 1895seanunciquela gentequetrabajabaconestetipo de
ooDaaoo radiacindesarrollaba cncera un ritmo anormalmente
alto.Losestudiosen animalesconfirmaronposteriormen-
Proliferacin te que los rayosX creanmutacionesen el DNA y causan
I y selecclon cnceren proporcin directaa la dosisadministrada.
I

.aOe rtr
Figura24.10 Pilncipalesetapasen el desanollodel cncer, El
cncersurgepor un complejo proceso que implica tres etapas
principales. @ La primera etapa,iniciacin, basadaen las
mutaciones del DNA. Siguepor @ la etapade promocin en donde
la clula iniciada seestimula para que prolifere. @ Durante la
progresin del tumor, ms mutacionesy cambios en la expresinde
los genescreanvariantes celularesque muestran tasasde
crecimiento aumentadasu otras propiedadesagresivasque les
proporcionan a ciertasclulasuna ventaja selectiva.Thlesclulas
tienden a ser ms grandesque sus compaerasy seconvierten en la
poblacin celular predominante en el tumor. Ciclos repetitivos de
esteproceso de seleccincrean una poblacin de clulascuyas
propiedadescambian gradualmente con el paso del tiempo.
Un tipo similarde radiacinseemitepor muchosele-
mentosradiactivos.Uno de los primerosejemplosde los
peligroscarcinognicos provocadospor la radiactividad
ocurri en 1920en una factoriade New |erseyque produ-
caesferas de reloj quebrillan en la oscuridad.Parapintar
lasesferasseutilizabauna pintura luminiscenteque conte-
na el elementoradiactivoradio,y estapintura seaplicaba
con un cepillo de punta fina que los trabajadorescon fre-
cuenciahumedecancon suslenguas.El resultadoeraque
inadvertidamentese ingeranpequeascantidadesde ra-
dio que se concentrabanen sushuesos,conduciendoal
desarrollode cncerde huesos.
Tambin se han observadoelevadastasasde cncer
causadas por la exposicina la radiactividaden personas

846 24 Clulas
Captulo cancerosas
expuestas a la lluvia radiactivade lasexplosionesnucleares.
Los incidentesmsdramticosocurrieronen lasciudades
japonesasde Hiroshima y Nagasakidespusde que all se
dejarancaer bombasatmicasen 1945.Otro incidente
ocurri en el reaque rodeabala centralnuclearde Cher-
nobyl en la antigua Unin Sovitica(ahora Ucrania) que
exploten 1986.
LosrayosX y formasrelacionadasde radiacinemitida
por elementosradiactivos,se denominanradiacionesio-
nizantesdebido a que retiran electronesde las molculas,
generandoasionesaltamentereactivosque provocanda-
os en el DNA. La radiacin ultravioleta (W) esotro tipo
de radiacinque causacncerdaandoel DNA. Lacapaci-
dad de la radiacinultravioletade los rayosde sol de cau-
sarcncersededujo por primera veza partir de las obser-
vacionesde que el cncer de piel es ms prevalenteen
personasque pasanmuchashorasal sol,especialmente en
regionestropicalesdondela luz del sol esmsintensa.La
radiacinUV seabsorbeprincipalmentepor la piel donde
transmitela suficienteenergacomoparadesencadenar la
formacin de los dmerosdepirimidina; estoes,la forma-
cin de enlacescovalentesen el DNA entre basesde piri-
midinasadyacentes, como semuestraen la Figural9.l7c.
Si el daono serepara,la distorsinde la doblehlicecau-
saun emparejamiento debasesinapropiadodurantela re-
plicacin del DNA que conducea distintos patronesde
mutacin.Por ejemplo,una mutacinCC-->TT(conver-
sinde doscitosinasadyacentes en dostiminas)esun pro-
ductonico de la exposicinW y puedepor tanto usarse
comouna <firma>distintivaparaidentificara lasmutacio-
nescausadas por la luz del sol.
La existencia de talesmutaciones<firma>proporciona
una forma de probarque lasmutacionesinducidaspor la
luz UV causancncerde piel. Uno de posprimerosgenes
estudiados fue el genp53(pgina648)quesesabequeest
mutado en muchoscncereshumanos.Cuandoel genp53
de las clulascancerosas de la piel se examin utilizando
tcnicasde secuenciacin de DNA, seobservaroncon fre-
cuencialasmutacionesfirma distintivasde Ia luz UV (tales
como CC-+TT). Por el contrario,cuando se detectaron
mutacionesde p53 en otros tipos de cncer,no mostraron
la firma delahtz UV (Figura24.11.).
Tlesobservaciones confirman que las mutacionesde
p53 observadasen las clulascancerosas de la piel sedes-
encadenanpor la luz del sol, pero no pruebanque estas
mutacionescausenrealmenteque surjael cncer.Esposi-
ble que las mutacionesseanun subproductoirrelevantey
aleatoriode la exposicindurantelargosperiodosa la luz
del sol?Estacuestinseha resueltoexaminandola distri-
bucin precisade lasmutacionesinducidaspor la luz UV
en el genp53.En el Captulo21 seindic que los cambios
enla tercerabasede un codna menudono alteranel ami-
nocidoespecfico para esecodn (vaseFgtra21.8).Si ra las bacteriaspodan pasar a travs de ellos. Cuando
las mutacionesde p53 detectadasen los cnceresde piel
son simplementeun subproductoaleatoriode la exposi-
AA
S
o
a
c)
O
X
o
c
CD20
a
0)
c
.
(
3
\-________Y- \____Yr
CC +TT C*Tnosituadas
en sitiosde dipirimidinas
Figura24.LL lncidenciade los dos tipos de mutacionesde p53 en el
cncerde piel y en los cnceresintemos. Lasdos barrasde la
izquierda representanIa frecuenciade mutaciones CC-+TT, que se
desencadenanpor Ia radiacin [fV. Las dos barras de la derecha
representanla frecuenciade las mutaciones C+T no situadasen
sitios de dipirimidinas, que no estncausadaspor la radiacin UV.
Fjeseen que el tipo de mutacin desencadenadapor la radiacin
W seencuentraen el genp53 en los cnceresde piel (carcinomade
clulasescamosas) pero no en los cnceesde rganosinternos.Las
frecuenciasde mutacin sehan representadocon respectoa lo que
seesperaraque ocurrieseal azar.
cin a la luz del sol,entonceslasmutacionesen la tercera
basede un codn que no cambianun aminocidodebe-
ran sertan frecuentes comolasmutacionesen la primera
o en la segundabaseque s cambianun aminocido.De
hecho,la secuenciacin del DNA ha reveladoquelasmuta-
cionesdep53vistasen lasclulascancerosas de piel no es-
tn distribuidasal azar.Envezde eso,implicande manera
preferentecambiosde basesque alteranaminocidosde la
protenap53, comose esperara si estasmutacionesestu-
vieranimplicadasen el mecanismopor el quela luz del sol
causacncer.
Losvilus y otros agentesinfecciososson responsables
de algunoscnceres
Aunquelaspropiedadesde lassustanciasqulmicasy de las
radiacionesque causancncerseconocierona principios
de 1900,laposibilidadde que los agentesinfecciosos pu-
dieran tambin causarcncerno ha sido ampliamenteva-
lorada,debidoa queel cncergeneralmente no secompor-
ta comouna enfermedad contagiosa. Sinembargo,en 1911
Pelton Rous realiz experimentoscon pollos enfermos
aportadospor los granjeroslocalesque demostraronpor
primerayezque el cncerpuedesercausadopor un virus.
Estospollostenancncerescuyo origenestabaen el tejido
conjuntivo o sarcoma*Parainvestigarel origen de los tu-
mores,Roustritur el tejido tumoral y lo pasa travsde
un filtro cuyosporos erantan pequeosque ni tan siquie-
inyectel extractolimpio, libre de clulasen pollos sanos,
stostambin desarrollaronsarcomas.Puestoque no se
aQucausael cncer? 847
 haban inyectadoclulascancerosasen los pollos sanos,
Rousconcluyque los sarcomassepodan transmitir por
un agenteinfecciosoque era ms pequeoque una bacte-
ria. staerala primeravezque alguienhabademostrado
la existenciade un virus oncognico,esdecir,un virus que
puedecausarcncer.
Inicialemente,las conclusiones de Rous se acogieron
con escepticismo. Finalmentefue enI966,cuandoun Rous
de 87 aosrecibiel PremioNobel,msde 50 aosdes- (formas del oxgeno altamente reactivasque contienen un
pusdel descubrimiento del primer virus del cncer!Aho-
ra estclaro que en animalesdocenasde virus causancn-
cery que un nmero menor causancnceren humanos.El
primer ejemploen humanossedescubripor DenisBur-
kitt, un cirujano britnico quetrabajabaen Africa a finales
de la dcadade 1950.En determinadaspocasdel ao,
Burkitt sefijabaque un gran nmero de suspacientes j-
venes desarrollabancncereslinfocticos masivos en el
cuelloy en la mandbula.Debido a que estetipo de cncer,
ahoraconocidocomo linfoma de Burkitt, seproducaen
epidemiasperidicaslocalizadasen regionesgeogrficas
especficas, Burkitt propusoquesetransmitapor un agen-
te infeccioso.
Las ideasde Burkitt pronto atrajeronla atencinde
dos virlogos,llamadosEpsteiny Barr,cuyosestudiosde
microscopaelectrnicarevelaronpartculasde virus en
las clulasdel linfoma de Burkitt. Ahora el virus sedeno-
mina el virus Epstein-Barro EBV en reconocimientoa
estoscientficos. A diferenciade los virus que causancn-
ceren los animales,esdifcil probar que un virus como el
EBVcausacnceren humanosdebidoa quelasconsidera-
cionesticasimpiden evaluardirectamenteIa hiptesis
inyectandoel virus en individuossanos.Sin embargo,al-
gunasevidencias indirectasapoyanla conclusinde queel
EBV causael linfoma de Burkitt: (1) las secuencias de
DNA y lasprotenascodificadas por el EBV sedetectaban
en clulastumoralesobtenidasde pacientescon linfoma
de Burkitt, perono en clulasnormalesprocedentes delos
mismosindividuos;(2) si se aadiaEBV purificadoa cul-
tivos de linfocitos humanos normalescausabaque las
clulasadquirieran propiedadesde clulascancerosas;
(3) y al inyectarEBV en monos inducala formacinde
linfomas.
Siguiendoal descubrimiento del EBV sehan identifica-
do variosvirus adicionalescomo las causasde cnceren
humanos.Entrestossecuentanlos virus dela hepatitisB
y dela hepatitisC que causancncerhepticoy el papilo-
mayirushumano(HPW, que causacncercervical.Ade-
msde los virus,la bacteriaHelicobacter pylori (H, pylori)
causacncerde estmago y lasinfeccionesparasitarias por
Iombricesplanassehan ligadoa un pequeonmero de
cnceresde vejigay de conductosbiliares.
Losagentesinfecciosos desencadenan el des'arrollo
del
cncerde dos manerasfundamentales.IJna implica a es-
tos agentes-tales como el virus de la hepatitisB y de la
hepatitisC, a H. pyloriy a laslombricesplanasparsitas-
848 Capitulo
24 Clulas
cancerosas'
que causan destruccin del tejido e inflamacin crnica.
Tal destruccin creaunas condiciones de inflamacin cr-
nica en donde las clulas del sistema inmune infiltran el
tejido e intentan matar al agente infeccioso y reparan el te-
jido daado. Desafortunadamente, los mecanismos que
utilizan las clulasdel sistemainmune para luchar contra
las infecciones a menudo producen sustanciasqumicas
mutagnicas, tales como los radicales libres del oxgeno
electrn desapareado).Esto significa que la proliferacin
de las clulas de sustitucin para el tejido daado, tiene
lugar en condiciones en las que el dao al DNA est pro-
bablemente aumentando, de estemodo la probabilidad de
que el cncer causadopor mutaciones aparezca.
La otra forma en la que los agentesinfecciososcausan
cncer est relacionada con la capacidad de ciertos virus
para estimular directamentela proliferacin de clulasin-
fectadas.El mecanismo por el cual esto se consiguevara
dependiendo del virus. En algunos casos,implica a genes
virales que causancncer,mientras que en otros casos,un
virus altera el comportamiento de los genes de la clula
hospedadora.Los tipos de genesimplicados en tales acon-
tecimientos desempeanun papel no slo en los cnceres
virales sino tambin en los cncerescausadostanto por
sustanciasqumicas como por radiaciones.Pasaremospor
tanto a tratar los genesrelacionadoscon el cncery la ma-
nera en la que operan.
Oncogenesy genessupresores
de tumores
Un gran conjuntode pruebasapuntanal papeldesempe-
adopor lasmutacionesdel DNA en el desarrollodel cn-
cer. Como hemosvisto, algunoscncerescausadospor
mutacionesse desencadenan por sustancias qumicaso
por radiaciones,y algunossoncausados por agentes
infec-
ciosos.Otrossimplemente representanmutacionesespon-
tneas,erroresde replicacindel DNA, o en algunoscasos
mutacionesheredadas. Peroa pesarde estasdiferencias
en
su origen,el resultadofinal essiemprela mutacinde ge-
nesimplicadosen controlarla proliferacincelular.Ahora
describiremos lasdosclases principalesde genesafectados:
oncogenesy genessupresores de tumores.
Losoncogenesson genescuyaptesenca
puededesencadenalla formacinde tumores
Un oncogn,esun gencuyapresenciapuede desencadenar
el desarrollodel cncer.Algunos oncogenesseintroducen
en las clulaspor virus que causancncer,mientrasque
otrossurgenpor la mutacinde genescelulares normales.
En cualquiercaso,los oncogenes codificanprotenasque
estimulanla proliferacincelularexcesivay/o promueven
la supervivenciacelular.
 El primer oncognque sedescubrifue en el virus del
sarcomade Rous.Puestoque estevirus tiene slo 4 genes,
es relativamentefcil determinar qu gen desencadena el
desarrollode1cncer.Los estudiosmutacionales revelaron
que los defectosen un gen en particula denominadoel
encogensrc,produciavirus mutantesqueya no producan
cncerpero que todavapodan infectar a las clulasy re-
producirsecon normalidad.En otraspalabrasuna copia
funcional del gensrcdebeestarpresenteantesde que el vi-
rus pueda provocar cncer.Abordajessimilaresconduje-
ron a identificarvariasdocenasde otrosoncogenes virales.
En los cnceres no causadospor virus, lasprimeras evi-
denciasde la existenciade oncogenes procedan de estu-
dios en dondeel DNA aisladoa partir de clulascancero-
sasde vejigahumana se introdujo en una cepade clulas
murinas en cultivo denominadasclulas3T3. EI DNA se
administr en condicionesque estimulabanla transfec-
cin -es decir,la captacindel DNA extraopor lasclu-
lasy su incorporacinen suscromosomas-. Cuandose
transfectcon el DNA de lasclulascancerosas, algunasde
las clulas3T3 murinas proliferaron excesivamente; cuan-
do estasclulassereinyectaron en los ratones,los animales
desarrollaroncncer.Adems,los cientficossospecharon
queun genhumanocaptadopor lasclulasmurinashaba
causadoel cncer.Paraconfirmarlassospechas, seaplica-
ron tcnicasde clonajede genesal DNA aisladoa partir de
lasclulascancerosas murinas.El resultadofue la identifi-
cacindel primer oncognhumano:un gen RASmutante
que codificapara una forma anormal de Ras,Ia protena
cuyo papelen la sealizacindel crecimientosedescribi
en los Captulos14y 19.(Fjeseen quelos nombresde los
geneshumanos-como por ejemplo,<RAS)- general-
y en itlica,mien-
menteseescribenen letrasmaysculas
trasquelos nombresde lasprotenas producen-por
que
ejemplo,Ras- seescribensin itlicay a menudoslocon
la letra inicial en maysculas.)
RASfue solamenteel primero de lasdocenasde onco-
geneshumanosque se descubrieron. Mientrasque estos
oncogenes sedefinancomogenesquecausancncer,nor-
malmenteun nico oncognno essuficiente. Porejemplo,
en los experimentos detransfeccin descritosen el prrafo
anterior,la introduccin del oncognRASprovocabacn-
cersloporquelasclulas3T3 de ratn utilizadasen estos
estudiosya tenanuna mutacin en otro genque controla-
ba el ciclo celular.Si seusanclulasnormalesde ratn ais-
ladasen fresco,envez de las clulas3T3 y seintroduceel
oncognRAS,por smismono producecncer.Esta obser-
vacin ilustra un principio importante: normalmente se
requierenmutacionesmltiples para convertir una clula
normal en una clulacancerosa.
Los ploto-oncogenes
se convieftenen oncogenes
pol varosmecansmosdistintos
Cmoadquierenlos cnceres humanosoncogenes si la
mayorade los cualesno estcausadopor virus?La res-
puestaesque los oncogenessurgenpor mutacinde genes
celularesnormalesdenominadasproto-oncogenes. A pesar
de esenombreque suenaa daino,los proto-oncogenes no
son genesmalos que estnsimplementeesperandouna
oportunidad para fomentar el desarrollodel cncer.Ms
bien, son genescelularesnormalesque realizancontribu-
cionesesenciales a la regulacindel crecimientocelulary la
supervivencia. trmino proto-oncognsimplementesu-
El
pone que si y cuandola estructuray actividadde un proto-
oncognsealterapor variasclasesde mutaciones,la forma
mutante del gen puedecausarcncer.Lasmutacionesque
conviertena los proto-oncogenes en oncogenes secreana
travsde variosmecanismosdistintos,que estnilustrados
en la Figura24.12yquebrevemente sedescribenabajo.
1. Mutacionespuntuales. El mecanismoms sencillo
paraconvertira un proto-oncogn en un oncognes
una mutacinpuntual,esdecir,Ia sustitucinde un
nico nucletidoen el DNA quecausaIa sustitucin
de un nico aminocidoen la protenacodificada
por el proto-oncogn normal.Losoncogenes de este
tipo queseencuentrancon mayorfrecuenciasonlos
oncogenes RASque codificanformasanormalesde
la protenaRas.Lasmutacionespuntualescreanfor-
masanormales, de la protenaRas,que
hiperactivas
provocanque la ruta de Rasestcontinuamenteac-
tivada,conduciendode estaforma a una prolifera-
cin celularexcesiva.Losoncogenes RASsehan de-
tectado en varios cncereshumanos,incluyendo a
los de la vejiga,pulmn, colon,pncreas y tiroides.
Una mutacin puntual en cualquierade los sitios
diferentesdel oncognRASy el sitio particular im-
plicadopareceestarinfluenciadopor el carcingeno
quelo caus.
2. Amplificacin gnica.El segundomecanismopara
crearoncogenes utilizala amplificacinde los genes
(pgina796)paraaumentarel nmerode copiasde
un proto-oncogen. Cuandoel nmerode copiasg-
nicasaumenta,provocaque la protenacodificada
por el proto-oncognseproduzcaen cantidades ex-
cesivas,aunquela protenaen s misma esnormal.
Por ejemplo,alrededordel25o/ode los cnceres hu-
manosde mamaydeovario,han amplificadocopias
del gen ERBB2,que codificapara un receptorde un
factor de crecimiento.La existenciade mltiples co-
piasdel genconducea la produccinde demasiada
protenareceptora, que,a cambio,desencadena una
proliferacincelularexcesiva.
3. Traslocacincromosmica.Durante Ia trasloca-
cin cromosmica, una porcin de un cromosoma
sequita fsicamente y seliga a otro cromosoma.Un
ejemploclsicoes el que sucedeen el linfoma de
Burkitt, un tipo de cncerasociadocon el virus de
Epstein-Barr(EBV).La infeccincon el EBV esti-
mula la proliferacin celular pero no es suficiente
y genes
Oncogenes supresores
detumores 849
 Protena Protena
anormal Protenanormal Protenanormal anormal
/hi^^.^^+i,,^\
\ilPsrouLrve,/ en exceso en exceso (hiperactiva)
Cromosoma
+I tir traslocado
t
I tI
I ttt \l
-
T-I r r-------t ffi ---r-f----r--t --...rT__-T--..1

trMr,*r".l lrptifi"""i;l (c) Translocacin

I puntual snica cromosmica
| | I
--r\r-------r DNA
Prot-oncogen

(d)
localesdel DNA

lnverston DNAviral
Insercin Delecin o transposicin
r_r-r------o-l-T--_________lo[-------r-----Tl f-r-r---T--t o f----f----f-l

\lz I
I
Protenanormal
V
I
anormal(hiperactiva)
Protena Protena
en exceso anormal
(hiperactiva)

Figuta24,t2 Mecanismopataconveltil ptotooncogenes en oncogenes, Algunos de los oncogenesproducidospor estosmecanismos

codifican protenas anormales,mientras que otros producen protenas normales en cantidadesexcesivas.(a) Una mutacin puntual implica
la sustitucin de un nico nucletido que crea un oncogn que codifica una protena anormal que difiere en un nico aminocido de la
protena normal producida por el proto-oncogn. (b) La amplificacin gnica crea mltiples copiasgnicasque seexpresande forma activa
produciendo de estafoma cantidadesexcesivasde la protena normal. (c) Las traslocacionescromosmicastrasladan segmentosde
iro-oso-as de un cromosomaa otro. Estopuedeo fundir dos genespara formar un oncognque codifiqueuna proteaanormal o puede
colocara un proto-oncogncercade un gen muy activo,induciendoasuna mayor actividaden el proto-oncogntraslocado.(d) Las
reordenaciones localesdel DNA (talescomo inserciones,deleciones, inversionesytransposiciones)puedenalterarla estructurade los proto-
oncogenesy causarque produzcanprotenasanormales.(e) La mutagnesisinsercionalsedesencadena por la integracinde DNA virl en
un cromosomahuspedcercanoa un proto-oncogen.Estopuedeo bien alteraral proto-oncogen,creandoasun oncognque codifiqueuna
protenaanormal o bien aumentarIa expresindel proto-oncogny causarasque produzcamucha protena.

como para causar cncerpor s misma. La enferme-
dad slo aparececuando se produce una trasloca-
cin que afecta al cromosoma 8 en una de estasc-
lulas en proliferacin. En las traslocaciones ms
frecuentes,un proto-oncogn denominado MYC se
trasladadel cromosoma 8 al cromosoma 14,en don-
de queda situado cercanoa una regin del cromoso-
ma 14 sumamenteactiva que tiene genesque codifi-
can molculas de anticuerpo (Figura 24.13). El
traslado del gen MYC a un lugar tan cercano a esos
genes de anticuerpo de elevada actividad provoca
que el gen MYCtambin seaactiyado, conduciendo
as a una superproduccin de la protena Myc, un
factor de transcripcin que estimula la proliferacin
celular. Aunque el gen Myc traslocado retiene su es-
tructura normal y codifica una protena Myc nor-
mal es todava un oncogn debido a que su nueva
localizacin en el cromosoma 14 provoca la sobre-
expresindel gen.
Las traslocacionestambin pueden alterar la es-
tructura del gen y causarla produccin de protenas
anormales. Un ejemplo que implica al Cromosoma
Filadelfia, una versin anormal del cromosoma 22
asociadacomnmente con una leucemia mielgena
crnica. EI cromosoma Filadelfiase creapor un cor-
te del DNA cercanoa los extremos de los cromoso-
mas 9 y 22, seguidode un intercambio de DNA rec-
proco entre los dos cromosomas.Esta traslocacin
crea un oncogn denominado BCR-ABL, que con-
tiene secuenciasde DNA derivadasde los dos genes
diferentes(BCRy ABL). El resultado es que el onco-
gn produce una protena defusin que funciona de
manera anormal debido a que cqntiene secuencias
de aminocidos derivadas de las dos protenas dife-
rentes.
4. Reordenaciones locales del DNA. Otro mecanismo
para crear oncogenesimplica reordenacionesloca-
les en donde las secuenciasde basesde los proto-on-
cogenesse alteran por delecciones,inserciones,inver-
siones(eliminacin de una secuenciaseguida de una
reinsercin en la direccin opuesta) o trans\osicio-

850 Capitulo
24 Clulas
cancerosas
 I

n
14 Protenanormal
en exceso
oo o
^tat a'
-- :- ^ .- . o o !

I tV
'///
Regin
aollva .'3 .].. .
t-o o

MYC
U
Figwa 24.13 Tnslocacin clomosmicaen el linfomade Buitt, En los linfocitos que dan lugar al linfoma de Burkitt, un segmentodel
cromosoma 8 que contiene el gen MYCnormal seintercambia con frecuenciacon un segmentodel cromosoma 14.Estatraslocacin
recproca coloca al gen MYC normal adyacentea una regin muy activa del cromosoma 14,que contiene genesque codifican molculasde
anticuerpo. El traslado del genMYC tan cercade los genesde anticuerpos,tan activos, provoca que el gen MYC tambin se active.Esta
activacin conduce a una superproduccin de la protena Myc que estimula la proliferacin celular.

fles (movimiento de una secuenciade un sitio a y su tirosina quinasaestpermanentementeactiva-

otro). Un ejemploque seha encontradoen los cn- da.(Recuerde del Capltulo14,quelos receptores
ti-
ceresde tiroidesy en los de colon ilustran cmo una rosina quinasa normalmente estn activados si
simplereordenacin puedecrearun oncogna par- mantienen juntas dos molculasde receptor para
tir de dos genesnormales.Este ejemplo implica a formar un dlmero.)
dos genes,denominadosNTRKI y TPM3 que resi-
den en el mismo cromosoma.NTRKI codifica un
receptortirosina quinasay TPM3 codificauna pro-
tenasin ningn parentesco, que esla tropomiosina
no muscular.En algunoscnceres,se produce una

I I erOf.fnsufreunaruptura
inversindel DNA que provocaque un extremodel
genTPM3 sefusionecon el extremoopuestodel gen
NTRK1 (Figura24.14).El gen resultante,denomi-
nado oncognTRK, produceuna protenade fusin
que contieneel sitio tirosina kinasadel receptorli-
t----r
gado a una regin de la molculade tropomiosina
que forma espiralesenrolladas(pgina490) que son
estructurasque provocan que las cadenasde poli-
pptidosserenan en dmeros.El resultadoes que
I
l------I
I et tragmento
se reorienta
en orrecclon
opuesla

la protenade fusin forma un dmero permanente

Figuta24.l4Odgen
deloncogn
fRK. EIoncogn
TRKsecrea
por una inversin cromosmica que rene segmentosde dos genes
que residen en el mismo cromosoma. Uno de estosgenes(NTRI(i)
I I ff Ofifnse reneconel original

codifica un receptor de un factor de crecimiento que muestra

actividad tirosina quinasa,y el otro (TPM3) codifica una
tropomiosina no muscular.@ Ruptura del DNA cromosmico oncognrFK rt genproduceunaprotena
dentro de los genesNTRKI y TPM3 generaun fragmento de DNA \ |
de fusin
que se@ reorienta en direccin opuestay @ serene con el DNA \- a
original. Estainversin causaque un extremo del gen TPM3 se
fusione con el extremo opuesto del gen NTRKI, creando as un
oncogn TRK. @ El oncogn TRKproduce una protena de fusin
en donde el segmentode tropomiosina causaque la regin del
receptor forme un dmero activando de forma permanente su sitio
tirosina quinasa.

y genes
oncogenes supresores
detumores 8 s l
 5. Mutagnesis insercional. Los retrovirus que no La mayorade los oncogenescodifcancomponentes
poseensus propiosoncogenes a veces puedencau- de rutas de sealizacinde ctecimiento
sar cncerintegrando sus genes en un cromosoma
Acabamosde ver quelas alteracionesen los proto-oncoge-
huspeden una regin en donde selocaliceun pro-
nes puedenconvertirlosen oncogenes,quienesa cambio
to-oncognhusped.En talescasos,la integracin
codificanprotenasque o son estructuralmenteanormales
del DNA viral, convierte al proto-oncogn en un
oncogno bien porque alterala estructuradel gen
o se producen en cantidadesexcesivas. Cmoproducen
cncer estas protelnas que codificanlos oncogenes? Aun-
provocandola produccin de una protelna anor-
que hasta la fecha se han identificado ms de 100 oncoge-
mal o bien provocandola sobreexpresindel gen.
Este fenmeno denominado mutagnesisinser- nes diferentes,la mayora de las protenasque producen
seiscategoras:factoresde creci-
cional, se encuentra con frecuencia en cnceres encajanen una de estas
animalespero en raras ocasionesen cncereshu- miento,receptores, Protelnasde unin a GTP dela membra-
manos. Sin embargo, algunos cncereshumanos na plasmtica, protenas quinasasno receptoras, factoresde
sepuedencrearde estaforma de manerainadverti- transcripcin y reguladores del ciclocelularo de la muertece-
da en pruebasde terapia gnicaque utilizan retro- lular (Tabla 24.1).Estas seis categoras estn todas relacio-
virus como vectorespatareparcrgenesdefectuosos nadas con etapas en las rutas de sealizacin del creci-
(pgina702). miento (por ejemplo, ver las seisetapas en la ruta de Ras

quese agrupanpotla funcinptoteica

Tabla24.l. Algunosejemplosde oncogenes

l. Factoresde crecimiento
v-si.s PDGF Viral Sarcomas(monos)
COLLAI-PDGFB PDGF Tianslocacin Fibrosarcoma

2.Recqrtores
v-erb-b Receptorde EGF Viral Leucemia(pollos)
TRK Receptordel factor del DNA
Reordenaciones r1roloes
de crecimiento nervioso
ERBB2 ReceptorErbB2 Amplificacin Mama
v-mpl Receptorde trombopoyetina Viral Leucemia(ratones)

3. Protefnas de unin al GTP de la membrana plasmtica

KRAS Ras Mutacin puntual colon,pulmn, otros
Pncreas,
HRAS Ras Mutacin puntual Vejiga
NRAS Ras Mutacin puntual Leucemias

4. Protelnas quinasas no receptoras

BR.Ifr Raf quinasa Mutacin puntual Melanoma
v-src Src quinasa Viral Sarcomas(pollos)
SRC Src quinasa del DNA
Reordenaciones Colon
TEL-JAK2 fak quinasa Tiaslocacin Leucemias
BCR-ABL Abl quinasa Traslocacin Leucemiamielgenacrnica

5. Factoresde transcripcin
MYC Myc Tiaslocacin Linfoma de Burkitt
MYCL Myc Amplificacin Cncerde pulmn de clulaspequeas
c-myc Myc Mutagnesisinsercional Leucemia(pollos) r

rjun Jun Viral Sarcomas(pollos)

t,-fos Fos Viral Hueso(ratones)

6. Reguladoresdel diclo celular o de la muerte celular

CYCDL Ciclina Amplifi cacin,traslocacin Mama,linforma
CDK4 CdK Amplificacin Sarcoma,glioblastoma
BCL2 Bcl-2 Tiaslocacin Linfoma no de Hodgkins

* Los cnceres,
si no seespecificaotra cosa,son en humanos.Slosehan puestoen la lista los tipos de cnceresms frecuentes'

852 Capitulo24 Clulas

cancerosas
 siguientespro-
ilustradasen la Figura 19.4I).Lassecciones
porcionanun ejemplode cmo las protenasproducidas
por los oncogenes de cadauno de los seisgrupospueden
contribuir al desarrollodel cncer.
1. Factoresde crecimiento. Normalmentelas clulas
no sedividirn si no han sido previamenteestimu-
ladaspor un factor de crecimientoapropiado.Pero
si una clulaposeeun oncognqueproducetal fac-
tor de crecimiento,la clulapuedeestimularsu pro-
pia proliferacin.Un oncognque funciona de esta
forma esel gen rr-sls(ca>significaviral) quese en-
cuentraen e\ virusdelsarcomadelsimioqueprovo-
ca cnceren monos.El oncognv-slscodificauna
forma mutante delfactor de crecimientoderivadode
plaquetas(PDG\. Cuando el virus infectaa una
clulade mono cuyo crecimientoestnormalmen-
te controladopor PDGF,el PDGF producidopor
el oncognv-siscontinuamenteestimulala prolife-
racin de la propia clula(en contrastecon la si-
tuacin normal en la que las clulasslo estnex-
puestasal PDGF cuando se libera por plaquetas
sanguneas circundantes).
En algunossarcomas humanos,tambinseha de-
tectadoun oncognrelacionadocon el PDGF.Estos
tumoresposeenuna traslocacin cromosmicaque
creaun genen dondepartedel gende PDGFseune
a partede un genno relacionado(el genquecodifi-
caelcolgeno).El oncognresultanteproducePDGF
de forma incontrolada,causandoasque las clulas
que contienenel gen continuamenteestimulensu
propiaproliferacin.
2. Receptores.Variasdocenasde oncogenescodifican
receptoresimplicados en rutas de sealizacinde
crecimiento.Como seha descritoen el Captulo 14,
muchosreceptoresmuestranactividadtirosina qui-
nasaintrnseca activadaslo cuando un factor de
crecimientoseune al receptor.Losoncogenes a veces
codificanversionesmutadasde talesreceptorescuya
actividadtirosinaquinasaestpermanentemente ac-
tivada,independientemente de la presenciao ausen-
cia de un factorde crecimiento.El oncognTRK,que
seha descritoen la seccinde los reordenamientos
del DNA, esun ejemplo(Figura24.14).Otro ejem-
plo esel oncognv-erbb queseencontren un virus
que causaun cncerde glbulosrojos en pollos.El
oncognv-erbb prodaceuna versinalteradadel re-
ceptordelfactordecrecimiento epidrmico(EGF)que
retienela actividad tirosina quinasapero al que le
falta el sitio de unin del EGF.Como consecuencia
de esto,el receptorestpermanentemente activado,
es decir,muestraactividadtirosina quinasaincluso
en ausenciade EGF (Figura24.15),mientrasquela
forma normal del receptorslomuestraactividadti
rosinaquinasacuandoseune a EGF.

lnactivo

Figuta 24,L5 Receptottitosina quinasaen clulas notmalesy cancerosas. (Izquierda) Durante la activacin normal del receptor,la unin de
un factor de crecimiento a su receptor promueve el agrupamiento de dos molculas de receptor,provocando as que la actividad tirosina
quinasa de cadareceptor catalicela fosforilacin del receptor adyacente(autofosforilacin). (Medio) Algunos oncogenescodifican receptores
mutantes cuya tirosina quinasa estpermanentemente activa.La ilustracin muestra un receptor mutante que ha perdido su sitio de unin a
un factor de crecimiento. Esto hace que el receptor estactivo permanentemente,es decir, muestre actividad tirosina quinasa incluso en
ausenciade factor de crecimiento. (Derecha)Otros oncogenesproducen receptoresanormalespero en cantidadesexcesivas,lo que tambin
conduce a una actividad excesivadel receotor.

y genes
Oncogenes supresores
detumores 853
 Otros oncogenesproducenreceptoresnormales
peroen cantidades excesivas,lo queconducea una se-
laTizacindel crecimientohiperactiva(Fig,,ra24.75,
derecha). [Jn ejemploviene proporcionadopor el
gen humano ERBB2.Como se trat anteriormente
en el Captulo,la amplificacindel gen ERBB2en
ciertoscnceres de mamay de ovariocausaquepro-
duzcaen excesoun receptorde un factor de creci-
miento. La presenciade demasiadas molculasde
receptorprovocauna respuestaal factor de creci-
miento magnificaday, por tanto, una proliferacin
celularexcesiva.
Algunasde las rutas de sealizacindel creci-
miento,talescomola vaJak-STAIdescritaen el Ca-
pit:ulo23, utilizan receptoresque no poseenactivi-
dad protenaquinasa.Con talesreceptores, la unin
del factorde crecimientocausaque el receptoracti-
vado estimulela actividadde una molculade tiro-
sinaquinasaindependiente. Un ejemplode un on-
cogn que codifica para tal tipo de receptorse
produceen el virus de la leucemiamieloproliferativa
que provocaleucemiaen los ratones.El oncogn,
denominadov-mpl,codificaunaversinmutadadel
receptor para trombopoyetina,un factor de creci-
miento que utiliza la va iak-STATpara estimularla
produccinde plaquetasen la sangre.
3. Protelnasde la membranaplasmticaque seunen
a GTP.En muchasrutas de sealizacin del creci-
miento,la unin de un factorde crecimientoa sure-
ceptorconducea Ia activacinde una protenade
unin a GTP de la membranaplasmticallamada
Ras(pgina448).Losoncogenes quecodificanpro-
tenasRasmutadasson el tipo de oncogenes ms
comnmente detectadosen cncereshumanos.
Normalmente,las mutacionespuntualesque crean
los oncogenes RASprovocanqueun nico amino-
cido incorrectoseinserteen una de lastresposibles
localizaciones de la protenaRas.El resultadoneto
esuna protenaRashiperactivaque mantieneunido
GTP envezde degradarloa GDR manteniendoasa
la protenaen un permanenteestadode activacin.
En este estadohiperactivo,Ia protena Ras enva
continuamenteuna sealestimuladoradel creci-
miento al resto de la va Ras,independientemente
de si los factoresde crecimientoseunen a los recep-
torescelularesde factoresde crecimiento.
4. Protenasquinasasno receptoras.Una caractersti-
cacomncompartidapor muchasrutasde sealiza-
cin del crecimientoesel uso de reacciones de fos-
forilacin de protenaspara transmitir sealesal
interior celular.Lasenzimasque catalizanestasreac-
cionesde fosforilacinintracelularseconocencomo
protenasquinasasrio receptoraspara diferenciar-
las de las protenasquinasasintrnsecasa los recep-
toresde la superficiecelular.Por ejemplo,en el caso
854 Captulo
24 Clulas
cancerosas
de la ruta Ras,la protenaRasactivadadesencade-
na una cascada de reaccionesde fosforilacinpro-
tecaintracelularesque comienzancon la fosforila-
cin de la protena Raf quinasay que conducen
finalmentea la fosforilacinde MAP quinasas(va-
seFigura 19.41,paso@). Variosoncogenes codifi-
can protenasquinasasimplicadasen estacascada.
Un ejemploesel oncognhumano BRARque codi-
fi.capara una protena Raf mutada en variedadde
cnceresdiferentes.Tambinsehan identificadolos
oncogenes que codificanprotenasquinasasno re-
ceptorasimplicadasen otrasrutas de sealizacin.
Incluidos en estegrupo estnlos oncogenesque
producenversiones anormalesde lasprotenasqui-
nasasSrc,Jaky Abl.
5. Factoresdetranscripcin.Algunasdelasprotenas
quinasasno receptoras activadas en lasrutasde se-
lalizacinde crecimientoposteriormentedesenca-
denancambiosen los factoresde transcripcin,al-
terandoasIa expresinde los genes.En una gran
variedadde cnceres, sehan detectadolos oncoge-
nes que producenformas mutanteso cantidades
excesivasde variosfactoresde transcripcin.Entre
los mscomunesseencuentranlos oncogenes que
codifican los factoresde transcripcinMyc, que
controlanIa expresinde numerososgenesimpli-
cadosen la proliferaciny supervivenciacelular.
Por ejemplo,ya hemosvisto,cmo lastraslocacio-
nes cromosmicas asociadasal linfoma de Burkitt
crean un oncognMYC que produce cantidades
excesivasde la protenaMyc (Figura24.13).El lin-
foma de Burkitt esslouno de los diferentescnce-
reshumanosen dondeIa protenaMyc seproduce
en exceso.Normalmenteen estosotros cnceres,
la amplificacingnicaes ms responsable que la
traslocacincromosmica.Por ejemplo,con fre-
cuenciaseobservala amplificacindel genMYC en
los cnceresde pulmn de clulaspequeasy en
menor medida,en una ampliagamade otroscarci-
nomas,incluyendodel 20 al 30o/o de los cnceres
de
mamay de ovario.
6. Reguladoresdel ciclo celular o de la muerte celu-
lar. En la etapafinal de las vas de sealizacindel
crecimiento,los factoresde transcripcinactivanla
expresinde los genesque codificanprotenasim-
plicadasen la proliferacincelular.Losgenesactiva-
dos incluyenlos que codifican'ciclinas y quinasas
dependientes deciclinas(Cdks),cuyopapelen el des-
encadenamiento del pasoa travsdepuntosde con-
trol en el ciclocelularsedescribieron el Captulo19.
Variosoncogenes humanosproducenprotenasde
estetipo. Por ejemplo,un genllamado CDK4de wa
quinasadependientede ciclinas,seamplifica en al-
gunossarcomas, y el gende ciclinasCYCDLseam-
plifica comnmenteen los cnceres de mama y se
 alterapor traslocacin cromosmica tal normal y no forman tumores(Figura24.16).Talesre-
en algunoslin-
fomas.Talesoncogenes producencantidadesexcesi-
sultados,publicadospor primera vez al ftnal de la dcada
vas de versionesde complejosde Cdk-ciclinas,que de 1960,proporcionaronlasprimerasevidenciasde quelas
estimularnposteriormentela progresina travs clulasnormalescontienengenesque puedensuprimir el
del ciclo celular (incluso en ausenciade factoresde
crecimientode los tumoresy restablecer el comportamien-
crecimiento). to de crecimientonormal.
En unospocoscasos,Ios oncogenes contribuyen Aunque las clulascancerosasfusionadascon clulas
a la acumulacinde clulasen divisin inhibiendo normalesgeneralmente producenclulashbridasa lasque
la muerte celularmsque estimulandodirectamen- les falta la capacidadde formar tumores,estono significa
te la proliferacincelular.Un ejemploimplica al gen
queestasclulasseannormales.Cuandoselespermitecre-
quecodificaa la protenainhibidorade la apoptosisceren cultivo por largosperiodosde tiempo, a menudolas
Bcl-2(Figura14.26).En ciertostiposde linfomasse clulashbridas revierten el comportamiento maligno e
observantraslocaciones cromosmicasque impli- incontroladode lasclulascancerosas originales.La rever-
cana estegen.El efectoneto de estastraslocacionessin del comportamientomaligno estasociadacon la
es una produccin excesivade Bcl-2 que inhibe la prdidade ciertoscromosomas, sugiriendoque estoscro-
apoptosisy que ademsfomentala acumulacinde mosomasen particularcontienengenesquehabanestado
clulasen divisin. suprimiendola habilidad de formar tumores.Talesobser-
La mayoria de los oncogenescodifican una protena vaciones finalmentecondujeronal nombramientode los
precedentes.
que seincluyeen una de lasseiscategoras Al- genes perdidos como (genessupresores de tumores>.
gunosde estosoncogenes producencantidades anormales, Mientras lasclulas hbridasretengan ambosjuegosde
los cromosomas originales-es decir,cromosomas deriva-
versioneshiperactivasde talesprotenas;otros oncogenes
producencantidades excesivasde unaprotenaquede otra dos de ambos, clulas cancerosas y clulas normales- la
forma seranormal.En cadacaso,el resultadoneto esuna capacidad para formar tumores se suprime. La supresinde
protenaque estimulala acumulacinincontroladade c- tumores se observaincluso cuando las clulasdel cncer
lulas en divisin.
Clula .-^- Clula
Losgenessupresoresde tumoresson genescuya cancerosa normal
o prdidapuedenconduciral cncer
inactivacin {O
\,J } }
\
Al contrario quelos oncogenes,clJyapresencla puedeindu-
cir la formacinde cncer,la prdidao inactivacirde los Fusin
cetutar
| |
genessupresoresde tumores puedetambin conducir al N/--l!\

J'
cncer.Como el nombre insina,la funcin normal de ta- L-
-\r'-vo
lesgenesescontenerla proliferacincelular.En otraspala-
bras,Ios genessupresores de tumoresactancomofrenos |!
Divisioncetutar
en el procesode Ia proliferacincelular,mientrasque los I se rormannuevos
ncleosque contienen
oncogenes funcionancomo aceleradores de la prolifera- I
V cromosomas
cin celular.De los aproximadamente 30.000genesde las de ambasclulas
clulashumanas,slo unas pocasdocenasmuestranlas originales
propiedades de los supresores de tumores.Puestoque la crurahbridacon conir^r lO )
delcrecimiento
no'txl'
prdidade la funcin de slo uno de estosgenespuede Divisione-s
cerurares
causarcncer,cadauno deberealizaruna funcin extraor- Y
I acompanaoas
dinariamenteimportante. * por prdida
Oe CrOmOSOmas
La primeraindicacinde que lasclulascontienenge- "--r'--
nescuyaprdidapuedeconducir al cncervino de experi-
mentossobrefusin celularen donde clulasnormalesse clula cancerosa
foI
-vrz{

fusionabancon clulascancerosas. Basndonos en nuestros con crecimientoincontrolado l

conocimientos actualessobreoncogenes, podramosespe-
rar que las clulashbridascreadaspor la fusin de clulas
cancerosas con clulasnormaleshubieranadquirido onco-
genesa partir de la clulacancerosaoriginal y por tanto
mostraraun crecimientoincontrolado,igualqueuna clu-
la cancerosa. De hecho,no esestolo quepasa.La fusinde
lasclulascancerosas con las clulasnormalescasisiempre
produceclulashbridasque secomportancomo el paren-
Figwa24.L6 Fusinde clulascancelosascon clulasnormales,
Cuando las clulascancerosassefusionan con las clulasnormales,
inicialmente las clulashbridas resultantesno forman tumores:
normalmente, despusde proliferar en cultivo durante largos
periodos de tiempo, las clulashbridas revierten el
comportamiento incontrolado, y de formacin de tumores de las
clulascancerosasoriginales. Esta reversin se acompaapor la
prdida de cromosomasque contienen genessupresoresde
tumores.

y genes
0ncogenes supresores
detumores 8 5 5
original poseenun oncogncomo el genmutanteRAS,que
seexpresaactivamenteen lasclulashbridas.Estosignifica
quelos genessupresores de tumoreslocalizadosen los cro-
mosomasde lasclulasnormalespuedensortearlos efectos
de un oncognRASpresenteen el cromosomade una clu-
la cancerosa.La capacidadparaformar tumoressloreapa-
recedespusde que la clulahbrida pierdaun cromosoma
que contengaun gensupresorde tumorescrtico.
Aunque los experimentosde fusin celularproporcio-
naron las evidenciasinicialesde la existenciade los genes
supresores detumores,identificarestosgenesno esuna ta-
reasencilla.Por definicin,la existenciade un gensupresor
de tumoresslosehaceevidentedespusde que seha per-
dido su funcin. Cmovan los cientficosa averiguaralgo
cuya existenciase desconocehasta que desaparece? Un
abordajeimplica a familiasquetienenun riesgoelevadode
padecercncer.Mientrasque de lamayoria de los cnceres
se sabeque sedesencadenan por el entorno,aproximada-
mentedel 10 al 20o/ode los casosde cncerse asociana
defectosgenticosheredados.Cuando se dice que tales
cnceresson hereditarios,esto no significa que la gente
normalmenteheredeel cncerde sus padres.Lo que se
puedeheredar,sin embargo,esuna mayor susceptibilidada
desarrollarcncer.Normalmente,la razn para que au-
menteel riesgoesun defectoheredadoen un gensupresor
de tumores.Puestoque los genessupresores de tumores
sonentidadescuyaprdidade funcin seasociacon el cn-
cer,habitualmentese requierendos mutacionessucesivas
-una en cadacopia del gen que porta cadacromosoma
homlogo-. Lasposibilidadesde que estasdos mutacio-
nes ocurran al azar en las dos copiasdel mismo gen son
muy pequeas.Sin embargo,si la personaheredauna ver-
sinmutada(o perdida)de un gensupresordetumoresde
un parental,tienemucho msriesgode desarrollarun cn-
cer debidoa que senecesitaslo una mutacin(en la se-
gundacopiade esegen supresorde tumores)en una sola
clulapara provocarel cncer(Figura24.17).En la si-
guienteseccin, veremoscmo el estudiode la susceptibi-
lidad a heredarun cncerha facilitadola identificacinde
genessupresores de tumores.

{{
_J-
I
A
UVUIO
0@ Esoermatozoide
@ Y'
Ovulo
|ll
\U/
DP9r il rAtUVrUV

{
50% de ooortunidades Ningunamutacin
heredada
de heredarla mutacinen ,98

La mutacin en unacopa
del gen RB se heredaen todas
lasclulasdel organismo
@ I
_ Lamutacin
na se
cuando
enunacopiadelgen
produceocasionalmente
laclula
sedivide

@@@@ ! N/utacinen una_segunda

copiadel gen RBen unanica
clulade la retina

@t r @@@@ I
|' |
vutacionen unasegundacopia
del oen FB en unanicaclulade la retina
;\

toffi
Figwa 24.L7 Gompoftamientode los genes supresolesde tumotes en los cncereshereditariosy no heteditailos. Este ejemplo, que implica
al gen RB y su papel en el retinoblastoma hereditario (un cncerde ojo), estpico de muchos genessupresoresde tumores. (Izquierda) Un
nio que hereda un gen RB defectuosode uno de los parentalestendr la mutacin en cadaclula del cuerpo. Si la copia buena del gen RB
sufre una mutacin slo en una clula de la retina, ambos genesRB serndefectuososy surgir el retinoblastoma. (Derecha)en las familias
que no portan estedefecto gentico,los nios nacen con dos copiasbuenas del gen RB. Una forma no hereditaria de retinoblastoma puede
surgir todava,pero slo en el casoimprobable de que ambascopias del gen RB sufran mutacin en la misma clula.

8s6 Capitulo24 Clulas

cancerosas
Elgensupresor detumoresRBse descubfi
estudiando triccin y abre la puerta a la proliferacin incontrolada. La
familiasconretinoblastoma
hereditario capacidad de las mutaciones de RB para desatarlos con-
troles normales sobrela proliferacin celular no selimita al
Elprimergensupresor
detumoresqueseidentific,
seen-
retinoblastoma hereditario, el extrao cncer de los ojos
contr en estudios sobre retinoblastoma hereditario. w
donde originariamente se identific. Las mutaciones que
cncer raro del ojo que se desarrolla en nios pequeos
alteran la protena Rb tambin se han detectadoen retino-
que tienen una historia familiar de la enfermedad.Los ni-
blastomasno hereditariosy en varios cnceresno heredita-
os con estaenfermedad heredan una delecin en una re-
rios, incluyendo ciertas formas de cncer de pulmn, de
gin especficadel cromosoma 13 de uno de sus padres.
mama y de vejiga.
Por s misma, esta delecin no causa cncer.Pero, durante
La protena Rb es tambin el blanco de ciertos tipos de
Ios mltiples ciclos de divisin cellular que se producen a
virus. Por ejemplo, elpapilomavirushumano (HPV) -et
medida que el ojo crece,una clula de la retina de un indi-
virus responsabledel cncer cervical uterino- contiene
viduo puede adquirir una delecin o una mutacin, de for-
un oncogn que produce una protena, denominada pro-
ma ocasional,en la misma regin de la segundacopia dei
tenq E7, que se une a la protena Rb de las clulas infec-
cromosoma l3,y el cncersurgir de talesclulas.Estepa-
tadas y le impide frenar la proliferacin celular (Figura
trn sugiere que el cromosoma 13 contiene un gen que
24.18, O ). De estaforma, los cnceresdesencadenados por
normalmente inhibe la proliferacin celular,y sugiereque
una prdida de la protena funcional Rb puede surgir o a
la delecin o alteracin de ambas copiasdel gen debe ocu-
travs de mutaciones que alteran ambas copias del gen RB
rrir antes de que el cncer se desarrolle.Comparando los
o a travsde la accin de protenasvirales que seunen o in-
fragmentos del DNA aisladosdel cromosoma 13 en clulas
activan a la protena Rb.
normales y del retinoblastoma,se identific el gen RB en el
gen perdido.
Elgensupresor
detumoresp53es el genquese muta
El gen RB codifica la protena Rb, cuyo papel en el con-
conmsfrecuencia
enloscncereshumanos
trol de la progresin de la faseGl a ia faseS del ciclo celu-
lar, se describien el Captulo 19 (vaseFigura 19.38).La Posteriormenteal descubrimiento del gen RB a mediados
protena Rb es parte del mecanismo de frenado que nor- de la dcadade 1980,se han identificado docenasde genes
malmente impide que las clulas pasen del punto de res- supresoresde tumores adicionales(Tabla24.2).Uno de los
triccin de Gl y entren en la faseS en ausenciade la seal ms importantes es elgenp53 (tambin denominado TP53
apropiada de un factor de crecimiento. La alteracin de en humanos), que est mutado en un amplio espectrode
ambas copias del gen RB elimina este mecanismo de res- tumores diferentes.De hecho,ms de la mitad de los 10 mi-

Figura24,18 oncogenesdel papilomavirus

humano(HPV), El HPV poseedos oncogenes
que producenprotenasdenominadasE6 y E7.
@ La protenaE7 seune a la protenaRb normal
de la clulay alterasu capacidadde detenera las
clulasen el punto de restriccin, contribuyendo
de estaforma a la proliferacin incontrolada
permitiendo una progresindesenfrenada de Ia
faseGl a la faseS. (El mecanismopor el cual la
protenaRb detienenormalmentea las clulas
en el punto de restriccinsemuestraen la
Figura 19.38.)@ La protenaE6 seune a la
protenap53 de la clulanormal, promoviendo
de estaforma su destruccin.El resultado esque
p53 ya no puededesencadenar ms Ia apoptosis
en las clulascon el DNA daado.

Puntode restriccin

W Qo nara'

;*+*wc
Factorde
crecimiento
w Cdk-ciclina
c1+//

Contina:
G . l+ 5
s

y genes
Oncogenes supresores
detumores 857
 degenessuprcsores
fabla 24.2 Ejemplos detumores de polipptidos unidas formando un tetrmero, y la pre-
humanos senciade una cadenamutada en el tetrmero puede ser su-
ficiente como para impedir que la protena funcione de
Gen heredado
Sndlome Tipode cncet
forma apropiada.
APC PoliposisadenomatosafamiliarColon Como la protena Rb, la protena p53 es el blanco de
BRCAI Cncerde mama familiar Mama, ovario ciertos cnceresvricos. Por ejemplo, ademsde producir
BRCA2 Cncerde mama familiar Mama la protena E7 qu.einactiva Rb, el papilomavirus humano
SMAD4 Cncercolorectal Colon, recto tiene un segundo oncogn que produce la protena E6, que
se une a la protena p53 y \a marca para que seadestruida
NF-l NeurofibromatosistiPo 1 Neurofibromas
(Figura 24.18,@). Esto significa que el papilomavirus hu-
NF-2 NeurofibromatosistiPo 2 Clu1asde Schwann,
menlnges mano puede bloquear las accionesde las protenasprodu-
Melanoma, otros
cidastanto por el gen supresorde tumores RB como por el
CDKN2A Melanomafamiliar
gen supresor de tumores P53.
p53 Li-Fraumeni seo, mama,
leucemia, cerebro,
adrenal, otos
El gen suptesor de tumotes APC codifica una protena
RB Retinoblastomahereditario Retina, seo, otros que inhibela va de sealizacinWnt
HL Von Hippel-Lindau Rin, retina, cerebro
Rin
Como el genp53, el siguientesupresortumoral que consi-
WT-l Tumor deWilms
deraremostiene tambin una diana comn para las muta-
cionesque causanel cncer,aunque en estecasolos cnce-
llones de personasde todo el mundo a las que se le diag- res surgen principalmente en un rgano: el colon. Las
nostica cncer cada ao tienen mutaciones en el gen p5-1, mutaciones que afectan al gen en cuestion' denominado
haciendode l el gen ms mutado de los cncereshumanos. genAPC,se asociancon una enfermedadheredabledeno-
El gen p53 codica la protena p53, cuyo papel en Ia minada poliposis qdenomatosafamiliar. Los individuos
Droteccinde las clulasde los efectosdel dao al DNA se afectadosheredan un gen APC defectuosoque causaque
escribi en el Captulo 19.Cuando las clulasse exponen miles de plipos (tumores benignos) crezcanen el colon y
a agentescarcingenos-tales como a radiaciones ioni- creen casi el 1000/ode que se desarrollecncerde colon al-
zanteso a sustanciasqumicas txicas- que causandaos rededor de los 60 aos.Aunque la poliposis adenomatosa
de gran alcanceen el DNA, el DNA alterado estimula Ia familiar es una enfermedad rara, que causamenos del lo/o
ruta delp53,que desencadenala detencin del ciclo celular de todos los cnceresde colon, las mutaciones en el gen
y la apoptosis para impedir que las clulasgenticamente APC se desencadenantambin por mutgenos medioam-
daadas proliferen (vaseFgura 19.39).A menudo, este bientalesy ocurren en aproximadamentedos tercios de las
mecanismo de proteccin se pierde en las clulas cance- formas de cncerde colon no heredablesms comunes.
rosas debido a las mutaciones que alteran al gen p53. La El gen APC afectaal riesgo de cncer a travs de Ia va
inactivacin resultante de la ruta del p5j contribuye al del Wnt, que desempeaun papel importante en el con-
desarrollo del cncerpermitiendo la supervivenciay la re- trol de la proliferacin celular y en la diferenciacin du-
produccin de las clulascon el DNA daado. rante el desarrollo embrionario. Como semuestra en la Fi-
Por tanto, no nos sorprende que, como fue el casopara gura 24.19, el componente central de Ia va Wnt es una
el gen RB, los individuos que heredan una copia defectuo- protena denominada B - catenina.Normalmente, a la B- ca-
sa del gen p53 de un padre presentanmayor riesgode desa- tenina le impide funcionar un complejo multiproteico que
rrollar cncenEn esta enfermedadheredada,denominada consta de una protena producida por el gen APC combi-
sndrome de Li-Fraumeni, varos tipos de cncet tienden a nado con las protenas axinyla glucgenosintasaquinasa3
apareceren los inicios de la edad adulta como resultado de (GSK3). Cuando se ensamblaen estecomplejo APC-axin-
las mutaciones que inactivan a la segunda copia, normal, GSK3, GSK3 cataliza la fosforilacin de B-catenina. La
del gen p53.Las mutaciones en el gen p53 son tambin co- B-catenina fosforilada se une entonces a ubiquitina, que
munes en los cnceresno hereditariosdesencadenados por marca ala B-catennapara su destruccin por los proteo-
Ia exposicin a las sustanciasqumicas y ala tadiacin que somas (p. 756).El resultado neto es ua menor concentra-
daan al DNA. Por ejemplo, los carcingenospresentesen cin de B-cateninaque hace inactiva a la va Wnt.
el humo del tabaco causan varias clasesde mutaciones La va Wnt se activa por molculas de sealizacinex-
puntuales en el gen p5j enlos cnceresde pulmn, ylaluz tracelular denominadasprotenasWnt, que se unen y acti-
del sol provoca mutaciones en el gen p53 en los cnceresde van a los receptoresWnt de la superficie celular. Los recep-
piel. En algunos casos,la mutacin en una copia del gen tores activados estimulan a un grupo de protenas que
p53 es suficiente para inutilizar la protena p53 incluso inactivan al complejo APC-axin-GSK3 y ademsimpiden
cuando la otra copia del gen p53es normal. La explicacin la degradacin de B-catenina.La B-catenina entra enton-
aparente es que la protena p53 consta de cuatro cadenas cesen el ncleo e interacta con los factoresde transcrip-

858 Captulo cancerosas

24 Clulas
 CLULANORMAL CLULANORMAL CLULACANCEROSA
(sinIa protena
Wnt)' (con la protena Wnt) (sin Ia protena Wnt)

ProtenaWnt

(D
0-catenina

Entraen el nticleo Entraen el ncleo

Ncleo
y activalos genes y activalos genes

P R O L I F E R A C I CNE L U L A R P R O L I F E R A C I CNE L U L A R

Figura24.19 La va de sealizacinde Wnt. (Izquierda)En ausenciade la protenade sealizacindel crecimientoWnt, la B-cateninase

marcapara su degradacindel complejoAPC-Axin-GSK3y la ruta Wnt semantieneen la posicinde APAGADO. (Medio)NormalmenteIa
ruta Wnt estENCENDIDA por las protenasWnt, que seunen y activana unos receptoresde ia superficiecelular.Los receptoresactivados
estimulana protenasque inactivanal complejoAPC-Axin-GSK3protegiendode estafoma a la p-cateninade la degradacin.Entonces,Ia
B-cateninaentra en el ncleoy activaa una gran variedadde genesblanco,incluyendoa aquellosque controlanla proliferacincelular.
(Derecha)A-lgunasclulascancerosas tienen mutacionesde prdidade funcin en el gen APC. En ausenciade una protenaAPC funcional,el
complejoAPC-Axin-GSK3no sepuedeformar. Como resultado,la B-cateninaseacumulay bloqueala ruta Wnt en la posicinde
ENCENDIDO.

cin que activan una variedad de genes,incluyendo a algu-
nos que estimulan la proliferacin celular.
En numerosos cnceresse han detectado mutaciones
que causanuna activacin anormal de la va Wnt. La ma-
yora son mutaciones de prdida de funcin del gen APC
que o son heredadaso con ms frecuencia,desencadenadas
por mutgenos medioambientales.La ausenciade Ia pro-
tena APC resultante impide que se ensambleel complejo
APC-axin-GSK3 y por tanto, la B-catenina se acumula,
bloqueando alavia Wnt en la posicin de activaday en-
viando a la clula una seal de divisin continua.
Loscnceleshumanos porla acumulacin
sedesarrollan
escalonadademutacionesqueafectana oncogenes
y a genessupfesoes
detumores
Estimaciones
actuales quehaymsde 100proto-
sugieren
oncogenesdiferentesy varias docenasde genessupresores
de tumores en el genoma humano. Para que el cncersur-
ja es raro que sea suficiente con tener un defecto en uno
solo de estosgenes,ni tampoco es necesarioque un gran
nmero de ellos estn implicados. En lugar de esto, cada
tipo de cncertiende a estar caracferizadopor un pequeo
puado de mutaciones que impliquen la inactivacin de
los genessupresoresde tumores as como la conversin de
proto-oncogenes en oncogenes.En otras palabras, crear
una clula cancerosanormalmente requiere que los frenos
del crecimiento celular (genessuprbsoresde tumores) seli-
beren y que los aceleradoresdel crecimiento celular (onco-
genes)se activen.
Esteprincipio estmuybien ilustrado por la progresin
escalonadahacia la adquisicin de Ia malignidad en el cn-
cer de colon. Los cientficos han aislado DNA de una gran
cantidad de pacientes con cncer de colon y 1o han exami-
nado para detectar la presenciade mutaciones.El patrn
ms comn detectado es la presencia del oncoen KRAS

y genes
Oncogenes supresores
detumores 859
(un miembro de la familia del gen RAS) acompaado por
mutaciones de prdida de funcin en los genessupresores
de tumores APC, SMAD y p53 (TabIa24.3). Los cnceres
de colon de crecimientorpido tienden a mostrar estascua-
tro alteraciones genticasmientras que los tumores benig-
nos tienen slo una o dos. Esto sugiereque las mutaciones
en los cuatro genessuceden de una manera escalonadaque
se correlaciona con un comportamiento agresivo creciente.
La primera mutacin que se detectade forma rutinaria
es la prdida de funcin del gen APC, que se produce fre-
cuentementeen los pequeosplipos incluso antesde que
surja el cncer.Las mutaciones en KR-AStienden a obser-
varsecuando los plipos sehacen ms grandes,y las muta-
ciones en SMAD4y en p53 normalmente aparecencuando
el cncer finalmente se desarrolla.Sin embargo, estasmu-
tacionesno siempre se producen en la misma secuenciao
con el mismo juego de genes.Por ejemplo, Ias mutaciones
de APC se encuentran en dos tercios de todos los cnceres
de colon, pero esto significa que el gen APC es normal en
uno de cada tres casos.El anlisisde los tumores que con-
tienen genesAPC normales ha revelado que muchos de
ellos poseenoncogenesque producen una forma de B-ca-
tenina hiperactiva anormal, una protena que -como Ia
protena APC- est implicada en la sealizacinde Wnt
(Figura24.19).PuestoqueAPC inhibe la vaWnt yla B-ca-
tenina Ia estimula,las mutaciones que conducen a Ia prdi-
da de APC y las mutaciones que crean formas hiperactivas
de B-cateninatienen el mismo efectobsico.Ambas incre-
mentan la proliferacin celular, aumentando la actividad
de la va Wnt.
Otra ruta que con frecuencia se altera en el cncer de
colon eslava delTGFB-Smad(pgina451) que inhibems
que estimula la proliferacin celular epitelial.Las mutacio-
nes de prdida de funcin en los genesque codifican com-
ponentes de esta va, tales como el receptor del TGFB o
Smad4, se detectan con frecuencia en los cnceresde co-
Tabla24.3 Algunas
mutaciones
habituales
enel cncerdecolonhumano*
Gen Proteina Categora
APC APC Supresorde tumores
CTNNBI B-catenina Oncogn
Ras Oncogn
SMAD4 Smad4 Supresorde tumores
TGFBR2 ReceptorII Supresorde tumores
del TGFB
ps3 ps3 Supresorde tumores
Genesde Varias enzimas Supresor de tumores
reparacin
de errores
* Lasmutacionesque tienen efectossimilaresseagrupanjuntas.
** Debido a que la ruta de sealizacindel TGFp-Smadinhibe Ia proliferacinde las clulasepiteliales,la disminucin de la actividaden estaruta conducir
a amplificarla proliferacincelular.
860 Capitulo
24 Clulas
cancerosas
lon. Tales mutaciones alteran la actividad inhibidora del
crecimiento de la va TGFB-Smady ademscontribuyen a
amplificar la proliferacin celular.
En conjunto, el principio generalilustrado por las dife-
rentesmutaciones del cncerde colon es que diferentesge-
nes supresoresde tumores y oncogenespueden afectarla
misma ruta, y esla alteracin de rutas particularesde sea-
lizacin lo que es importante en las clulas cancerosasms
que las mutaciones genticasparticulares a travs de las
que se consiguela alteracin.
gentica
Lainestabilidad facilitala acumulacin
demutacionesenlasclulas
cancerosas
La tasade mutacin normal para cualquier gen dado es de
aproximadamente uno en un milln por divisin celular,
de forma que parecepoco probable que una clula pueda
adquirir las series de mutaciones escalonadasnecesarias
para causar cncer.La razn de que los cnceresocurran
tan frecuentementees que las tasasde mutacin en clulas
cancerosasson cientoso incluso miles de vecesms altasde
lo normal.
Este estado denominado inestabilidad gentica, puede
surgir de varias formas diferentes. Un mecanismo implica
las alteracionesen Ia reparacindel DNA. Por ejemplo, los
defectos heredadosen los genesrequeridos para reparar los
erroresdeI DNA (pgina 628) son responsablesdel cncerde
colon hereditario sin poliposls(HNPCC del ingls hereditary
non polyposiscolon cancer)un sndrome heredado que eleva
el riesgode que una personatenga cncerpor permitir que
las mutaciones se acumulen en vez de que seancorregidas
por el sistemade reparacin de errores.Otra enfermedad
hereditariael xerodermapigmentosum,estcausadapor de-
fectosheredadosen los genesnecesariospara la reparacin
de escisiones(pgina 627).EI Anexo 24A describecmo el
nio que hereda esta enfermedad desarrollaun riesgo ex-
Ruta Efecto de la mutacin
Ruta Wnt Laprdidade funcin de la protenaestimulala ruta delWnt
RutaWnt La protenade1oncognestimulala ruta del Wnt
Ruta Ras-MAPK Laprotenadel oncognestimulala ruta del Wnt
Rutadel TGFB-Smad La prdidade funcin de la protenadisminuye1aruta
de1TGFp-Smad**
Rutadel TGF-Smad La prdidade funcin de la protenadisminuye1aruta del
TGFB-Smad"*
Respuesta
de dao La prdida de funcin de la protena promueve 1a
al DNA inestabilidad gentica
Reparacin de DNA La prdida de funcin de la protena promueve 1a
inestabilidad gentica
A ne x o
NIos DE LA LUNA
El primer informe de una conexinentreun error en Ia
reparacindel DNA y Ia susceptibilidadal cncervino a partir
de estudiosde una rara enfermedadhereditariadenominada
xerodermapigmentosum.Los indiduos que heredanesta
enfermedadson tan sensiblesa Ia radiacinultravioleta(lIV)
del sol que la exposicinunos pocosminutos aIa\uz del sol es
suficientecomo para causarseverasquemadurasen Ia piel y
cncerde piel. Puestoque lo nico seguropara ellosessalir por
la noche,los nios con xerodermapigmentosumsedenominan
a veces<niosde la luna>.Hay inclusoun campamentoespecial
al norte del estadode NuevaYork, denomnado Camp
Sundown,que permite a los nios afectadosparticipar en
actividadesde recreonormalespero en un horario diferente.
Lasactividadesen el exteriorcomienzandespusde Ia puestade
sol y tienenlugar durantela noche,permitiendoa los nios
estardentro de casay segurosdetrsde las cortinasbajadasal
amanecer.Los cientficosde la NASA sehan interesadopor el
problemay han diseadoun traje espacialespecialque
proporcionasuficienteproteccinde la luz del sol como para
permitir que los nios con xerodermapigmentosum
desempeen en el exteriorde maneraocasional(Figura24A.L).
La susceptibilidadal cncerde piel que esla marcadel
xerodermapigmentosumseasociaa defectoshereditariosen la
reparacindel DNA. En el Capltulo 19vimos que la radiacin
IfV de los rayossolarespuededaara lasmolculasde DNA
desencadenando la formacin de los dmerosdepirimidina; es
decir,la formacin de enlacescovalentesentrebasesde
pirimidina adyacentes (vaseFgtral9.l7c). Si no sereparan
esasmutaciones,puedenconducir al cncer.Una forma de
repararlos dlmerosde piridina esa travsdela reparacinpor
escisin, un procesoque reconocelasdistorsionesen la doble
hlicedel DNA y utiliza una seriede enzimaspara cortar la
regin daaday rellenarel agujeroresultantecon la correcta
secuencia de nucletidos(vaseFigura 19.18).A finalesde la
dcadade 1960,sepublic por primera vezque lasclulasde los
individuos con xerodermapigmentosumnormalmenteson
incapacesde realizarla reparacinpor escisin.Como
consecuencia de ello,lasmutacionesdel DNA seacumulabany
finalmenteaparecael cncer.Estudiosposterioresrevelaron
que lasmutacionesen sietegenesdiferentespuedenalterarla
reparacinpor escisiny, por tanto, causarxeroderma
pigmentosum.Cadauno de los sietegenes,designadosdesde
XPAhastaXPG,codificauna enzimaimplicadaen diferentes
pasosde Ia ruta de reparacinpor escisin.
Lasmutacionesque seheredanen un octavogen,
denominadoXPV, produceuna forma laternantede xeroderma
pigmentosumen dondela reparacinpor escisinpermanece
tremadamente alto ya que son incapacesde reparar los da-
os del DNA provocados por la exposicin alaluz del sol.
En las formas de cncer de mama hereditario tambin
se ha implicado a la reparacin del DNA defectuosa,que es
la responsabledel 10olode todos los cnceresde mama. Los
intactapero los individuos afectadosson todavasusceptiblesa
Ios cnceresinducidospor la luz del sol.Estamutacin
particular afectaal genparala DNA polimerasa4 (eta),una
forma especialde DNA polimerasaque catalizala sntesisde Ia
translesinde una nuevaextensinde DNA a travsde regiones
en dondela hebramolde estdaada(pgina627).La DNA
polimerasaryescapazde replicarlasregionesde DNA dondelos
dmerosde pirimidina estnpresentese insertacorrectamente
lasbasesapropiadasen una nuevahebrade DNA que seest
formando.De estaforma, los defectosheredadosen la DNA
polimerasa4, como los defectosen la reparacinpor escisin,
obstaculizanla capacidadpara corregirlos dmerosde
pirimidina creadospor la radiacinultravioleta.
Los defectosen la reparacindel DNA heredadospor los
nios con xerodermapigmentosumconducena tasasde cncer
de piel que son 2.000vecesmsaltasde lo normal.Adems,los
individuos afectadosdesarrollancncerde piel a la edadde 8
aos,comparadoscon los 60 aospara el restode Ia poblacin.
Aunque el mayor impacto essobreel cncerde piel, los defectos
en la reparacindel DNA vistosen el xerodermapigmentosum
tambin causanun aumentode 20 vecesen el riesgode
Ieucemiay cnceresde cerebro,pulmn, estmago,mama,tero
y testlculos.
Figwa24A,l. Un nio con xetodermapigmentosumjugandofuera de
casa. Puesto que la exposicin alahu del sol espeligrosapara los
individuos con xeroderma pigmentosum, la NASA ha diseado
unos trajes espacialesespecialespara proteger a los nios de Ia
radiacin UV del sol.
cnceresde mama hereditarios (y en menor extensin,los
cnceresde ovario) surgen en las mujeres que heredan for-
mas de los genesBRCAIy BRCA2mrttados;estosgenesco-
difican protenas implicadas en la reparacin de daos en
el DNA, especialmentede los cortes en la doble hebra.
y genes
Oncogenes supresores
detumores 861
 La inestabilidad genticano est restringida a los cn-
ceresdesencadenados por defectoshereditarios en Ia repa-
racin del DNA. Lamayoriade los cnceresno son heredi-
tarios pero todava muestran inestabilidad gentica. En
algunos casos,la inestabilidad se puede rastrear y encon-
trar mutaciones en los genesde reparacindel DNA causa-
das por mutgenosmedioambientales.Otra explicacin es
que la va del p53 est defectuosa en la mayoria de las clu-
las cancerosas, lo que elimina el mecanismo de proteccin,
que de otra forma, destruira o prevendrala reproduccin
de las clulas que contienen DNA daado.
La inestabilidadgenticatambin puede ser causadapor
defectos en las mitosis que provocan que los cromosomas
seseparende forma inapropiada durante la divisin celular,
dando lugar a cromosomasrotos y a aneuploidia (un n-
mero anormal de cromosomas).Aunque los mecanismos
que subyacena estosdefectosmitticos no seconocenbien'
algunas clulascancerosasposeen centrosomasextras,que
son las estructurasque organizan el ensamblajede los mi-
crotbulos durante la formacin del huso.Los centrosomas
extra pueden causarla formacin de husos anormalesque
usen ms de dos polos del huso y de estaforma los cromo-
somasno sepueden separarde forma apropiadadurante la
divisin celular (Figura 24.20). En cluiascancerosastam-
bin sehan detectadodefectosen protenasimplicadasen el
anclaiede los cromosomasal huso o en monitorizar elpun-
ru
I den conducir alcncer,la cuestin que se plantea es si hay
b **m ffis
c.
"'f
# cantidadesexcesivaso versionesmutadas de prote-
Figwa24.20 Unaclulacancerosasufriendouna mitosisanormal'
Esta muestra de tejido tumoral visto al microscopio ptico muestra
a una clula con un huso mittico anormal que contiene tres polos
del huso.Thleshusos,que no puedensepararlos cromosomas
apropiadamente,secrean por 1apresenciade tres centrosomasen
vez de los dos normales.
cancerosas
24 Clulas
Captulo
to de chequeodel huso (pgina 647). Si tales mecanismos no
funcionan apropiadamente, no hay garanta de que cada
clula hija producida durante la divisin celular reciba el
juego apropiado de cromosomas.
Los genesque codifican protenas implicadas en la re-
paracin del DNA y en la clasificacinde los cromosomas
se ajustan a la definicin bsicade genessupresoresde tu-
mores, genescomo el RB,p53y APC, que producen pro-
tenas que impiden la proliferacin celular Y cuya prdida
conduce aI cncer directamente. Para distinguir entre las
dos clasesde genessupresoresde tumores, los genescomo
RB, p53 y APC se denominan genesporteros (del ingls,
gatekeepers) porque su prdida abre directamentea la pro-
liferacin celular excesivay a la formacin de tumores' Por
el contrario, los genes implicados en la reparacin del
DNA y de clasificacinde cromosomas se denominan ge-
nes guardianes(del ingls,caretakers)porque mantienen la
estabilidad gentica pero no estn directamente implica-
dos en controlar la proliferacin celular.Los defectosen los
genesguardianessimplemente facilitan la acumulacin de
mutaciones en otros genes(incluyendo los genesporteros)
que a cambio desencadenanla proliferacin excesivay el
cncer.
losmarcas
Enlesumen: delcncer
distintivas
Puesto que muchas combinaciones de mutaciones que
afectana genessupresoresde tumores y a oncogenespue-
principios comunes que ayudasen a simplificar la situa-
cin. Como concepto unificador, Douglas Hanahan y Ro-
bert Weinberg propusieron para el desarrollo del cnceres
comn y esencialla adquisicin de una seriede seisrasgos,
pero que cada uno se puede adquirir a travsde una varie-
dad de mecanismosgenticosy epigenticosdiferentes.Las
seis<marcasdistintivas del cncer>son las que siguen:
t Auto-suficiencia en seales de crecimiento. Las c-
lulas normalmente no proliferan si no se estimulan
apropiadamente por un factor de crecimiento. Las
clulas cancerosasescapande estosrequerimientos
a travs de la accin de oncogenesque producen
nas impiicadas en las rutas estimuladorasdel creci-
miento (Tabla 24.1).Unade estasrutas que se activa
normalmente en el cncer es la ruta de Ras.Entre el
25 y el30% tienen protenas Ras mutadas que pro-
porcionan un estmulo continuo para que las clulas
proliferen independientemente de los factores de
crecimiento. Las mutaciones que afectan a otros
componentesde lava de Rastambin son comunes.
2. Insensibilidad a las seales anti-crecimiento. Los
teiidos normales estn protegidos de la prolifera-
cin celular excesivapor una variedad de mecanis-
mos inhibidores del crecimiento. Las clulascance-
 rosasdebenevadir talessealesanti-crecimientosi
quieren continuar proliferando. La mayora de las
sealesanti-crecimientoactandurantela parte fi-
nal de G1 y ejercensusefectosa travsde la protei
na Rb, cuyafosforilacinregulael pasoa travsdel
punto de restriccinhaciala faseS.Por ejemplo,el
TGFBnormalmenteinhibe la proliferacindesen-
cadenando la ruta TGFB-Smad, queproduceinhibi-
doresde cdK que bloquean la fosforilacin de Rb y
ademsimpidenel paso de la fase G1 a la faseS.En
lasclulascancerosas, la ruta TGFB-Smadestalte-
radapor una granvariedadde mecanismos diferen-
tes,incluyendolas mutaciones,cambiosepigenti-
cos e interaccionescon protenas virales. Las
mutacionesen el genRBtambinhacena lasclulas
insensiblesa los efectosdel anti-crecimientode
TGFBo de cualquierotro inhibidor del crecimiento
que ejerzasu efectoa travsde la protenaRb.
3. Evasinde la apoptosis.La evasinde la apoptosis,
que destruiralasclulasgenticamente daadas,es
crucialparala supervivencia de lasclulascancero-
sas.Con frecuencia, estosellevaa cabopor la exis-
tenciade mutacionescon prdidade funcin en el
gensupresorde tumoresp53, quealterala va prin-
cipalpor la que si el DNA resultadaadosedesen-
cadenara la apoptosis.Variosoncogenes, talescomo
BCL2, tambin promuevenla supervivenciade las
clulascancerosas produciendoprotenasqueinter-
fierencon la apoptosis.
4. Potencialreplicativo sin lmite. El efectoglobal de
lostresrasgosprecedentes esdesacoplar a lasclulas
cancerosas de los mecanisrnosque normalmente
equilibranla proliferacincelularcon lasnecesida-
desde nuevasclulasdel organismo.Sin embargo,
estono asegurara la proliferacinilimitadaen au-
senciade un mecanismode reincorporacinde se-
cuenciastelomricasque sehan perdidode los ex-
tremos de cada cromosoma en cada ciclo de
replicacindel DNA. El mantenimientode los tel-
meros,se consigueactivandoel gen codificadorde
la telomerasa,pero unas pocasclulascancerosas
activan un mecanismoalternativo para mantener
los telmerosque implica el intercambiode infor-
macin de las secuencias entre cromosomas.En
cadacaso.las clulascancerosas, mantienenla lon-
gitud delostelmerospor encimadeun umbralcr-
tico y retienende esemodo la capacidadparadivi-
dirseindefinidamente.
5. Angiognesissostenida.En ausenciade un aporte
sanguneo,lostumoresno crecern msallde unos <distintivos>del cncer,que estndirectamenteimplica-
pocoscentmetrosde dimetro.De estamanera,en
algn punto del desarrollotemprano del tumor, las
clulascancerosas debendesencadenar la angiog-
nesis.Una estrategiacomn implica la activacinde
los genesque codificana estimuladoresde la angio-
gnesiscombinadacon la inhibicin de genesque
codificana inhibidoresde la angiognesis. Los me-
canismosque subyacena talescambiosen la expre-
sin de los genesno seconocenbien,pero en algu-
nos casosestnligadosa lasactividades de los genes
supresores de tumoresconocidoso de oncogenes.
Por ejemplo,la protenap53 activaal genque codi-
fica al inhibidor de la angiognesis
trombospondi-
na;deahquela prdidadela funcindep53,quese
produce en la mayora de los cncereshumanos,
puedeprovocaruna cadadelosnivelesdetrombos-
pondina.En cambio,los oncogenes RASdesencade-
nan el aumentoen la expresinde los genesqueco-
difican al activadorde la angiognesis
VEGF.
6. Invasin del tejido y metstasis.La capacidadpara
invadir tejidos circundantesy metastatizaren luga-
resalejadosesla caracterstica definidaque diferen-
cia un cncerde un tumor benigno.Lasclulascan-
cerosas muestrantrespropiedades quedesempean
un papelcrucialen estosacontecimientos: la adhe-
sin clulaa cluladisminuida,motilidad aumenta-
day la produccindeproteasas quedegradanla ma-
triz extracelular y la membrana basal. La
adhesividaddisminuidaseproducecon frecuencia
por cambiosenla E-cadherina, quesepierdeen la
mayoade los cnceresepitelialeso bien por muta-
cin,expresingnicadisminuidao destruccinde
la propia E-cadherina. Los cambiosen otrasmol-
culasimplicadasen adhesinde lasclulascancero-
sas,motilidad y produccinde proteasas tambin
desempean un papelen la invasiny en la metsta-
sis.Sinembargo,losmecanismos quesubyacen a es-
tos cambiosmolecularesno se conocencompleta-
mente y parecendiferir entre tipos de tumoresy
medioambientes titulares.
gentica.Paraadquirir
Unrasgofacilitador: la inestabilidad
los seisrasgosprecedentes, lasclulascancerosas necesitan
acumularmsmutacionesde lasque segenerana la velo-
cidadde mutacinnormal.Lasclulasdebensergentica-
menteinestablesantesde que sepuedanacumularlasmu-
taciones suficientesque causancncer.La inestabilidad
genticasurgecon frecuenciaa partir de mutacionesque
alteranIa capacidadde la ruta delp53 paradesencadenar la
destruccinde clulasgenticamente daadas. Sin embar-
go,tambinhacensu papel,los dbfectosen los genesque
codificanprotenasimplicadasen la reparacindel DNA y
en la clasificacin de los cromosomas. La inestabilidadge-
nticasesitaen una categoraseparada de los seisrasgos
dosen la proliferaciny diseminacindelasclulascance-
rosas,puestoque la inestabilidadgenticasimplemente
permitea laspoblaciones de clulascancerosasen desarro-
llo, adquirir los seisrasgosdistintivos.
y genes
Oncogenes supresores
detumores 863
Diagnstico, deteccin y tratamiento
En los ltimos aos sehan realizadograndesprogresosin-
tentando elucidar las anormalidadesgenticasy bioqumi-
cas que subyacen al desarrollo del cncer.Una de las espe-
ranzas de esta investigacin es que nuestro conocimiento
crecientede las alteracionesmolecularesmostradaspor las
clulas cancerosasconducir finalmente a mejorar las es-
trategias de diagnstico y tratamiento del cncer.
porobselvacin
Elcncerse diagnostica mcroscpica
demuestras detejido
queel cncer
Puesto puedesurgirencasicualquier
tejido,
no se puede generalizar de manera coherente si nos atene-
mos a los sntomasde la enfermedad.Un diagnstico defi-
nitivo normalmente requiere una biopsia,que implica que
retirar quirrgicamente una pequea muestra tejido para
examinarla al microscopio. Aunque no se observan rasgos
suficientescomo para indicar las clulascancerosasal mi-
croscopio,las clulasnormalmente muestran un conjunto
de caractersticasque juntas indican la presenciade cncer
(Tabla24.4).Por ejemplo,las clulascancerosas
tienen, a
menudo, grandes ncleos con forma irregular, nucleolos
prominentes y un ndice elevado del volumen del ncleo
con respectoal citoplasma.Los cncerestienden a mostrar
una variabilidad significativa en el tamao y forma de la
clula,ascomo una prdida de la organizacin normal del
tejido. En gran medida, las clulas cancerosaspierden las
propiedadesde especializacinbioqumica y estructural de
las clulasque residennormalmente en el tejido de origen.
Los cnceresnormalmente tienen ms clulasen divisin
de lo normal,lo que significa que elndice mittico (pgi-
na 606) serelevado.Y finalmente, los cncerestienen una
periferia externapobremente definida, con signos de clu-
las tumorales penetrando en los tejidos circundantes.
Si se observaun nmero suficientede estascaractersti-
cas en el examen microscpico, se puede concluir que el
cncer estpresente-incluso si Iq invasiny Ia metstasis
presentan menos parecido con las clulasnormales y que
muestran severasanormalidades en los rasgos del lista-
do de la Tabla24.4. Los cnceresque tienen el grado ms
alto contienen clulas anaplsicas, que significa que estn
tan poco diferenciadas y de apariencia y organizacin tan
anormal que no presentanparecido con las clulasdel teji-
do en las que ha surgido el tumor. Esos cnceresde alto
grado tan anaplsicos,tienden a crecery diseminarsems
agresivamentey respondenpeor a la terapia que los cnce-
res de baja gradacin.
parala deteccin
Lastcnicasdediagnstico, precoz
puedenpfevenr
muchas por
muertes cncef
Cuando se detecta el cncer antes de que se disemine, las
tasas de curacin suelen ser muy altas, incluso para los
cnceresque de otra forma tendran mal pronstico. Ade-
ms, existeuna gran necesidadde explorar tcnicasque de
forma rutinaria detecten cnceresen estadios precoces.
Uno de los procedimientos de deteccin con ms xito es
la prueba de Papanicolaou, una tcnica parala deteccin
precozdel cncercervical que se desarroll a principios de
la dcadade 1930por GeorgePapanicolaou(de quien se le
dio el nombre). El fundamento de subyacentede estepro-
cedimiento es que Ia aparicin microscpica de las clulas
cancerosases tan caractersticaque es posible detectar Ia
posible presenciade cncersimplemente observandounas
pocas clulasaisladas.La prueba de Papanicolaouse reali-
za tomando una pequea muestra de las secrecionesva-
ginales de una mujer y examinndolas con un microsco-
pio. Si las clulasdel fluido muestran caractersticaspoco
Tabla24.4 Algunasdiferenciasen la apaliencia
de los tumoresbenignosy malignos
microscpica
Rasgo Benigno Mallgno
Tamao nuclear Pequeo Grande
ndice N/C Bajo Alto
(ndice de volumen

todavano sehan producido-. En otras palabras,la presen- nuclear respecto

al citoplasma)
cia de estascaractersticas
indica un tumor que si sedeja sin
Forma del ncieo Regular Pleomrfico(forma
tratar finalmente se diseminar por invasin y metstasis.
irregular)
La severidadde las anormalidadesmacroscpicasobserva-
indice mittico Bajo Alto
das varan significativamente entre los cnceres, incluso
Organizacin tisular Normal Desorganizada
cuando surgendel mismo tipo celular y del mismo rgano.
Esta variabilidad forma las bases de la gradacin del tu- Diferenciacin Bien Pobrementediferenciado
diferenciado (anpplsico)
mor, que es la asignacinde grados numricos a tumores
Lmite tumoral Bien definido Pobrementedefinido
basadosen las diferenciasen su aparienciamicroscpica.
Los gradosnumricos ms bajos (por ejemplo, el grado J
1) se asignana tumores cuya cuyasclulasmuestran carac-
tersticasdiferenciadas,se dividen lentamente,y manifies-
tan slo modestasanormalidadesen los rasgoscitados en
la Tbla 24.4.Los nmeros ms altos (por ejemplo, grado
4) se asignan a tumores que tienen clulasque se dividen
rpidamente, que estn pobremente diferenciadasy que

864 24 Clulas
Capitulo cancerosas
habituales,tales como ncleos grandes e irregulareso va-
riacionesprominentes en la forma y tamao celular (Figu-
ra24.2l), es un signo de que el cncerpuede estarpresen-
te y es necesario realzarestudios en mayor profundidad.
Puesto que la prueba de Papanicolaoupermite detectar el
cncer cervical en estadios precoces antes de que se hayan
producido metstasis,este procedimiento ha impedido
cientos de miles de muertes por cncer.
El xito de la prueba de Papanicolaou condujo al de-
sarrollo de tcnicas de deteccin para otros cnceres.Por
ejemplo, la mamografautiliza una tcnica especialde ra-
yos X que busca signos precocesdel cncer de mama, y la
colonoscopia utiliza un delgado instrumento de fibra pti-
ca paa examinar el colon y detectar signos precocesde
cncer de colon. EI procedimiento de deteccin ideal per-
mitira a los mdicos detectar los cnceresen cualquier
parte del cuerpo con un simple mecanismo,como un an-
'f
notmaly anotmal. (Arriba)
Figwa 24.2L Pruebade Papanicolaou
En una prueba de Papanicolaounormal, las clulasson
relativamenteuniformes en tamao y tienen ncleos esfricos
pequeos.(Abajo)En estaprueba de Papanicolaouanormal,son
evidenteslas variacionestan marcadastanto para el tamao celular
como para la forma; los ncleosson ms grandesrespectoal
tamao de las clulas.Lasanormalidadespresentadas por estas
clulasaisladassugierenque pueden derivar de un cncercervical
por 1oque esnecesarioun examen del tero en detalle.
lisis de sangre.El cncer de prstata es un ejemplo de un
cncer que a vecesse puede detectar de esta forma. A los
hombres de 50 aos con frecuencia se les suele aconsejar
que se realicen un anlisis de PSA, que mide cunto ant-
genoprosttico especfico(del ingls,prostate-specificanti-
gen (PSA) estpresenteen el torrente circulatorio. El PSA
que es una protena producida por las clulas de la gln-
dula prosttica, aparece normalmente slo en pequeas
cantidadesen sangre.Si el anlisis de PSA revela una ele-
vada concentracin de PSA,indica la existenciade un pro-
blema de prstata y se tienen que realizar ms anlisis en
detalle para determinar si un cncer esto no finalmente
presente.
Otros cncerestambin liberan pequeas cantidades
de protenas especficasen el torrente circulatorio donde
su presenciase utilizara como sealde la existenciade los
estadiosiniciales de una enfermedad. Para investigar esos
pequeos cambios en las protenas sanguneas,los cient-
ficos experimentaron con un abordaje generaldenomina-
do anlisisprotemicoque analiza las protenas presentes
en la sangre.(Reviseen el Captulo 18 que el trmino pro-
teomas refiere al juego completo de protenas producido
por el genoma de un organismo.) La clave de Ia mayora
de las tcnicasde las tcnicasde protemica es Ia espectro-
metra de masas,un mtodo de alta velocidad y extrema-
damente sensiblepara identificar protenas basndoseen
diferenciasen la masa y la carga elctrica.Puesto que una
muestra de sangrecontiene miles de protenas diferentes,
los datos generadospor anlisisprotemico pueden ser
extraordinariamentecomplejos.Paraabordaresteproble-
ma, los softwaresinformticos de inteligencia artificial se
usan para comparar patronescomplejosde protenasob-
servadosen lasmuestrasde sangrede individuos con o sin
cncer.
Uno de los primeros cnceresque se investigaron de
estaforma, fue el cncerde ovarios.Cuando se detectabael
cncerde ovarios antesde que se diseminara,la tasade su-
pervivencia de cinco aos superabael 95o/o.Sin embargo,
Ios estadiosprecocespresentanpocos sntomasy se detec-
tan de forma temprana relativamentepocos casos,de ma-
nera que menos del 50% de las mujeres con estaenferme-
dad sobrevivems de cinco aos.Obviamente se necesitan
mejores tcnicas de deteccin.Usando el anlisisprote-
mico los cientficoshan identificado recientementeun pa-
trn de cinco protenasen Ia sangrede una mujer con cn-
cer de ovario que no se haba observado en la sangre de
otra mujer. Los estudios iniciales.indicabanque el anlisis
tena una especificidadde|95o/o,loque significa que 95 de
cada 100 mujeres que muestran el patrn de cinco prote-
nas anormal tendr cncer de ovario. Informaciones pos-
teriores sugieren que es posible mejorar an ms la sensi-
bilidad del anlisis.
Tambin se estn desarrollandoprocedimientos de de-
teccin por protemica para un nmero de cnceresco-
munes.Auncue talesabordaiesestntodava en su infancia
Diagnstico, y tratamiento 86s
deteccin
y quedan por resolvernumerosos obstculos,se esperaque
muchos cncerespuedan ser finalmente detectados en sus
estadiosprecocesusando tcnicasde protemica que iden-
tifiquen pequeos cambios en la composicin proteica de
Ia sangre.
y qulmoterapa,
Ciru$a,radiacin sonlosttatamientos
estndardelcncer
Laspersonasdiagnosticadas con cncertienen varios tra-
tamientosopcionales dependentanto del tipo de cn-
que
cerimplicadoy delo lejosquesehayadiseminado. El abor-
dajems habitualimplica ciruga para eliminar el tumor
primario seguido(si esnecesario) de una terapiade radia-
ci6n yI o quimioterapaparadestruir cualquierclulacan-
cerosaremanente.
La terapiade radiacinemplearayosX de elevadaener-
gau otrasformasde radiacionesionizantesparamatara las
clulascancerosas. Al principio de estecaptulovimos que
los daosen el DNA creadospor lasradiacionesionizantes
podan causarcncerpero irnicamenteel mismo tipo de
radiacintambinseempleabaen altasdosispara destruir
clulascancerosas en gentequeya tenala enfermedad.Las
radiacionesionizantesmatana lasclulasde dosformasdi-
ferentes.La primera esque los daoscausadosen el DNA
por la radiacinactivanla ruta de sealizacin de p53,que
entoncesdesencadena Ia muertecelularpor apoptosis. Sin
embargo,muchoscnceres tienenmutacionesque inutili-
zanla ruta del p53,de maneraque Ia apoptosisinducida
por p53 desempea sloun papelmodestoen la respuesta
de la mayorade los cnceres al tratamientopor radiacin.
En el segundomecanismo, la radiacinmata a las clulas
causndoles daoscromosmicos que sontan severos que
impiden a las clulasprogresaren la mitosis y las clulas
muerenpor tanto mientrastratan de dividirse.
. La mayoradelasformasde quimioterapiautilizan dro-
gasque,como a radiacin,intentanmatara las clulasen
divisin.Talesdrogassepuedensubdividir en cuatrocate-
gorasprincipales.( 1) Antimetabolitos queinhibenlasru-
tasmetablicas requeridas parala sntesisde DNA actuan-
do como inhibidorescompetitivosque seunen a los sitios
activosdel enzimaen el lugar de Ias molculassustrato
normales.Los ejemplosincluyen metotrexato, fluorouracil,
y mercaptopurina.(2) Agentesalquilantesque inhiben la
funcin del DNA a basede formar puentesqumicoscru-
zadosen la doblehlicedelDNA. Losejemplosincluyencl-
clofosfamida, clorambucil y cisplatino.(3) Antibiticos,
son
sustancias fabricadas por microorganismos queinhibenel
funcionamientodel DNA bien unindosea l o bien inhi-
biendoa lastopoisomerasas necesarias parala replicacin
del DNA. Losejemplosincluyenbleomicinaydoxorrubici-
na.(4) Drogasderivadas deplantaso inhibena lastopoiso-
merasaso alteranlos microtbulosdel huso mittico. Los
ejemplosincluyenel inhibidor de topoisomerasas etopsi-
do ola drogaque disgregaa los microtbtlos, taxol.
866 24 Clulas
Capitulo cancerosas
Un problema con tales drogas (y con la tercpia de ra-
diacin) es que son txicas para las clulas normales en di-
visin as como para las clulascancerosas.Cuando apare-
ce el cncer en un tejido cuyo crecimiento requiere la
presencia de una hormona especfica,se puede tratar de
manera menos txica usando drogas que bloquean la ac-
cin de una hormona en particular. Por ejemplo, muchos
cnceresde mama requieren estrgenospara su crecimien-
to. Como vimos en el Captulo 23, Ios estrgenosejercen
sus efectosunindose a protenas del receptor nuclear que
activan la expresin de genesespecficos.La droga tamoxi-
fen,untratamiento habitual para el cncerde mama seune
a receptoresde estrgenosen el lugar del estrgenoe impi-
de que el receptor se active.
la capacdad
delsistema
explotan
Lasinmunoterapias
inmune a lasclulas
dereconocer cancerosas
El uso de Ia ciruga, la radiacin o Ia quimioterapia -o
sola o en varias combinaciones- puede curar o prolongar
de manera significativa los tiempos de supervivencia en
muchos tipos de cncer,especialmentecuando la enferme-
dad se diagnosticaprecozmente.Sin embargo, algunos de
Ios cnceresms agresivos(tales como aquellos que afec-
tan al pulmn, al pncreaso al hgado) son difcilesde con-
trolar de estaforma, y los abordajesactualesno tienen mu-
cho xito con los cnceres diagnosticados en estadios
avanzados.En su intento por encontrar manerasms efec-
tivas para tratar esos cnceres,los cientficos han estado
buscando <balasmgicas>que de forma selectivabuscan y
destruyen las clulas cancerosassin daar en el proceso a
las clulasnormales.
Una estrategia para introducir esta selectividad en el
tratamiento del cncer es explotar la habilidad del sistema
inmune para reconocer las clulas cancerosas.Este abor-
daje denominado inmunoterapia, se propuso por pri-
meravez en 1800 despusde que los mdicos se fijaran
que de forma ocasional los tumores retroceden en gente
que desarrolla infeccionesbacterianas.Puesto que las in-
feccionesdesencadenanuna respuestainmune, los inten-
tos posteriores se encaminaron en esa lnea de observa-
ciones utilizando bacteriasvivas o muertas para provocar
al sistema inmune de los pacientes con cncer.Aunque
este abordaje no ha funcionado tambin como inicial-
mente se esperaba,se ha observado algn xito con el Ba-
cilo Calmette-Gurin (BCG) -una cepa bacteriana que
no provoca la enfermedad pero obtien'euna respuestain-
mune fuerte en el lugar por donde se introduce en el or-
ganismo-. El BCG es til en el tratamiento de los cnce-
res de vejiga de estadios precocesque se localizan en la
pared de la vejiga.Despusde que el tumor primario seha
eliminado por ciruga, Ia insercin del BCG en Ia vejiga
obtiene una activacin prolongada de las clulasinmunes
que a cambio conduce a tasasms bajas de recurrencia del
cncer.
 Mientras que se demuestrala utilidad potencialde la
estimulacininmune, el BCG sedebeadministrardirecta-
menteen la vejigaparaprovocaruna respuesta inmuneen
el lugar del tumor primario. Parutratarlos cnceres queya
han metastatizadoen localizacionesdesconocidas, sedebe
estimularla respuestainmune all por dondequierahayan
viajado las clulas.Las protenasnormalesque el cuerpo
producepara estimularal sistemainmune a vecesson ti-
lesparaestepropsito.Elinterfernalfayla interleukina-2
(IL-2) sonde esasprotenasque sehan utilizado con xito
como drogaspanatratarciertostipos de cncer.Existenen
procesointentos de desarrollarvacunasque introduzcan
antgenosde clulascancerosas en pacientespara estimu-
lar al sistemainmune para que ataque a las clulascance-
rosas.
Otra forma de utilizar el sistemainmune para luchar
contra el cnceres con anticuerpos, qveson protenascuya
habilidad para reconocery unirse a molculasblanco con
una especificidadextraordinaria las hace especialmente
apropiadas paraservircomo agentesque atacande forma
selectivaa las clulas.El Anexo 248 describeuna tcnica
para manufacturaranticuerpospuros (<monoclonalesn)
en grandescantidadese ilustra cmo talesanticuerposse
utilizan de manerahabitual r.aratratarel cncer.
La herceptinay el gleevecson drogascontrael cncer
que actana ttavsde un malcajemolecular
Hastaprincipiosde la dcadade 1980,el desarrollode nue-
vas drogascontra el cncerse enfoc fundamentalmente
sobreagentesque alterabanel DNA y que interferancon la
divisin celular.Mientrasque talesdrogaseran tiles en el
tratamientodel cncer,su efectividadestabacon frecuencia
limitada por los efectostxicos sobrelas clulasnormales
en divisin.En lasdosdcadas pasadas,la identificacinde
genesindividualesque estnmutadoso que seexpresande
manera anormal en las clulascancerosas ha creadouna
nuevaposibilidad-el marcajemolecular- en dondelas
drogasse diseanpara marcar especficamente a aquellas
protenasque son crticasparala clulacancerosa.
Un abordajeparala realizacindel marcajemolecular
implicael usode anticuerposmonoclonales que seunen a
las protenasimplicadasen las rutas de sealizacinque
conducena la proliferacin de las clulascancerosas. EI
primer anticuerpoqueseaprobparasu usoen pacientes
con cncerfuela Herceptina,queseune e inactivael recep-
tor del factor de crecimientoproducido por el genERBB2.
Como vimos anteriormenteen el captulo,alrededordel
25o/ode todoslos cnceres de mamay de ovariohan am-
plificado genesERBB2 que producencantidadesexcesivas
de estereceptor.Cuandolos individuos con talescnceres
setratan con Herceptina,el anticuerpoHerceptinaseune
al receptore inhibe su capacidadpara estimularla prolife-
racin celular,de esaforma, enlenteceo paralizaeI creci-
miento del tumor.
Una forma alternativa de marcaje de molculas por in-
activacin, llamada diseo racional de drogas, implica la
sntesisen el laboratorio de pequeasmolculasinhibidoras
que se disean para inactivar protenas diana especficas.
Una de las primeras drogas anticancerosasdesarrolladasde
esta forma fue Gleevec.Gleevec es una pequea molcula
que se une e inhibe a una tirosina quinasa anormal produ-
cida por el oncogn BCR-ABL, cuya asociacin con la leu-
cemia mielgena crnica se describi en este captulo con
anterioridad. El oncogn BCR-ABL surge de la fusin de
dos genesque no estn relacionadosy produce una tirosi-
na quinasa estructuralmente anormal que representa un
blanco ideal para la droga porque se produce slo por las
clulas cancerosas.La efectividad del Gleevec como trata-
miento para los primeros estadiosde la leucemia mielge-
na esbastanteimpactante.Ms de la mitad de los pacientes
tratados con Gleevecno tenan signos de cncer 6 meses
despus del tratamiento, una tasa de respuesta 10 veces
mejor que Ia observadacon tratamientos previos.
Basndoseen los esperanzadoresresultadosobtenidos
con la Herceptina y el Gleevec,actualmente hay en des-
arrollo docenas de otras drogas que utilizan el principio
del marcaje molecular: las tirosinas quinasasy los recepto-
res de factoresde crecimiento (los blancos para Gleevecy
Herceptina) son slo dos de los muchos blancos potencia-
les para estasdrogas.La proliferacin incontrolada de las
clulas cancerosasest causada por alteraciones en varie-
dad de vas de sealizacin, y cualquiera de las protenas
implicadas en estasvas son blancos potencialespara las
drogas anticncer. Asimismo, cualquier otra protena que
contribuya a una de las seis marcas distintivas de las clu-
las cancerosaspodra tambin marcarse.
actanatacando
ant-angiognicas el aporte
Lasterapias
deltumor
sanguneo
Anteriormente hemosvistoquemantener
enestecaptulo,
el crecimientodel tumor dependede la angiognsi5 -ss
decir,del desarrollode nuevosvasossanguneos queapor-
tan nutrientesy ogeno al tumor y retiran productosde
desecho-. Es ademslgico esperarque los inhibidores
de la angiognesispudieranseragentestilesparatratar el
cncer.El respaldoinical para el conceptode terapiaanti-
angiognicaprocedi de los estudiosde Judah Folkman,
quien public que el tratamientode ratonesportadoresde
tumorescon las protenasinhibidorasde Ia angiognesis
angiostatinayendostatinahaca quelostumoressereduje-
ran y desaparecieran (Figura24.22).Cuandotalesexperi-
mentossedescribieron por primeravezen 1998en la pri-
merapginadel New YorkTimes,sepublic a un cientfico
distinguido diciendo, <Iudahva a curar el cnceren dos
aos>.
No esnecesariodecir,que tal coberturasensacionalista
nadarealistascon res-
de la noticia condujo a expectativas
pectoa lasposibilidadesde una rpidacuracindel cncer.
Diagnstico, y tratamiento 867
deteccin
Anexo

ANUcuERPOS MONOCLONALES Y TRATAMIENTO DEL CNCER

Una forma en Ia que operael sistemainmune esproduciendo Clulasque crecen
anticuerpos,que son protenassolublesque seunen e inactivan bien en cultivo
sustancias, denominadasantgenos,queprovocanuna respuesta
inmune.Parafuncionarcomo un antgeno,normalmenteuna -:- u)
)
sustanciadebeserreconocidacomo (extrao -es decir,
diferentede lasmolculasque normalmenteseencuentranen el
l:
cuerpode una persona-. Lasmolculasde anticuerpo
"g)
reconoceny seunen a antgenosespecficos con extraordinaria
precisin,hacindolesperfectamenteapropiadosparaservir
como nbalasmgicas>que marcana los antgenosde forma Aislamiento de
selectivaparalos que son exclusivoso que seacumulande forma que
los linfocitos
preferencialen lasclulascancerosas. losantcueroos
oroducen O t" fusionan
Durantemuchosaos,el uso de anticuerposparatratar el
cncerestuvoobstaculizado por la ausenciade un mtodo
reproductibleparaproducir grandescantidadesde molculas
de anticuerpopurasdirigidascontrael mismo antgeno.
?-t -l @
Entonces,en 1975,GeorgesKhlery CesarMilstein resolvieron
el problemaal concebirel procedimientoilustradoen la tas
I - Risramiento.oe.l
+ hibridas
Figura24B.1.En estatcnica,a los animalesselesinyectacon el 9lyr3:hbridas
O a(3Cetrt".
indivlduales ! O
antgenode inters,y unassemanasmstardeseaslandel
animallos linfocitosque producenanticuerpos.Dentro de tal
poblacinde linfocitos,cadalinfocito produceun nico de
anticuerpodirigido contraun antgenoen particular.Para
y crecimiento
delosclones
{-+
I
| |
I I-1
facilitarla selecciny crecimientode los linfocitosindividuales,
sefusionancon clulasque sedividen rpidamentey que cuando
crecenen cultivo tienenun periodode vida ilimitado. Lasclulas
4a ffi
hbridasindividualesseseleccionan y crecenparaformar unas H i b r i d o m a AI H i b r i d o m a BI H i b r i d o mC
a I
seriesde clonesdenomnadoshibridomas.Losanticuerpos
tsl ,8
producidospor los hibridomassedenominananticuerpos
monoclonalesporquecadauno de ellosesun anticuerpopuro
producidopor una poblacinclonadade linfocitos.
Paraobteneranticuerposmonoclonalesque pudieranser Anticuerpo Anticuerpo Anticuerpo
tilespara tratar el cncer,seinyectaen los ratonestejido monoclonal
A monoclonalB monoclonal
C
cancerosohumano para estimularla respuestainmune. Los
Figura248.1 La tcnica del anticuetpomonoclonal. Este
hibridomassecreanutilizando linfocitos de animales
procedimiento produce poblacionespuras de molculasde
inmunizados,y el hibridoma seanalizaparadeterminarcul anticuerpo, cadauna dirigida contra un nico antgeno.@ Una
produceanticuerposdirigidos contra los antgenospresentesen muestra que contiene los antgenosde inters seinyectaen un ratn
el tejido canceroso. Puestoque los anticuerposderivande para estimular la formacin de anticuerpos.@ Los linfocitos que
ratonesy puedenserdestruidospor el sistemainmune de una producen los anticuerposseaslandel bazo del animal. @ Los
persona,normalmentesehacenmsparecidosa los humanos linfocitos aisladosse fusionan con clulasoue crecenbien en cultivo.
sustituyendograndesporcionesde la molculade anticuerpo @ Las clulashbridas individuales seaslany sehacencrecerpara
del ratn con secuencias correspondientes derivadasde formar una seriede poblacionescelularesclonadas(hibridomas)
anticuerposhumanos.Cuandotalesanticuerposseinyectanen que cadauno fabrica un nico tipo de anticuerpo, Muchos de estos
y su hibridomas producirn anticuerposdirigidos a otros antgenosa los
individuos con cncer,seunen a lasclulascancerosas
que seha expuestoal animal, de manera que serequiereun extenso
presenciadesencadena un ataqueinmune que destruyeslo
sistemade deteccinpara encontrar el hibridoma que fabrica el
aquellasclulasa lasque el anticuerposeha unido. anticuerpo dirigido contra el antgeno de inters.
El abordajeanterior estempezandoa seraplicadoen los
cncereshumanos.Por ejemplo,Ios anticuerposque marcanal
antgenoCD20 qu.eseencuentraen la superficiede lasclulas selectivamente en los lugares donde se encuentra el tumor sin
del linfoma no deHodgkinestnentrelos tratamientosestndar acumular niveles txicos en otras partes del cuerpo. Finalmente
para estetipo de cnceren particular.Los anticuerpostambin se estn desarrollando anticuerpos que se unen a protenas
puedenservir como vehculosde entregaparaligarlosa especficasinactivas implicadas en las vas de sealizacin que
molculasradiactivaso a otrassustancias txicasdemasiado dirige Ia proliferacin de las clulas cancerosas.El anticuerpo
letalescomo para administrarlassolas.Uniendo estassustancias monoclonal Herceptina, descrita en la pgina 867 es un ejemplo
a anticuerpossepermite que lastoxinasseconcentren de una droga anti-cncer que trabaja de esta forma.

868 Captulo
24 Clulas
cancerosas
 ?c 400
E Mientras que esto podra ser una expectativa apropiada
b ruu
E cimiento de los vasossanguneospuede simplemente im-
a)
E ro o
E do aceptablepara las drogasanti-angiognicassi le permi-
r0
I 0
\-.J
40
\./
B0 120 160 200 240
Das
Tratamiento
con endostatina
Figwa24.22 Tratandoel cncerparainhibirIa angiognesis.En
esteexperimento, sepermiti a las clulascancerosascrecerdurante
diez daspara formar un gran tumor en ratones.A estosratones se
les inyectun inhibidor de la angiognesis,
endostatina,hastaque
el tumor sereduca.Despusde permitir que el tumor crecieraotra
vez en ausenciade endostatina,se daba un segundo ciclo de1
tratamiento. Despusde que se detenael segundotratamiento, el
tumor ya no cecams.(Datosde Boehm,T., I. Folkman,T.
Browder,y M. S. O'Reilly. Nature 390 [1997]: a\a.)
Aplicar los resultadosde los estudiosen animalesa los pa-
cienteshumanos cuestamuchos aos de pruebasy hay va-
rios obstculospotencialesa superar. Primero, mucho de
los primeros casoshumanos con drogas anti-angiognicas
se realizaron en pacientesde cncer con la enfermedad en
estadiosavanzados,y la terapia anti-angiognicafunciona
mejor en etapastempranas.Segundo,la dosis ptima para
las drogasque inhiben la angiognesistiene que ser ajusta-
das a Ia medida de cada paciente basndoseen la concen-
tracin de molculasestimuladorasde Ia angiognesispro-
ducidas por sus tumores. Y tercero, la efectividad de las
drogas anti-cncernormalmente se mide valorando su ca-
pacidad para hacer que el tumor se reduzca o desaparezca.
para una droga que mata clulas cancerosas,inhibir el cre-
pedir que los tumores se hagan ms grandes.Este estado,
denominado enfermedad estable,representara un resulta-
ten vivir a los pacientes con cncer con un estado de enfer-
medad crnico pero manejable, especialmente en vista de
los mnimos efectos colateralesasociadosal uso de tales
drogas.
La complejidad que surge de estascuestionessignifica
que costar muchos aos evaluar la efectividad de las do-
cenasde drogas anti-angiognicasque de forma habitual
se estn probando en pacientescon cncer.No obstante,
Ios signos de progreso son ya evidentes.Por ejemplo, en
2004 \a Avastina se convirti en la primera droga anti-
angiognica aprobada para el uso mdico rutinario en
pacientescon cncer.La Avastina es un anticuerpo mono-
clonal que se une e inactiva al factor de crecimiento esti-
mulante de Ia angiognesis,VEGF.En los tumores que de-
penden del VEGF para estimular la angiognesis, se
esperaraque la Avastina inhibiera la angiognesisy que
por tanto inhibiera el crecimiento del tumor. Los casoscl-
nicos humanos han demostrado que los pacientes con
cncer de colon metasttico que recibieron quimioterapia
estndar con Avastina vivieron ms tiempo que los pa-
cientes que recibieron quimioterapia estndar sin Avasti-
na. Tales resultadosrepresentanuno de los primeros sig-
nos de que Ia terapia anti-angiognica puede un da
convertirseen un componente integral del tratamiento del
cncerhumano.

El cncer se define como una prolifera-
cin incontrolada de las clulas que son
capaces de diseminarse por invasin y
metstasis.En ias poblaciones de clulas
cancerosasel equilibrio entre la divisin
celular y la diferenciacin celular se alte-
ra, conduciendo a un aumento progresi-
vo del nmero de clulas en divisin. Las
clulascancerosasson independientesde
anclaje, menos susceptiblesque las nor-
males a la inhibicin por contacto (de-
pendiente de la densidad) y pueden rees-
tructurar sus telmeros.
El mantenimiento del crecimiento del
tumor requiere un aporte sanguneo cuyo
desarrollo se desencadenapor un aumen-
to en Ia produccin de activadores de la
angiognesisy una disminucin en la pro-
duccin de los inhibidores de la angiog-
nesis.Despusde desencadenarla angio- cuentranen el humo del tabaco,pueden
gnesis,las clulas cancerosasinvaden los causarcncer.Lassustancias qumicasin-
tejidos circundantes, entran al sistema cir- ducenel desarrollodel cncera travsde
culatorio y metastatizan en lugares aleja- un procesomulti-etapaque implica la
dos. La invasin se facilita por una dismi- iniciacin,la promociny la progresin
nucin de la adhesin clula a clula, por deitumor.La iniciacinestbasadaen las
un aumento de la motilidad y por la secre- mutaciones del DNA, mientras que la
cin de proteasas que degradan Ia matriz promocin implica proliferacinde las
extracelular y la membrana basal.Slo una clulasiniciadaspor un periodode tiem-
pequea fiaccin de las clulas cancerosas po prolongadb,acompaadode una se-
que entran en el torrente circulatorio so- leccin gradual de clulasque muestran
brevive al viaje y establecenmetstasiscon propiedades de crecimiento elevadas.
xito. Los lugares de las metstasisvienen Durantela progresindeltumor,lasclu-
determinados por la localizacin del pri- las adquierenmutacionesadicionalesy
mer lecho capilar as como por las condi- sufrencambiosen la expresinde los ge-
ciones rgano-especficasque influyen en nesque producenclulascon rasgosabe-
el crecimiento de la clula cancerosa. rrantescrecientes.
Una variedad de diferentes sustancias Los cncerestambin pueden estar
qumicas, incluyendo aquellas que se en- causadospor radiacionesionizanteso

Perspectiva 869
por la luz del sol,amboscausanmutacio-
nes en el DNA y por ciertosvirus, bacte-
riasy parsitos. Algunosvirusquecausan
cncer actan desencadenandodirecta-
mentela proliferacincelular,bien a tra-
vs de la accin de genesvirales o alte-
rando el comportamiento de los genes
celulares.Otros agentesinfecciososcrean
la destruccin del tejido que indirecta-
menteestimulala proliferacincelularen
condicionesen lasque esposibledaaral
DNA.
Los oncogenes son genescuyapresen-
ciapuedeprovocarcncer.Mientrasque a
vecesse introducen en las clulas por
medio de virus, ms a menudo surgena
partir de genescelularesnormales(proto-
oncogenes) por mutacionespuntuales,por
amplificacin gnica,por translocacin
cromosmica,por reordenamientos loca-
lesde DNA o por mutagnesis insertacio-
nal. La mayorade las protenasproduci-
daspor los oncogenes son componentes
de rutas de sealizacin,talescomo fac-
tores de crecimiento,receptores, prote-
nas de unin a GTP de la membrana
plasmtica,protenasquinasasno recep-
toras, factoresde transcripcin y regu-
Iadoresdel ciclo celular o de la muerte
celular.Los oncogenescodifican formas
anormaleso cantidadesexcesivasde ta-
les protenas,conduciendopor tanto, a
una estimulacinexcesivade la prolife-
racin.
Los genessupresores de tumoresson
genescuyaprdida o inactivacinpuede
conducir al cncer.La susceptibilidada
desarrollarcnceraumentaen personas
queheredangenessupresores de tumores
mutados.Haytresgenessupresores detu-
mores importantes:(1) E1 gen R3, que
produceuna protenaque impide el paso
dela faseGl a la faseS;(2) El genp53,que
produceuna protenaque impide quelas la inmunoterapia que explota Ia capaci-
clulascon el DNA daadoproliferan;y
(3) el genAPC,queproduceuna protena
que inhibela ruta Wnt.
Loscnceres surgena travsdela acu-
mulacinde mutacionespor etapasque
implicana dos oncogenes y a un gen su-
presor de tumores. La inestabilidad gen-
tica de las clulas cancerosasincluye de-
fectos en los mecanismos de reparacin
del DNA, alteraciones en Ias rutas que
desencadenan la apoptosis, y fallos en el
mecanismo de ordenamiento de los cro-
mosomas durante la mitosis.
Las tcnicas de deteccin tales como
el Papanicolaou, pueden prevenir las
muertes por cncer al detectar la enfer-
medad antesde que se disemine. EI trata-
miento del cncer normalmente implica
ciruga para eliminar el tumor primario,
seguidasi es necesario,por terapia de ra-
diacin y/o quimioterapia para matar o
inhibir el crecimiento de cualquier clula
cancerosa que quede. Entre los nuevos
abordajes en los tratamientos se incluyen
dad del sistema inmune para atacar a las
clu1as cancerosas, drogas marcadoras
moleculares dirigidas a protenas crticas
para Ia clula cancerosay agentesanti-an-
giognicos que atacan a los aportes san-
guneos de los tumores.

Problemas
Losproblemas
demayor estn
difcultad conun ..
marcados
24,L Clulasnormalesy clulascancerosas.Sele dan dos
tubos de ensayoque contienenmuestrasde clulashumanas.
Una seobtuvo de un tumor malignoy otra de un tejido normal.
Antesde que pueda empezarcon susestudios,Iasetiquetasse
caende los tubosy ustedya no puedesaberla identidadde cada
muestra.Describapor lo menoscuatroexperimentos diferentes
qre realzarapara determinarqu muestracontienelasclulas
cancerosas,
24.2 Angiognesis.Supongaque el anlisisde lasclulas
descritoen el Problema24.lrevelaqueproduce
cancerosas
grandescantidadesde angistatina.
(a) Porqupodrapensarqueestasclulasno procederan
de
un tumor grande?
(b) Si lasclulasvienende un grantumor, cmose
correlacionara de Ia parte(a)?
estehechocon su respuesta
24,3 Cmosediseminael cncer?Describalastres etapas
incluyendouna
principalesimplicadasen Ia metstasis,
descripcinde laspropiedadescelularesmsrelevantes.
.24,4 Ratas,cobayasyhumanos. La sustanciaqumica
2-acetilaminofluoreno(AAF) causacncerde vejigacuandose
inyectaen lasrataspero no en cobayas.Si lasclulasde vejiga
normalesobtenidasde ratasy de cotrayasseponen en cultivo y
seexponena AAF,ninguna de ellasseconvierteen clula
cancerosa. Cmopuedeexplicarestosresultados? Sugieresu
explicacincmo predecirsi el AAF escarcingenoen
humanossin exponera los humanosal AAF?
24.5 Oncogenesy genessupresoresde tumores. Indique si
cadauna de lassiguientes
descripcionesseajustaa un oncogn
(OG),a un proto-oncogn(PO) o a un gensupresorde
tumores(TS).Aigunasdescripciones sepuedenaplicara msde
uno de estostiposde genes.Expliquesusrespuestas.
(a) En tipo de genencontradoen clulasnormales.
(b) Un genque codificaraun factor de crecimientonormal.
(c) Un tipo de genencontradoen las clulascancerosas.
(d) Un tipo de genencontradosloen clulascancerosas.
(e) Un gencuyapresencia
puedecausarcncer.
(0 Un gen cuyaausenciapuedecausarcncer.
(g) Un tipo de genquesepuedeencontrartanto en clulas
normalescomo en clulascancerosas.
24,6 Nios de la luna. Los nioscon xeroderma
pigmentosumnormalmenteson incapaces de realizar
Expliquepor qu estoleshace
la reparacinde escisiones.
ms susceptiblesa desarrollarcncer.Expliquetambin
porquela palabra<normalmente> estincluidaen la primera
frase.
.24,7 Deteccindel cncer.La incidenciaanualglobaldel
cncerde colon en los EstadosUnidos esactualmentede 55
casospor cada100.000. Puestoqueel cncerde colonprovoca
normalmentesangrado,los mdicosutilizan a vecesun
procedimientodenominadopruebade sangrefecaloculta
(FOBT,del rngls,fecaloccultbloodtest)para evaluarla
presenciade pequeascantidadesde sangreen lasheces.Este

870 24 Clulas
Capitulo cancerosas
test tiene una especificidad del 98o/o,Ioque significa que
cuando indica la presencia de sangre en heces,el resultado
es un error (es decir, el cncer no est presente) sIo el2o/o
de las veces.Mientras que esto nos puede parecer una
especificidad excelente,una tasa de w 2o/ode falsos positivos
hace de la prueba del FOBT una herramienta casi intil para
hacer detecciones aleatorias de cncer de colon en la noblacin.
Porqu?
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Lasreferencias
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histrica
estn con..
marcadas
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c24.8 Los anticuerpos monoclonales y el linfoma. Los
anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antgeno CD20 se
usan habitualmente para tratar ciertas formas de linfoma. Sin
embargo, el antgeno CD20 est presente tanto en los linfocitos
normales como en los malignos, y el tratamiento con el
anticuerpo adems mata a las clulas normales tanto como a las
clulas cancerosas.Por qu piensa que este anticuerpo resulta
todava ser un tratamiento eficaz para el linfoma?
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