Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
BIOQUMICA
Mdulo II.I
Brigitta Cismasiu
O estudo atravs deste resumo deve ser complementado com os slides disponibilizados pelo
professor Miguel Castanho e com, pelo menos, um dos seguintes livros: Stryer, Devlin,
Grisham, Lehninger ou Lippincott.
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
ndice
3
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
4
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Oligossacridos.................................................................................................. 53
Dissacridos ............................................................................................................. 53
Polissacridos .................................................................................................... 54
Homopolissacridos ................................................................................................ 54
Heteropolissacridos ............................................................................................... 54
Glicognio ................................................................................................................ 54
Proteoglicanos ......................................................................................................... 55
Glicoprotenas ......................................................................................................... 56
Vrus Influenza ................................................................................................... 56
Nucletidos ........................................................................................... 57
Funes ............................................................................................................. 57
Estrutura ............................................................................................................ 57
Bases Azotadas ........................................................................................................ 57
Pentoses .................................................................................................................. 58
Nuclesidos ............................................................................................................. 58
Nucletidos ............................................................................................................. 58
Nucletidos Cclicos................................................................................................. 59
Nuclesidos 5-Trifosfato ........................................................................................ 60
cidos Nucleicos ................................................................................................ 60
Diferenas entre DNA e RNA ................................................................................... 60
Introduo aos Metabolismos ............................................................... 62
Gliclise................................................................................................. 63
Reaces da Gliclise .............................................................................................. 64
Regulao da Gliclise ....................................................................................... 65
Etapa 1 ..................................................................................................................... 65
Etapa 3 ..................................................................................................................... 66
Etapa 10................................................................................................................... 66
Destinos Metablicos dos Produtos da Gliclise .................................................... 67
Via de Rapoport-Luebering ............................................................................... 68
Correlaes Clnicas .......................................................................................... 68
Anemia Hemoltica .................................................................................................. 68
5
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
6
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
7
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
8
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
9
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
10
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
11
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
12
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Noes Bsicas
Isomerismo
Termodinmica
G
Variao da energia livre de Gibbs (energia que se pode libertar de um sistema
em transformao a presso constante). Descreve a direco para a qual a
reaco qumica vai tender e a concentrao de reagentes e produtos presentes
no equilbrio.
G>0 reaco endergnica
G<0 reaco exergnica
H
Variao de entalpia de um sistema, isto , o calor libertado ou absorvido quando
h quebra ou formao de ligaes, a presso constante.
H>0 reaco endotrmica
H<0 reaco exotrmica
S
Variao de entropia de um sistema, ou seja, mede o estado de ordem ou
desordem de um sistema termodinmica. Multiplicada pela temperatura, d a
medida de quantidade de energia que no se liberta no decurso de uma
transformao (energia degenerada).
A entropia tanto mais baixa quanto mais organizado for um sistema.
13
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
G0
Variao da energia livre de Gibbs nas condies padro ( ; ;
;[ ] [ ] ).
G0'
Variao da energia livre de Gibbs nas condies padro ( ; ;
[ ] [ ] ), excepto o pH.
(T = temperatura, em K)
OUTRAS RELAES
Enzimas
14
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
substrato por ligaes fracas, e o centro cataltico, que actua sobre o substrato,
levando-o a sofrer a reaco qumica. Nas enzimas que actuam atravs de um
cofactor, que responsvel pela transformao estrutural do substrato, essa
estrutura encontra-se ligada enzima na vizinhana muito prxima do centro
cataltico.
Classificao
Holoenzima:
Exclusivamente proteica.
Constituda por:
o Apoenzima parte proteica
o Cofactor parte no proteica:
Io metlico;
Grupo prosttico composto orgnico no-proteico
ligado covalentemente;
Coenzimas pequenas molculas que transportam
grupos qumicos e que participam na catlise.
Cintica Enzimtica
Uma enzima:
no altera K (constante de equilbrio);
s actua se G<0;
diminui a energia de activao, aumentando a sua velocidade.
Equao de Michaelis-Menten
Leonor Michaelis e Maud Menten concluram, em 1913, o estado quantitativo das
variaes da velocidade de uma reaco enzimtica em funo do aumento da
concentrao de substrato. A sua teoria baseava-se na suposio de uma enzima
15
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
[] ?
[] constante (estado estacionrio)
[] []
1 2 1 1 [] [] 2 [] 1 []
[]
2 1
[] [] [] ([] []) []
1
[] [] [] [] [] []
[] []
[] [] ( []) [] []
[]
?
[] []
2 2 [] 2
[]
[]
[]
16
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Linearizao de Lineweaver-Burk
Em 1934, Hans Lineweaver e Dean Burk
forma os primeiros a transformar a
interpretao cintica de Michaelis-Menten
numa interpretao linear, obtendo uma
relao entre v e S que pode ser traduzida
graficamente por uma recta.
TEMPERATURA
17
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
pH
Tipos de Inibio
Inibio enzimtica diminui a actividade da enzima e pode ser:
Reversvel o inibidor liga-se de modo no covalente, sendo a actividade
biolgica recuperada aps a dissociao:
o Competitiva o inibidor estruturalmente semelhante ao
substrato e compete pelo centro activo com o substrato; diminuiu
a afinidade (KM aumenta), mantm a vmx;
o Incompetitiva o inibidor liga-se apenas ao complexo ES, diminui
a formao de produto e altera o equilbrio ,
deslocando-o no sentido directo, de formao de ES e consumo
dos reagentes; diminuio de KM (aparente aumento de afinidade)
e da vmx;
18
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Receptorologia
19
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Receptores
Elementos (sensores) que estabelecem comunicao qumica e
coordenam, assim, a funo de todas as clulas no organismo;
Protenas transmembranares que reconhecem e aos quais se ligam
substncias qumicas endgenas (como hormonas, neurotransmissores),
de modo especfico e reversvel;
A ligao traduz-se numa determinada resposta, com modificao do
comportamento celular transduo de sinal alteraes metablicas,
da expresso gentica,
Canais Inicos
Possuem um receptor na sua estrutura;
Podem ser ocupados por:
o Antagonistas (bloqueiam o canal, impedindo a passagem de ies);
o Agonistas (modulam a actividade do canal, aumentando ou
diminuindo a permeabilidade, consoante o canal inico em
causa).
Enzimas
Frmaco um substrato anlogo, que inibe competitivamente a enzima;
20
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Molculas Transportadoras
Semelhantes a canais inicos, embora geralmente dem passagem a
molculas de maiores dimenses;
So importantes no transporte de molculas polares (e, por isso, pouco
lipossolveis) atravs das membranas celulares;
A actividade das molculas transportadoras est muitas vezes associada a
fenmenos de simporte ou antiporte, com transporte de Na+ na mesma
direco ou na direco oposta da molcula co-transportada,
respectivamente;
Exemplos:
1. Transportadores de glucose e aminocidos para o interior das
clulas;
2. Transportadores de Na+ e Ca2+ para o exterior das clulas;
3. Transportadores de neurotransmissores (ou precursores de
neurotransmissores) pelos terminais nervosos.
21
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Agonista
Ligante que se liga ao receptor e desencadeia uma resposta biolgica;
Para que haja resposta, a ligao ao receptor tem de ter uma
determinada afinidade (que garanta ligao ao receptor) e eficcia (que
traduza a resposta desencadeada);
Quando o agonista uma molcula hidrossolvel (ex.: hormonas
peptdicas), liga-se a receptores membranares e o sinal desencadeado
pela ligao transmitido e amplificado pela activao de molculas
intracelulares 2os mensageiros (ex.: cAMP, cGMP, IP3) sendo a
resposta rpida, ao nvel da actividade enzimtica;
Se o agonista for lipossolvel (ex.: hormonas esterides), entra na clula,
atravessando a bicamada fosfolipdica da membrana, para se ligar a
receptores intracelulares. O complexo ligante-receptor actua sobre o
DNA, desencadeando uma resposta mais lenta, ao nvel da expresso
gnica, por modificao da sntese proteica.
Antagonista
Substncia que se liga ao receptor, mas no desencadeia resposta
biolgica;
Tem afinidade (porque estabelece ligao), mas no tem eficcia (j que
no produz nenhuma resposta celular);
Utilizado terapeuticamente para corrigir situaes de
hiperactividade/hiperfuno (o antagonista bloqueia o receptor e diminui,
assim, a sua actividade).
22
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
23
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
RESUMINDO:
Esto envolvidos principalmente na transmisso sinptica rpida.
Existem vrias famlias estruturais, a mais comum sendo conjuntos
heteromricos de quatro ou cinco subunidades, com hlices
transmembranares organizadas em torno de um canal central aquoso.
A ligao de um ligante e a abertura do canal ocorre numa escala de
tempo de milissegundos.
24
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
25
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
26
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
GUANILATO CICLASE
O cAMP um nucletido sintetizado na clula a partir do ATP pela aco de uma
enzima ligada membrana, a guanilato ciclase. produzido continuamente e
inactivado pela hidrlise de 5'-AMP, atravs da aco de uma famlia de enzimas,
as fosfodiesterases. Diversos medicamentos, hormonas e neurotransmissores
actuam nos GPCRs e produzem os seus efeitos aumentando ou diminuindo a
actividade cataltica da guanilato ciclase, aumentando ou diminuindo a
concentrao de cAMP dentro da clula. Existem diversas isoformas moleculares
da enzima, algumas das quais respondem selectivamente a Gs ou Gi.
O AMP cclico regula vrios aspectos da funo celular, incluindo, por exemplo,
enzimas envolvidas no metabolismo, a diviso e a diferenciao celular, o
transporte de ies, os canais inicos e as protenas contrcteis do msculo liso.
Estes efeitos variados so, porm, provocados por um mecanismo comum, ou
seja, a activao de protenas cinases pelo cAMP. As protenas cinases regulam a
funo de vrias protenas celulares por fosforilao de protenas que controlam.
O cAMP hidrolisado no interior das clulas por fosfodiesterases. Existem vrios
subtipos de fosfodiesterases, alguns dos quais so cAMP-selectivas, enquanto
outras so cGMP-selectivas.
27
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
FOSFOLIPASE C
O fosfatidilinositol (PIP2) um importante 2o mensageiro intracelular. O PIP2 o
substrato de uma enzima ligada membrana, a fosfolipase C (PLC), que se divide
em diacilglicerol e trifosfato de inositol (IP3), os quais funcionam como 2os
mensageiros. A activao da PLC por vrios agonistas mediada pela protena G.
Aps a clivagem do PIP2, o DAG fosforilado para formar o cido fosfatdico,
enquanto que o IP3 desfosforilado e reassociado ao cido fosfatdico para
formar PIP2 de novo.
CANAIS INICOS
Os GPCRs podem controlar directamente a funo de canais inicos por
mecanismos que no envolvem 2os mensageiros, como o cAMP ou o fosfato de
inositol.
RhoA/Rho-CINASE
Esta via de transduo de sinal activada por GPCRs (e tambm por mecanismos
no-GPCR) que de ligam a protenas G. A subunidade da protena G interage
com um factor de troca de nucletido de guanosina, que facilita a troca de GDP
por GTP numa outra GTPase, a Rho. A Rho-GDP, na forma de repouso, est
inactiva, mas quando a troca GDP-GTP ocorre, a Rho activada que, por sua vez,
activa a Rho-cinase. A Rho-cinase fosforila vrias protenas do substrato e controla
uma grande variedade de funes celulares, incluindo a contraco e proliferao
do msculo liso, a angiognese e a remodelao sinptica.
28
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
RESUMINDO:
So estruturas compostas por -hlices que atravessam a membrana sete
vezes, muitas vezes sob a forma dimrica.
Uma das alas intracelulares maior do que as outras e interage com a
protena G.
A protena G uma protena da membrana composta por trs
subunidades (, e ), a subunidade possuindo actividade GTPsica.
Quando o trmero se liga ao receptor ocupado por antagonista, a
subunidade dissocia-se e activa um efector (uma enzima de membrana
ou um canal inico). Nalguns casos, a subunidade o activador.
A activao do efector termina quando a molcula de GTP ligada
hidrolisada, o que permite que a subunidade se recombine com a
subunidade .
Existem vrios tipos de protena G, que interagem com diferentes
receptores e controlam de diferentes efectores.
29
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
30
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Subunidade separa-se
das restantes
Dissociao do complexo
ligante-receptor
Formao do Formao do
complexo -GTP complexo -
Activao da Activao de
adenilato ciclase alvos (enzimas,
canais inicos)
31
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Mecanismo de transduo
Ligao do ligante Activao da
pela protena G
ao receptor GPCRs fosfolipase C (PLC)
(semelhante ao da via PKA)
IP3 desfosforilado a
inositol, que se liga ao
Diacilglicerol Trifosfato de
cido fosfatdico,
(DAG) inositol (IP3)
convertendo-se em PIP2
(pronto para novo ciclo)
Ca2+ e calmodulina
contribuem para juno de
vesculas com membrana
plasmtica nos processos de
exocitose
32
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
A PKG formada por aco de cGMP vai fosforilar enzimas no citosol, provocando,
entre outros efeitos, relaxamento muscular e vasodilatao, aumentando o
aporte de sangue e a disponibilidade de oxignio.
Monxido de estimula
Guanilato ciclase
azoto (NO)
Estimula produo de
cGMP, a partir de ATP
Activao da Protena
Cinase G (PKG)
RESUMINDO:
Receptores de vrios factores de crescimento incorporam uma tirosina
cinase no seu domnio intracelular.
Receptores de citocinas tm um domnio intracelular que se liga e activa a
cinase citoslica quando o receptor est ocupado.
33
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Receptores Intranucleares
H pelo menos 48 membros da famlia de receptores nucleares no genoma
humano, o que representa uma percentagem bastante pequena de receptores,
mas so alvos importantes de medicamentos e desempenham um papel vital na
sinalizao endcrina, bem como na regulao metablica.
34
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
RESUMINDO:
Famlia de 48 receptores solveis que reconhecem sinais lipdicos e
hormonais e modulam a transcrio gnica.
Existem duas classes principais de receptores nucleares:
o Classe I: esto presentes no citoplasma, formam homodmeros e
migram para o ncleo. Os seus ligantes so principalmente de
natureza endcrina (ex.: hormonas esterides);
o Classe II: esto permanentemente no ncleo e formam
heterodmeros. Os seus ligantes so geralmente lpidos (ex.:
cidos gordos);
o Subclasse: esto envolvidos na transduo de sinais,
principalmente endcrinos, mas funcionam como heterodmeros
(ex.: hormona tiroideia).
Os complexos ligante-receptor desencadeiam alteraes na transcrio
gnica, ligando-se a elementos de resposta hormonal em promotores de
genes e recrutando factores co-activatores ou co-repressores.
35
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
No mundo biolgico, o
aproveitamento de largas gamas de
energia de radiao ditado pela
capacidade das molculas em sofrer
alteraes controladas quando
interactuam com a radiao.
Enquanto a radiao gama, por
exemplo, pode quebrar ligaes
36
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Viso
A mudana de conformao (cis-trans) do retinal desencadeia o processo
molecular de viso nas membranas das clulas cones e bastonetes dos olhos. O
retinal est ligado protena rodopsina.
37
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Aminocidos e Protenas
Aminocidos
Estereoismeros
A quiralidade do carbono origina uma configurao tetradrica assimtrica e,
portanto, existem 2 enantimeros (isomerismo ptico):
L-aminocido D-aminocido
Propriedades Inicas
Os aminocidos em soluo de pH neutro existem predominantemente como ies
dipolares ou zwitteries. Na forma dipolar, o grupo amina est protonado (NH3+)
e o grupo carboxilo est desprotonado (COO-). O estado de ionizao de um
aminocido varia de acordo
com o pH. Numa soluo
cida, o grupo amina est
protonado (NH3+) e grupo
carboxilo no est dissociado
(COOH). medida que o pH
aumenta, o cido carboxlico
o primeiro grupo a ceder
um proto (pKa=2). Numa
soluo bsica, o grupo amina
protonado grupo perde um
proto (NH2).
38
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ponto Isoelctrico
O ponto isoelctrico o valor de pH para o qual o aminocido atinge a sua
concentrao mxima sob a forma de zwitterio e as formas catinica e aninica
esto em igual concentrao. Como tal, a carga total nula e, se for sujeito a um
campo elctrico, o aminocido no migra.
Assim, quanto maior a diferena entre pH e PI, maior vai ser a migrao.
Ligao Peptdica
Os aminocidos podem ser polimerizados para formar cadeias, atravs de uma
reaco de desidratao. A ligao resultante denominada ligao peptdica.
39
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Protenas
Estrutura Primria
Sequncia linear de resduos de aminocidos unidos por ligaes peptdicas e est
relacionada com o tipo de aminocidos e a sua sequncia na cadeia polipeptdica.
Determina a estrutura da protena, o seu mecanismo de aco ao nvel molecular
e a sua relao com outras protenas.
Estrutura Secundria
Conformao que a cadeia polipeptdica adopta no espao, de modo a conferir-
lhe maior organizao estrutural. Dependendo dos valores dos ngulos de rotao
das ligaes psi ( entre C e C do grupo carboxilo) e phi ( entre C e N do
grupo amina), uma cadeia polipeptdica pode apresentar os seguintes arranjos
espaciais:
Estrutura em hlice : quando se estabelecem ligaes por pontes de H
entre o grupo aceitador de protes (O do grupo carboxilo) de um
aminocido e o grupo doador de protes (NH do grupo amina) de outro
aminocido. As cadeias laterais orientam-se para o exterior da hlice e o
nmero de aminocidos por volta 3,6. Normalmente, a espiral curva para
a direita por ser mais estvel. Esta estrutura confere s protenas
estabilidade e forma alongada, sendo responsvel pela formao de
protenas fibrosas.
Estrutura em folha pregueada: vrias cadeias polipeptdicas estendem-se
de modo regular e semelhante a pregas e estabelecem ligaes por pontes
de H entre o O do grupo carboxilo de um aminocido e o H do grupo amina
de outro aminocido de cadeias adjacentes (alinhadas de forma paralela ou
antiparalela). As cadeias laterais so projectadas para cima e para baixo da
estrutura.
40
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Estrutura Terciria
Estrutura tridimensional de uma protena, incluindo as interaces entre regies
distantes da cadeia e as interaces entre as cadeias laterais. As cadeias laterais
hidrfobas orientam-se para o interior da estrutura proteica, longe da gua,
enquanto que as cadeias laterias hidrfilas situam-se superfcie da estrutura
proteica, contactando com a gua.
Estrutura Quaternria
Associao no-covalente de subunidades polipeptdicas numa protena
oligomtrica (multicadeia).
Estrutura Nativa
De acordo com a sequncia de aminocidos (estrutura primria), as protenas
assumem uma nica conformao (secundria, terciria ou quaternria),
determinando a sua estrutura nativa. A passagem da estrutura primria
estrutura nativa ocorre espontaneamente atravs do estabelecimento de ligaes
no-covalentes. Esta estrutura nativa assegura a maior estabilidade e o nvel mais
baixo de energia cintica cadeia polipeptdica em determinadas condies de pH
e temperatura.
Desnaturao
A desnaturao proteica consiste na alterao da conformao espacial das
protenas, por quebra de ligaes de menor energia (ligaes no-covalentes),
levando perda da estrutura nativa e, consequentemente, da funo.
41
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Colagnio
a protena mais abundante nos mamferos e o principal componente fibroso da
pele, ossos, tendes, cartilagens e dentes. Esta protena extracelular constituda
por trs cadeias polipeptdicas helicoidais, cada uma com cerca de 1000 resduos.
A glicina aparece a cada terceiro resduo da cadeia e a sequncia glicina-prolina-
hidroxiprolina* frequente.
Insulina
A insulina produzida nas clulas de Langerhans a
partir da molcula precursora proinsulina, que
consiste numa cadeia simples polipeptdica de 86
aminocidos e trs pontes dissulfito intercadeia.
transformada em insulina biologicamente activa por
clivagem proteoltica aps a sua secreo. A
proinsulina clivada em dois locais: entre os resduos
30 e 31 e entre os resduos 65 e 66. Esta reaco
liberta duas molculas: o pptido C, um fragmento de
35 resduos, e a insulina, que consiste em duas
cadeias polipeptdicas (A e B) de 21 aminocidos e 30
aminocidos, respectivamente, covalentemente
ligados por duas pontes dissulfito e a cadeia A
contendo uma ponte dissulfito intracadeia. O pptido
42
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Correlaes Clnicas
Anemia Falciforme
A hemoglobina (HbA) um tetrmero formado por 2 cadeias e 2 cadeias . Na
hemoglobina S (HbS) ocorre substituio no conservativa (troca de um
aminocido por outro de polaridade diferente), na sexta posio da cadeia , de
glutamato por valina.
Existem alguns casos de suicdio por este mtodo, que mais frequente em
pessoal mdico, farmacutico, parentes de diabticos e pacientes diabticos, pois
tm acesso fcil aos medicamentos antidiabticos.
Sintomas:
Tonturas;
Perda de sentidos;
Leses cerebrais;
Hipocalmia ( K)*;
Hipofosfatmia ( P);
Hipomagnesmia ( Mg).
*A insulina actua nas Na+/K+ ATPases, pelo que h uma descida de K no meio
extracelular.
43
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Tratamento:
1. Procurar sintomas dores de cabea, sensao de fraqueza, sudorese e
aumento do apetite. Em fases mais avanadas, verifica-se sonolncia,
dificuldade de concentrao e convulses. Eventualmente, coma
diabtico e morte;
2. Ingesto de acar o envenenamento por insulina provoca hipoglicmia
sbita. A forma mais rpida de a tratar o aumento da glicmia (acar,
sumos, chocolate, etc.);
3. Medicao de glucose glucose instantnea (pasta comestvel), injeco
de glucose ou infuso intravenosa de glucose:
4. Monitorizao dos nveis sanguneos de glucose.
44
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
CIDOS GORDOS
Constitudos por uma cadeia linear, no ramificada, de tomos de carbono, com
um grupo carboxilo numa das extremidades (hidrfila) e uma cadeia carbonada na
outra extremidade (hidrfoba). Os cidos gordos so saturados se s possurem
ligaes simples. Caso contrrio, so insaturados, sendo que as ligaes duplas
baixam o ponto de fuso e aumentam a fluidez da membrana e as trocas atravs
dela.
GLICEROL
Molcula constituda por trs tomos de carbono com um grupo hidroxilo ligado a
cada um.
ACILGLIGERIS
Uma molcula de glicerol ligada covalentemente (ligao ster) a um, dois ou trs
cidos gordos (monoacilglicerol, diacilglicerol e triacilglicerol, respectivamente).
45
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Colesterol
O colesterol uma molcula anfiptica, com uma cabea polar (o grupo hidroxilo
em C-3) e uma zona apolar (o ncleo esteride e a cadeia lateral carbonada em C-
17). Por vezes, o grupo OH pode ser substitudo por um cido gordo, ficando a
molcula apolar.
46
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
47
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Transporte Transmembranar
48
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
49
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Transporte Activo
Primrio: a acumulao de soluto acoplada a uma reaco exergnica, tal
como a converso do ATP em ADP e Pi;
Secundrio: o transporte endergnico de um soluto acoplado ao
transporte exergnico de um soluto diferente, que foi previamente
bombeado por transporte activo primrio.
50
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Glcidos
Monossacridos
L-glucose D-glucose
Em soluo aquosa, aldedos e cetonas reagem com grupos hidroxilo para formar
hemiacetais e hemicetais, respectivamente.
51
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ciclizao
As pentoses e as hexoses podem formar hemiacetais e hemicetais cclicos.
52
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ligaes Glicosdicas
Os monossacridos podem reagir com vrios tipos de molculas (outros
monossacridos, lcoois, aminas, protenas, etc.) para formar monossacridos
modificados, ligando-se a estas covalentemente, por ligaes glicosdicas.
Oligossacridos
Polmeros at 8 monossacridos.
Dissacridos
So os oligossacridos mais simples. Consistem com 2 molculas de
monossacridos ligadas covalentemente por uma ligao O-glicosdica.
53
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Polissacridos
Homopolissacridos
Contm um nico tipo de monmeros. Alguns homopolissacridos servem como
formas de armazenamento de monossacridos que so utilizados como
combustvel (amido e glicognio), enquanto outros servem como elementos
estruturais em paredes celulares vegetais e exosqueletos animais (celulose e
quitina).
Heteropolissacridos
Contm dois ou mais tipos diferentes de monmeros. Os heteropolissacridos
fornecem proteco, forma e suporte extracelular a clulas, tecidos e rgos.
Glicognio
Homopolmero de glucose ramificado, cujos resduos esto ligados,
maioritariamente, por ligaes -1,4-glicosdicas. Os ramos provm de ligaes -
1,6-glicosdicas.
54
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Proteoglicanos
So macromolculas da superfcie celular ou da matriz extracelular nas quais
uma ou mais cadeias de glicosaminoglicanos (um ou dois monossacridos so
cido urnico e o outro uma N-acetilglicosamina, derivada da glicosamina,
derivada da glucose) esto ligados covalentemente a uma membrana ou protena
segregada.
55
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Funes:
So os principais compostos dos tecidos conjuntivos, uma vez que as
ligaes no-covalentes com outros proteoglicanos, protenas ou
glicosaminoglicanos oferecem resistncia e resilincia;
Constituem a cartilagem, porque os glicosaminoglicanos so muito
hidrfilos, logo, rodados por molculas de gua.
Glicoprotenas
So oligossacridos ligados covalentemente a uma protena. So encontradas no
lado extracelular da membrana plasmtica, na matriz extracelular e no sangue.
Dentro das clulas, existem em organelos especficos como o complexo de Golgi,
grnulos secretores e lisossomas.
Funes:
As regies oligosacridas so ricas em informao, formando locais
altamente especficos de reconhecimento e grande afinidade de ligao a
outras protenas.
Vrus Influenza
Uma outra protena viral, neuraminidase (NA), cliva as ligaes glicosdicas dos
resduos de cido silico, permitindo que o vrus seja libertado a partir da clula
hospedeira e infecte clulas vizinhas. Inibidores da NA, como o oseltamivir
(Tamiflu) e o zanamivir (Relenza), so importantes agentes antigripais.
Quando dois vrus diferentes infectam a mesma clula, aparecem novas estirpes
do vrus influenza. As cpias dos seus RNA misturam-se e d-se uma combinao
gentica das estirpes iniciais. Desta forma, uma estirpe do vrus influenza animal
ou aviria pode ganhar genes que lhe confiram a capacidade de difundir-se com
maior capacidade nos humanos.
56
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Nucletidos
Os cidos nucleicos so macromolculas presentes em todas as clulas, tanto na
forma livre como combinados com protenas para formar nucleoprotenas. So
constitudos por nucletidos e desempenham um papel fundamental na
informao gentica. Os dois tipos bsicos de cidos nucleicos so o cido
desoxirribonucleico (DNA) e o cido ribonucleico (RNA).
Funes
Estrutura
Bases Azotadas
As bases azotadas so derivadas das estruturas pirimidina e purina, sendo
designadas de bases pirimdicas ou purnicas, respectivamente.
Tanto o DNA e como o RNA tm as bases purinas adenina (A) e guanina (G) e a
pirimidina citosina (C). A outra pirimidina a timina (T) no DNA e o uracilo (U) no
RNA. Existem outras bases purinas, como a hipoxantina e a xantina, que se
encontram apenas em alguns cidos nucleicos (nomeadamente no tRNA) e em
pequenas quantidades, e o cido rico, a forma mais oxidada das purinas.
57
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Pentoses
Os cidos nucleicos tm dois tipos de pentoses: a desoxirribose (2-desoxi-D-
ribose) no DNA e a ribose (D-ribose) no RNA. Ambos os tipos de pentoses esto na
forma de -furanose.
Nuclesidos
Os nuclesidos so compostos formados pela ligao entre uma base azotada e
uma pentose, atravs de uma ligao glicosdica. A base azotada est
covalentemente unida, pelo N1 nas pirimidinas e N9 nas purinas, por uma ligao
N--glicosil, ao C1 da pentose. A ligao N--glicosil formada pela remoo do
grupo hidroxilo da pentose e do hidrognio da base.
Nucletidos
Um nucletido formado quando um grupo fosfato esterificado com o grupo
OH da pentose de um nuclesido. O anel da ribose tem trs grupos OH disponveis
para a esterificao e o da desoxirribose tem apenas dois. Um composto formado
pela ligao de um grupo fosfato ao carbono 5 da pentose de um nuclesidos
denominado nuclesido 5-monofosfato (dNMP ou NMP).
58
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Nucletidos Cclicos
Nucletidos monofosfatados em que o cido fosfrico esterificado por dois dos
grupos hidroxilo disponveis da ribose so encontrados em todas as clulas. A
formao de duas ligaes ster com um fosfato resulta numa estrutura cclica. O
3,5-AMP cclico (cAMP) e o seu anlogo 3,5-GMP cclico (cGMP) so importantes
reguladores do metabolismo celular.
59
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Nuclesidos 5-Trifosfato
Os NTPs so agentes indispensveis no metabolismo, porque as ligaes que
possuem entre os grupos fosfato so uma fonte essencial de energia qumica para
as reaces biolgicas. O ATP a moeda energtica da clula, o GTP a
principal fonte de energia para a sntese proteica, o CTP um metabolito
essencial na sntese de fosfolpidos e o UTP forma intermedirios activados com
oses que passam a servir como substrato na biossntese de glcidos complexos e
oligossacridos.
cidos Nucleicos
O DNA tem apenas uma funo biolgica, mas a mais central. As informaes
para fazer todas as macromolculas funcionais da clula so preservadas no DNA
e acessveis atravs da transcrio da informao em cpias de RNA. Nas clulas
eucariticas, as molculas de DNA organizam-se em duplas hlices, unidas por
complementaridade de bases, muito condensadas, formando cromossomas.
Existem duas cpias de cada um cromossoma no ncleo e vrias cpias nas
mitocndrias e nos cloroplastos, que codificam algumas das protenas e RNA
nicos desses organelos.
60
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Por causa dessas diferenas, o DNA uma forma polimrica mais estvel do que o
RNA, o que coerente com os papis que estas macromolculas assumem na
hereditariedade e na transferncia de informao.
61
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
importante saber (1) quais os tecidos mais activos nestes processos, (2) quando
esto estes processos mais activos e (3) como so controlados e coordenados nos
diferentes estados metablicos e de doena.
62
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Gliclise
A gliclise tem 3 etapas principais:
Fase preparatria: converso de glucose em frutose 1,6-bisfosfato, com
consumo de 2 molculas de ATP;
Fase de "splitting": converso de frutose 1,6-bisfosfato a trioses-fosfato;
Fase de produo de energia: converso de gliceraldedo 3-fosfato a
lactato, com formao de ATP e NADH.
63
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Reaces da Gliclise
FASE PREPARATRIA
Fosforilao (endergnica)
A glucose activada, atravs da sua fosforilao em C6, produzindo glucose 6-
fosfato, com o ATP como doador do grupo fosfato. Esta reaco, irreversvel em
condies intracelulares, catalisada pela hexocinase.
Isomerizao
A converso reversvel de glucose-6-fosfato, uma aldose, em frutose 6-fosfato,
uma cetose, catalisada pela fosfoglucoisomerase.
Fosforilao (endergnica)
Transferncia de um grupo fosfato de uma molcula de ATP para a frutose 6-
fosfato, originando frutose 1,6-bisfosfato, pela fosfofrutocinase.
FASE DE "SPLITTING"
Clivagem
A frutose-bisfosfato aldolase catalisa a clivagem da frutose 1,6-bisfosfato em
trioses-fosfato: gliceraldedo 3-fosfato, uma aldose, e diidroxiacetona fosfato,
uma cetose.
Interconverso
Apenas uma das trioses-fosfato formado pela aldolase, o gliceraldedo 3-fosfato,
pode ser directamente degradado nas etapas subsequentes. O outro produto,
diidroxiacetona fosfato, rpida e reversivelmente convertido em gliceraldedo 3-
fosfato pela triose-fosfato isomerase.
64
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Regulao da Gliclise
Etapa 1
A glucose uma molcula neutra e difunde-se atravs da membrana celular, mas
a fosforilao confere-lhe uma carga negativa e a membrana plasmtica
essencialmente impermevel glucose 6-fosfato. Alm disso, a converso rpida
de glucose em glucose-6-fosfato mantm baixa a concentrao intracelular de
glucose, favorecendo a entrada de glucose na clula por difuso.
HEXOCINASE
Existem 4 diferentes isoenzimas* da hexocinase expressas nos tecidos: I, II, III e IV.
As hexocinases encontradas na maioria dos tecidos (I, II e III) tm grande
afinidade para a glucose, relativamente sua concentrao no sangue.
Asseguram um constante fornecimento de energia e so inibidas
alostericamente pela glucose 6-fosfato;
A glucocinase (hexocinase IV) exclusiva do fgado e das clulas de
Langerhans (pncreas) e tem uma S0,5 muito maior, pelo que pouco
afectada pela glucose 6-fosfato. Actua velocidade mxima apenas quando
os nveis de glucose so muito elevados, fosforilando a glucose, impedindo-
a de atravessar a membrana e utilizando-a na sntese de glicognio e
lpidos.
Glucocinase: resposta
proporcional v/[glucose]
65
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Etapa 3
A reaco da fosfofrutocinase compromete a clula a metabolizar a glucose em
vez de a converter noutro glcido ou a armazen-la, sendo este o ponto de
regulao mais importante na via glicoltica.
FOSFOFRUTOCINASE
a enzima que controla a taxa de gliclise. O ATP um inibidor alostrico
desta enzima, sendo esse efeito reforado pela presena de citrato (intermedirio
do ciclo TCA). Na presena de altas concentraes de ATP e citrato, a
fosfofrutocinase comporta-se de forma cooperativa e o KM para a frutose
6-fosfato aumenta. Assim, quando os nveis de ATP no citoplasma esto
suficientemente elevados, a gliclise "desliga-se". Na maioria das
condies celulares, no entanto, a concentrao de ATP no varia em
intervalos grandes. A taxa de gliclise, porm, varia muito mais. O AMP
inverte a inibio provocada pelo ATP, e os nveis de AMP nas clulas
podem subir drasticamente quando os nveis de ATP diminuem, devido
aco da enzima adenilato cinase, que interconverte rapidamente ADP,
ATP e AMP, de modo a manter o equilbrio, atravs da reaco:
Etapa 10
Por cada molcula de glucose que entra na via glicoltica, so formadas duas
molculas de ATP na reaco catalisada pela piruvato cinase.
PIRUVATO CINASE
Esta enzima possui centros alostricos para vrios efectores. activada por AMP e
frutose 1,6-bisfosfato e inibida por ATP, acetil-CoA e alanina. Alm disso, a
piruvato cinase heptica regulada por modificao covalente. Hormonas como a
glucagina activam uma protena cinase dependente de cAMP, que transfere um
grupo fosfato do ATP para a enzima. A forma fosforilada da piruvato cinase mais
fortemente inibida por ATP e alanina e tem maior KM para o fosfoenolpiruvato,
pelo que, na presena de nveis fisiolgicos de fosfoenolpiruvato, a enzima
inactiva. O fosfoenolpiruvato utilizado como substrato para a sntese de glucose
na gluconeognese, em vez de ir seguir pela gliclise e pelo ciclo TCA.
66
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
S h este modo de
produzir/consumir
L-lactato.
67
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Via de Rapoport-Luebering
Correlaes Clnicas
Anemia Hemoltica
provocada pela hemlise prematura dos eritrcitos, sem que a medula consiga
compensar essas perdas.
68
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
69
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Nota: Contrariamente ao habitual, o NAD+ que reoxida o FADH2, uma vez que
nestas circunstncias o potencial redox do FAD/FADH2 inferior ao do
NAD+/NADH.
Ciclo TCA
O ciclo TCA permite a oxidao completa da glucose, dos cidos gordos (a CO2 e
H2O, formando acetil-CoA), dos aminocidos (formando piruvato e, depois, acetil-
CoA) e dos prprios intermedirios do ciclo (-cetoglutarato, succinato, fumarato
e oxaloacetato).
70
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Desidratao/Hidratao
Transferncia do grupo OH da posio 3 para a posio 4, formando-se isocitrato.
Origina-se um composto intermdio, o cis-aconitato, mas no libertado do
centro activo da enzima aconitase.
71
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Fosforilao
Sntese de ATP directamente custa da hidrlise do substrato (succinil-CoA), um
composto de potencial energtico elevado. O grupo fosfato inorgnico est ligado
covalentemente enzima, sendo transferido para o GDP e da para o ADP.
Desidrogenao
O succinil oxidado a fumarato por aco da succinato desidrogenase, cuja
coenzima o FAD.
Hidratao
O fumarato recebe um grupo OH por hidratao, originando malato.
O CO2 formado nas reaces 3 e 4 pode ser utilizado em diversas snteses (ureia,
nucletidos, carboxilaes,) ou eliminado pela via pulmonar aps transporte
pelo sangue.
72
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Etapa 1
a nica reaco atravs da qual os tomos de carbono entram no ciclo TCA.
CITRATO SINTASE
O NADH, um produto do ciclo TCA, um inibidor alostrico da citrato sintase, tal
como o succinil-CoA.
Etapa 3
Esta reaco fornece a primeira ligao entre o ciclo TCA com a cadeia
transportadora de electres e a fosforilao oxidativa, atravs da produo de
NADH. Ocorre a primeira descarboxilao.
ISOCITRATO DESIDROGENASE
As elevadas razes NAD+/NADH e ADP/ATP estimulam a isocitrato desidrogenase
e a actividade do ciclo TCA. Este um importante ponto de regulao j que a
razo citrato/isocitrato controla a taxa de produo de acetil-CoA citoslico, uma
vez que este derivado do citrato exportado da mitocndria.
Etapa 4
Ocorre a segunda descarboxilao.
-CETOGLUTARATO DESIDROGENASE
Esta enzima inibida por succinil-CoA e NADH, produtos da reaco que catalisa,
e tambm por grandes concentraes de ATP.
Ciclo Anfiblico
73
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Correlao Clnica
Beribri
uma doena causada por deficincia de tiamina e caracterizada por nveis
elevados de piruvato e -cetoglutarato em circulao, especialmente aps o
consumo de refeies ricas em glucose.
74
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Cadeia Respiratria
A respirao ocorre na membrana interna das mitocndrias. Este um processo
gerador de ATP no qual o O2 o aceitador final de electres. Dos mais de 80 polipptidos
da cadeia respiratria,
A cadeia respiratria uma das vias envolvidas na fosforilao oxidativa. Os apenas 13 so codificadas
pelo genoma mitocondrial.
electres so transportados do NAD+ + H+ ou da ubiquinona reduzida (QH2) at ao
Os restantes esto
oxignio molecular. Devido grande diferena entre o potencial redox do doador codificados nos genes
(NAD+ + H+ ou QH2) e do aceitador (O2), a reaco fortemente exergnica. A nucleares e so importados
maior parte da energia libertada usada para estabelecer um gradiente para a mitocndria depois
electroqumico atravs da membrana interna, que usado na sntese de ATP, com na sua sntese no
citoplasma.
a ajuda da ATP sintase ou ATPase.
75
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Organizao
O transporte de protes via complexos I, III e IV ocorre da matriz para o espao
intermembranar. Quando os electres so transportados atravs da cadeia
respiratria, a concentrao de H+ nesse espao aumenta, com consequente
diminuio do valor de pH. Por cada molcula de H2O formada, cerca de 10 ies
H+ so bombeados para o espao intermembranar. Se a membrana interna estiver
intacta, apenas a ATPase consegue permitir o fluxo dos protes para dentro da
matriz.
ATP Sintase
A ATP sintase ou ATPase consiste em duas partes: uma bomba de protes
integrada na membrana (com trs centros activos) e uma unidade cataltica que
se projecta na matriz.
76
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Shuttle Malato-Aspartato
A maior parte do NADH utilizado no transporte de electres produzido na matriz
mitocondrial, uma vez que oxidado pelo complexo I no lado interno da
membrana interna. Alm disso, a membrana interna da mitocndria
impermevel a NADH. Contudo, que o NADH resultante da gliclise produzido
no citosol. Se esse NADH no fosse oxidado para regenerar o NAD+, a via glicoltica
deixaria de funcionar. Assim, as clulas eucariticas tm uma srie de sistemas de
transporte que recolhem dos electres do NADH citoslico para a sua entrega na
mitocndria, sem que o NADH seja realmente transportado atravs da membrana
interna.
Inibidores
So substncias que actuam ao nvel dos complexos e que paralisam
irreversivelmente o fluxo de electres na cadeia respiratria. Uma vez que deixa
de se gerar potencial redutor, no h consumo de O2 e no se forma ATP.
Exemplos de inibidores:
Complexo I: rotenona e amital;
Complexo II: succinato;
Complexo III: antimicina A;
Complexo IV: cianeto (CN-) e monxido de carbono (CO).
Desacopladores
So substncias que actuam ao nvel da ATP sintase e que diminuem a sntese de
ATP, sem paralisar o fluxo de electres e o consumo de O2. Assim, as oxidaes
prosseguem, mas as fosforilaes so inibidas, de modo a que a energia, em vez
de ser utilizada na formao de ATP, dissipada na forma de calor.
77
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Efeito de inibidores
Efeito de desacopladores
78
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ciclo de Cori
O exerccio fsico vigoroso pode levar a uma escassez de oxignio (anaerobiose), e
as necessidades energticas musculares devem ser satisfeitas pelo aumento dos
nveis de gliclise. Sob tais condies, a gliclise converte NAD+ em NADH, mas o
O2 no est disponvel para a regenerao do NAD+ atravs da respirao celular.
Em vez disso, grandes quantidades de NADH so reoxidadas pela reduo do
piruvato a lactato. O lactato assim produzido pode ser transportado a partir de
msculos para o fgado, onde reoxidado pela lactato desidrogenase, originando
piruvato, que finalmente convertido em glucose. Desta forma, o fgado interfere
no stress metablico criado pelo exerccio vigoroso, exportando glucose para os
msculos.
Este processo conhecido como ciclo de Cori. O fgado, com uma elevada razo
NAD+/NADH, produz mais glucose do que aquela que utiliza. Quando o msculo
esta a ser exercitando vigorosamente entra anaerobiose e sofre uma diminuio
na razo NAD+/NADH, o que favorece a reduo de piruvato a lactato.
79
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Gluconeognese
A capacidade de sintetizar glucose a partir de metabolitos comuns muito
importante para a maioria dos organismos. Se a glucose no obtida atravs da
dieta, o corpo deve produzir glucose a partir de novos precursores no-glicdicos,
processo denominado gluconeognese.
80
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Descarboxilao fosforilante
A fosfoenolpiruvato carboxicinase converte o oxaloacetato a fosfoenolpiruvato,
na presena de GTP.
Hidrlise
A frutose 6-fosfato formada a partir da frutose 1,6-bisfosfato, por hidrlise do
ster de fosfato em C1, reaco catalisada pela frutose 1,6-bisfosfatase.
Hidrlise
formada glucose atravs da hidrlise da glucose 6-fosfato, numa reaco
catalisada pela glucose 6-fosfatase.
Regulao da Gluconeognese
Etapa 1
A gluconeognese inicia-se na reaco catalisada pela piruvato carboxilase,
converso de piruvato a oxaloacetato. A reaco envolve ATP e bicarbonato como
substratos e utiliza biotina como coenzima e acetil-CoA como activador alostrico.
PIRUVATO CARBOXILASE
Enzima tetramrica em que cada monmero possui uma ligao covalente com a
biotina no centro activo. A piruvato carboxilase alostericamente activada pelo
acetil-CoA, o que constitui um importante ponto regulao fisiolgica. O acetil-
CoA o substrato primrio para o ciclo de TCA e o oxaloacetato (formado pela
piruvato carboxilase) um importante intermedirio, tanto do ciclo TCA como da
gluconeognese. Se os nveis de ATP e/ou acetil-CoA (ou outros acil-CoA) forem
baixos, o piruvato dirigido principalmente para o ciclo TCA, que eventualmente
promove a sntese de ATP. Se os nveis de ATP e acetil-CoA forem elevados, o
piruvato convertido a oxaloacetato e consumido na gluconeognese.
81
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Etapa 2
A converso de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato produz um metabolito de alta
energia.
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXICINASE
Os requisitos energticos so supridos de duas maneiras. Primeiro, o CO2
adicionado ao piruvato na etapa da piruvato carboxilase removido na reaco
da fosfoenolpiruvato carboxicinase, atravs de um processo muito exergnico. Em
segundo lugar, consumido um fosfato de alta energia do GTP.
82
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Etapa 3
A hidrlise da frutose 1,6-bisfosfato em frutose-6-fosfato termodinamicamente
favorvel nas condies fisiolgicas hepticas.
FRUTOSE 1,6-BISFOSFATASE
A frutose 1,6-bisfosfatase alostericamente regulada pela citrato bisfosfatase,
que estimula a sua actividade. O AMP tambm inibe a frutose 1,6-bisfosfatase,
inibio essa que reforada pela frutose 2,6-bifosfato.
FRUTOSE 2,6-BISFOSFATO
A enzima bifuncional que controla a sntese e degradao da frutose 2,6-
bisfosfato contm uma zona reguladora, seguida de um domnio cinase e de um
domnio fosfatase que so reciprocamente regulados. A fosforilao activa o
domnio fosfatase da enzima, o qual degrada a frutose 2,6-bisfosfato, enquanto a
desfosforilao activa o domnio cinase da enzima, que sintetiza esse composto.
Quando o nvel de glucose baixo, um aumento da concentrao de glucagina
activa a sntese de cAMP, o que conduz fosforilao da enzima; a frutose 2,6-
bisfosfato degradada, o que reduz a sua concentrao. A gluconeognese
estimulada porque, em baixos teores, a frutose 2,6-bisfosfato activa a frutose 1,6-
bisfosfatase. Quando o nvel de glucose elevado, a enzima desfosforilada; a
frutose 2,6-bisfosfato sintetizada e, como este composto em teores elevados
um inibidor da frutose 1,6-bisfosfatase e activador da fosfofrutocinase, a gliclise
estimulada
Etapa 4
O ltimo passo na via da gluconeognese a converso de glucose 6-fosfato em
glucose pela aco da glucose 6-fosfatase. Esta enzima est presente na
membrana do retculo endoplasmtico do fgado e do rim, mas est ausente no
msculo e no crebro. A sua associao membrana importante para a sua
funo, uma vez que o substrato hidrolisado e passa para o prprio retculo
endoplasmtico. Formam-se vesculas a partir da membrana do retculo
endoplasmtico e difundem-se para a membrana plasmtica, com a qual se
fundem, lanando o seu contedo na corrente sangunea.
83
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
GLUCOSE 6-FOSFATASE
A glucose 6-fosfatase no est sob controlo alostrico. No entanto, o KM para o
substrato, glucose 6-fosfato, consideravelmente maior do que a sua
concentrao normal no organismo. Como resultado, a glucose 6-fosfatase
apresenta uma dependncia quase linear de actividade em relao s
concentraes de glucose 6-fosfato e, portanto, diz-se que est sob um controlo
ao nvel do substrato.
Experincia
RESULTADOS
A sobre-expresso da forma citoslica da enzima fosfoenolpiruvato carboxicinase
no msculo esqueltico levou criao de uma linha de super ratos. Esta enzima
est envolvida em duas vias principais, a gluconeognese e gliceroneognese.
84
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Estes ratos consomem, em mdia, 60% mais alimento e pesam 50% menos do que
a linhagem controlo de tipo selvagem. Exibem um aumento de longevidade e so
capazes de se reproduzir em idades mais avanadas, bem como de executar
tarefas comportamentais de grande resistncia por mais tempo. No acumulam
gordura visceral e cutnea, mas tm mais TAG no msculo. So hiperactivos
devido ao aumento da taxa de metabolizao do ciclo TCA. No se adaptam
escassez de alimentos, apresentam uma desregulao hormonal e sofrem de
problemas renais, pois o ciclo da ureia sobre-usado.
RATOS TRANSGNICOS V F ?
1. No sobrevivem mais de 2 semanas.
2. Tm maior longevidade.
3. Tornam-se obesos.
4. So hiperactivos.
5. So inactivos.
6. Perdem plo.
7. Tm subdesenvolvimento muscular.
8. Tm subdesenvolvimento heptico.
9. Tm subdesenvolvimento renal.
10. Desenvolvem fentipo de Alzheimer.
85
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Metabolismo do Glicognio
Glicogenlise
O fgado contm a enzima hidroltica glucose 6-fosfatase que cliva o grupo fosforil
da glucose 6-fosfato, para formar glucose livre e o fosfato inorgnico. Esta enzima
no existe na maioria dos outros tecidos, o que faz com que a glucose 6-fosfato
fique retida para a produo de ATP.
86
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Glicognese
Uma enzima ramificadora necessria para criar as ligaes -1,6 que fazem do
glicognio um polmero ramificado. Uma ramificao criada quebrando uma
ligao -1,4 de forma a transferir um bloco de 7 resduos para uma cadeia mais
interior. Estes 7 resduos tm que provir de uma cadeia de mais de 11 resduos de
forma a deixar pelo menos 4 que podem assim sofrer a aco da glicognio
sintetase.
87
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Correlao Clnica
88
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
89
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Fase no oxidante: transferncia de grupos com 3 tomos de carbono
(transaldolisao) e com 2 tomos de carbono (transcetolisao) por uma srie de
interconverses.
O NADPH pode seguir vrios destinos: (1) biossntese de cidos gordos, colesterol,
nucletidos e neurotransmissores, reduo do glutatio e monooxigenases do
citocromo P450 (enzima heptica).
90
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Importncia do NADPH
1. Proteco contra espcies reactivas de oxignio
Ao aceitar electres, o oxignio fica muito instvel, reagindo com outras
molculas e causando danos inespecficos. O NADPH actua ao nvel do
glutatio, uma molcula que, na sua forma reduzida (glutationa), capaz
de eliminar o H2O2 e formar gua. Os eritrcitos so clulas especialmente
susceptveis ao oxignio reactivo, pelo que tm mecanismos prprios de
proteco: o decrscimo da actividade da G6PD diminui o tempo de vida
dos eritrcitos.
91
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
qualquer molcula solvel acaba por ser eliminada nos rins. As molculas
pouco polares alojam-se nas membranas e entre os lpidos.
* Grupo de enzimas que metabolizam compostos potencialmente txicos,
incluindo medicamentos e metabolitos endgenos, como a bilirrubina,
principalmente no fgado.
92
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Correlao Clnica
Deficincia de G6PD
A deficincia de glucose 6-fosfato desidrogenase diminui a capacidade de
formao de NADPH e, consequentemente, de glutationa.
93
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Degradao de Nucletidos
A hipoxantina e a
xantina so bases
purnicas mais raras.
94
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Este processo de
degradao utiliza parte
das reaces envolvidas
na -oxidao de cidos
gordos de cadeia mpar.
Sntese de Nucletidos
95
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
96
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
97
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Os NDP podem ser convertidos em NTP pela NDP cinase que inespecfica tanto
em relao base como pentose.
Em geral, estas reaces envolvem o ATP, como NTP dador, dado encontrar-se em
maiores concentraes que os restantes NTP.
98
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Biossntese do Timidilato
A sntese de DNA no utiliza fosfatos de uridina, mas sim de timidina.
A desfosforilao de
dUTP em dUMP
muito eficiente para
manter baixos os
nveis de dUTP e
evitar a sua
incorporao no DNA.
Via da Reciclagem
A degradao de nucletidos conduz libertao de bases ou nuclesidos, que
podem ser reusados para a sntese de nucletidos purnicos ou pirimidnicos por
vias de reciclagem.
Por exemplo, os nucletidos purnicos podem ser sintetizados a partir das bases
livres em reaces catalisadas:
Pela adenosina fosforibosiltransferase
Correlaes Clnicas
Gota
A gota caracteriza-se por nveis elevados de cido rico no sangue e tecidos,
devido a vrios defeitos metablicos associados (1) sobreproduo de
nucletidos purnicos ou (2) menor excreo de cido rico.
Dada a sua baixa solubilidade, o cido rico tem tendncia a depositar-se sob a
forma de cristais de urato de sdio. Esta deposio ocorre preferencialmente em
articulaes e rins.
99
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Sndrome de Lesch-Nyhan
Est associada deficincia gentica da HGPRT. Aparece em crianas de sexo
masculino que apresentam:
1. Produo excessiva de cido rico associado a hiperuricmia;
2. Perturbaes neurolgicas como fraca coordenao motora, atraso
mental e um comportamento hostil.
100
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Frutlise
A frutose metabolizada apenas no fgado (onde direccionada para reposio
de glicognio heptico e sntese de TAG), vesculas seminais (fonte de energia dos
espermatozides) e cristalino (excesso de glucose produz sorbitol, que se acumula
e provoca desequilbrio osmtico, com entrada de gua: perda de viso).
Correlao Clnica
Retinopatia Diabtica
A retinopatia diabtica uma das principais causas de cegueira adquirida em todo
o Mundo.
101
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Liplise ou -Oxidao
A utilizao de cidos gordos para produo de energia varia consideravelmente
de tecido para tecido e depende do estado metablico, ou seja, alimentado ou
jejum, exerccio ou repouso.
102
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
103
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
-Oxidao
O acil-CoA pode entrar na via da -oxidao, que conduz a um novo acil-CoA com
menos 2 tomos de carbono que o anterior. A degradao de um acil-CoA
processa-se numa sequncia repetida de 4 reaces e gera FADH2 e NADH.
104
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Reaces da -Oxidao
Oxidao
O acil-CoA oxidado pela acil-CoA desidrogenase, uma flavoprotena que usa o
FAD como aceitador de electres, originando enoil-CoA (com uma dupla ligao
entre C2 e C3) e um FADH2
Hidratao
A dupla ligao entre C2 e C3 sofre hidratao por aco da enoil-CoA hidratase,
formando L--hidroxiacil-CoA.
Oxidao
O grupo hidroxilo convertido numa cetona pela L-hidroxiacil-CoA desidrogenase,
originando -cetoacil-CoA e NADH.
Tilise
Quebra da cadeia de -cetoacil-CoA por uma tiolase, originando um acetil-CoA e
um acil-CoA reduzido em 2 tomos de carbono.
Esta molcula reduzida de acil-CoA vai entrar num novo ciclo de oxidao. Na
maioria dos tecidos, o acetil-CoA usado no ciclo TCA e o FADH2 e o NADH vo ser
reoxidados pela via da fosforilao oxidativa, com produo de ATP.
Balano Energtico
Cada ciclo da -oxidao produz um acetil-CoA, um FADH2 e um NADH. O
rendimento da oxidao de cada acetil-CoA no ciclo TCA 10 ATP e a fosforilao
oxidativa de cada FADH2 e NADH 1,5 e 2,5 ATP, respectivamente.
105
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
-Oxidao no Peroxissomas
A -oxidao de cidos gordos de cadeia muito longa, isto , com 24 ou mais
tomos de carbono, realizada inicialmente no interior dos peroxissomas.
Quando a cadeia reduzida a um tamanho igual a 22 tomos de carbonos, a -
oxidao pode continuar no interior da mitocndria.
Por outro lado, se a dieta contiver muitos lpidos, a -oxidao peroxissomal Peroxissoma heptico
ocorre no fgado em taxas elevadas.
Este tipo de oxidao permite que
os cidos gordos sejam oxidados
mesmo em condies de baixa
concentrao de oxaloacetato,
circunstncia em que o acetil-CoA
mitocondrial, no conseguindo
entrar no ciclo TCA, se acumula para
formar corpos cetnicos.
Correlao Clnica
Deficincia de Carnitina
As mutaes ao nvel da carnitina podem afectar a carnitina aciltransferase I ou a
carnitina-acilcarnitina translocase.
106
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Cetognese
Corpos Cetnicos
Cetognese
107
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Reaces da Cetognese
Condensao
Duas molculas de acetil-CoA condensam para formar acetoacetil-CoA. Esta
reaco, catalisada por uma tiolase, inversa da reaco final da -oxidao.
Condensao
O acetoacetil-CoA reage com um acetil-CoA, originando -hidroxi--metilglutaril-
CoA (HGM-CoA) e CoA, reaco catalisada pela HGM-CoA sintase.
Clivagem
O HGM-CoA clivado a acetil-CoA e acetoacetato pela HGM-CoA liase.
108
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
109
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Lipognese
Quando os glcidos provenientes da dieta se encontram em excesso relativamente
necessidade de produo de energia e sntese de glicognio so convertidos a
cidos gordos no fgado, durante o estado alimentado. A glucose a fonte de
carbono para a sntese de cidos gordos (via acetil-CoA) e de equivalentes
redutores (NADPH) necessrios a este processo. Outros substratos, como os
aminocidos, podem tambm contribuir para a lipognese.
Deste modo, uma molcula de NADPH gerada por cada molcula de acetil-CoA
transferida da mitocndria para o citosol. O NADPH adicional necessrio sntese
de cidos gordos proveniente da via dos fosfatos de pentose.
110
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Formao de Malonil-CoA
A sntese de cidos gordos a partir do acetil-CoA requer um intermedirio
activado, o malonil-CoA, que formado por carboxilao do acetil-CoA pela acetil-
CoA carboxilase. A reaco requer ATP e bicarbonato como fonte de CO2.
111
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Condensao
O acetil-ACP e o malonil-ACP reagem para formar acetoacetil-ACP, reaco
catalisada pela enzima condensadora.
Reduo
O acetoacetil-ACP reduzido a D--hidroxibutiril-ACP pela -cetoacil-ACP
redutase.
Desidratao
O D--hidroxibutiril-ACP desidratado pela -hidroxiacil-ACP desidratase para
formar crotonil-ACP.
Reduo
O crotonil-ACP reduzido pelo NADPH a butiril-ACP, atravs da aco da enoil-
ACP redutase.
Elongao
O butiril-ACP reage com outro malonil-ACP (que foi entretanto transferido para a
enzima condensador) e, aps outra sequncia de reaces, origina uma cadeia de
cido gordo alongada de dois tomos de carbono. O ciclo repete-se por mais cinco
vezes, formando palmitoil-EC (16 C).
Hidrlise
O palmitoil-ACP sofre a aco da tioesterase, originando palmitato livre.
112
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
113
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Sntese de TAG
Quase todos os tecidos convertem cidos gordos em TAG, mas esse processo
acontece em maior extenso nos tecidos heptico, adiposo e muscular. O tecido
adiposo um rgo especializado na sntese, armazenamento e hidrlise de TAG
e o principal local de reserva de energia a longo prazo. Os TAG so armazenados
no citosol dos adipcitos em gotculas rodeadas por uma monocamada de lpidos
membranares e perilipina, em contnua sntese e degradao. Os msculos
esqueltico e cardaco tambm armazenam TAG, mas apenas para consumo
prprio.
114
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
A sntese de TAG segue uma via diferente nas clulas epiteliais do intestino
grosso. Estas clulas usam 2-monoacilglicerol e cidos gordos livres, resultantes
da digesto de TAG pela lipase pancretica. Uma enzima da mucosa intestinal
acila estes monoacilgliceris usando acil-CoA como substrato. Os diacilgliceris
resultantes so ento acilados a triacilgliceris, que so armazenados em
quilomicra.
Gliceroneognese
115
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
116
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Sntese de Fosfolpidos
Existem duas classes principais de fosfolpidos membranares: glicerofosfolpidos e
esfingolpidos. possvel construir muitas espcies diferentes de fosfolpidos
atravs da combinao de vrios cidos gordos e cabeas polares com um
esqueleto de glicerol ou esfingosina.
117
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Colesterol
O colesterol um esteride que modula a fluidez das membranas das clulas
animais e o precursor das hormonas esterides como progesterona,
testosterona, estradiol e cortisol.
Sntese de Colesterol
118
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
119
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
120
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
121
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ciclo Exgeno
Os TAG, o colesterol e outros lpidos obtidos da dieta so transportados a partir
do intestino sob a forma de quilomicra. Estas partculas tm uma densidade
muito baixa porque os TAG constituem aproximadamente 90% do seu contedo.
A apolipoprotena B- 48 (apo B-48) constitui um invlucro esfrico anfiptico em
redor do glbulo de gordura; a face externa deste invlucro hidrfila. Os TAG
so libertados por hidrlise pelas lipoprotena lipases. Estas enzimas esto
localizadas no revestimento dos vasos sanguneos dos msculos e outros tecidos
que utilizam cidos gordos como combustvel e na sntese de lpidos. O fgado
absorve os resduos ricos em colesterol, originando quilomicra remanescentes.
Ciclo Endgeno
Os TAG e o colesterol hepticos em excesso relativamente s prprias
necessidades do fgado so exportados para o sangue sob a forma de VLDL. Essas
partculas so estabilizadas por duas apolipoprotenas: apoB -100 e apoE. Os TAG
so igualmente hidrolisados por lipases nas superfcies capilares. Os produtos
remanescentes, ricos em steres de colesteril, so as IDL, que tm dois destinos:
metade absorvida pelo fgado para processamento e a outra metade
convertida a LDL, pela remoo de mais TAG.
As LDL so os principais
transportadores de colesterol no
sangue. O seu papel o
transportar colesterol para os
tecidos perifricos e regular a
sntese de novo de colesterol
nesses locais.
122
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
O colesterol que entra nas clulas por esta via pode ser incorporado em
membranas ou reesterificado pela acil-CoA-colesterol aciltransferase para
armazenamento sob forma de gotculas lipdicas citoslicas.
123
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
A razo de colesterol sob a forma de LDL para HDL pode ser usado para avaliar a
susceptibilidade de desenvolvimento de doenas cardacas.
124
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
cidos Biliares
Os cidos biliares, produto do metabolismo do colesterol, podem ser primrios
(sintetizados nos hepatcitos) e secundrios (modificao no intestino delgado).
125
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Correlao Clnica
Hipercolesterolmia Familiar
causada por uma mutao no receptor da LDL, pelo que a apo100 no vai ser
reconhecida e o colesterol no especificamente endocitado, acumulando-se no
sangue.
126
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ciclo do Azoto
O azoto existe predominantemente num estado oxidado no meio ambiente,
principalmente como N2, na atmosfera, ou como io nitrato (NO3-), nos solos e
oceanos. A sua aquisio por sistemas biolgicos acompanhada pela sua
reduo ao io amnio (NH4+) e incorporao em ligaes orgnicas como grupos
amina ou amida.
Os animais libertam o azoto em excesso sob a forma reduzida, quer como NH4+
quer como compostos orgnicos azotados, como a ureia. A libertao de azoto
ocorre tanto durante a vida como em consequncia da decomposio
microbiolgica aps a morte.
127
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Transaminao
Nveis sricos
aumentados de ALT e
AST esto associados
a danos celulares ao
nvel do fgado e
corao.
128
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Desaminao
Desaminao Directa
Os grupos amina da serina, da cistena e da treonina podem ser convertidos
directamente a amonaco, visto estes aminocidos conterem grupos hidroxilo ou
sulfidrilo em cadeias laterais.
Desaminao Reversvel
O aspartato pode ser convertido a fumarato por desaminao reversvel.
129
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Desaminao Oxidativa
Este processo, essencialmente irreversvel, decorre em vrias etapas. Numa
primeira fase ocorre uma desidrogenao do aminocido a iminocido, reaco
catalisada por uma flavoprotena, e os dois H retirados ao substrato vo reduzir o
FAD a FADH2. O iminocido hidrolisa-se em -cetocido e amonaco. As enzimas
envolvidas neste processo so as aminocido oxidases e a coenzima reduzida
geralmente reoxidada pelo oxignio molecular com formao de H2O.
Catabolismo de Aminocidos
Este processo catablico compreende a remoo inicial dos grupos -amina, que
podem ser canalizados atravs do glutamato, originando cetocidos que podem
ser catabolisados para produo de energia.
130
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ciclo da Ureia
O excesso de amnia txico para os tecidos, exigindo uma regulao fina dos
seus nveis no sangue. Em humanos, o estadio terminal de intoxicao por amnia
caracteriza-se pela entrada num estado comatoso acompanhado por outros
sintomas a nvel do crebro.
O ciclo da ureia comea dentro das mitocndrias hepticas, mas as trs etapas
subsequentes ocorrem no citosol. O primeiro grupo amina que entra no ciclo da
ureia derivado da amnia da matriz mitocondrial. O fgado tambm recebe
alguma amnia atravs da veia porta do intestino, a partir da oxidao bacteriana
de aminocidos.
131
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
132
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Clivagem
O argininosuccinato clivado pela argininosuccinase para formar arginina livre e
fumarato. A arginina formada serve como percursor imediato da ureia e o
fumarato entra na mitocndria para se juntar aos restantes intermedirios do
ciclo TCA. Esta a nica etapa reversvel no ciclo da ureia.
Clivagem
A arginase citoslica cliva a arginina para produzir ureia e ornitina. A ornitina
transportada para a mitocndria para iniciar uma nova volta do ciclo da ureia.
Essa enzima encontra- se quase exclusivamente no fgado. Dessa forma, enquanto
outros tecidos, como o rim, podem sintetizar arginina, apenas o fgado pode clivar
a arginina e sintetizar ureia.
A ureia sai do fgado por difuso e transportada no sangue at aos rins, onde
filtrada e excretada na urina. Parte da ureia difunde do sangue para o intestino
onde clivada pela enzima urease bacteriana, formando CO2 e NH3 que , em
parte, excretado nas fezes e, em parte, reabsorvido para o sangue.
Interligao Metablica
A interligao do ciclo da ureia com o ciclo TCA assegura a produo de NADH e
sua utilizao na produo de ATP por fosforilao oxidativa, o que contribui para
a diminuio do custo energtico do ciclo da ureia.
133
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
134
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ciclo da Alanina-Glucose
A alanina obtida por transaminao do glutamato
com o piruvato. Pelo sangue, a alanina
transportada para o fgado onde transaminada
em glutamato, que pode ser convertido em ureia. O
piruvato resultante convertido em glucose, que
conduzida ao msculo.
135
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Sntese de Aminocidos
Os mamferos apenas conseguem sintetizar 10 dos 20 aminocidos comuns; os
outros devem ser obtidos na dieta. Aqueles que podem ser sintetizados so
classificados como no-essenciais, o que significa que no essencial que esses
aminocidos faam parte da dieta. Em contraste, so incapazes de construir os
esqueletos de carbono dos aminocidos essenciais, e, assim, esto dependentes
das fontes alimentares para esses metabolitos. O excesso de aminocidos da dieta
no pode ser armazenado para uso futuro, nem excretado quando no
utilizados. Em vez disso, convertido em intermedirios metablicos que podem
ser oxidados pelo ciclo TCA ou usados para formar glucose.
136
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
137
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
No fgado de vertebrados, a glicina pode ainda ser obtida numa reaco catalisada
pela glicina sintase na presena de derivado do tetrahidrofolato.
138
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Creatina
A creatina sintetizada no fgado a partir da metilao do guanidinoacetato, que,
por sua vez, formado no rim a partir dos aminocidos arginina e glicina.
Glutatio
O glutatio, o tripptido -glutamilcisteinilglicina (GSH), tem vrias funes
importantes no organismo:
um redutor;
conjugado com frmacos para torn-los mais solveis em gua;
Est envolvido no transporte de aminocidos atravs da membrana
celular (o ciclo do -glutamilo);
parte da estrutura de alguns leucotrienos;
um cofactor para algumas reaces enzimticas;
um auxiliar no rearranjo de pontes dissulfito das protenas.
139
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Correlaes Clnicas
Fenilcetonria
Na fenilcetonria, desenvolvem-se nveis elevados de fenilanina no sangue devido
sua deficiente converso em tirosina, motivada ou por mutaes na enzima
fenilanina hidroxilase ou em enzimas do sistema de regenerao da
tetrahidrobiopterina.
140
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Hiperhomocisteinmia
A hiperhomocisteinmia caracteriza-se por elevados nveis de homocistena ou
metionina e baixos nveis de cistena no plasma e na urina. Entre as vrias
possveis causas, a mais comum resulta de mutaes na cistationa--sintase.
Indivduos homozigticos apresentam um alto risco para o desenvolvimento de
doenas cardiovasculares.
141
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Inter-relaes Metablicas
Introduo
Fgado
Fornece energia aos tecidos musculares, ao crebro e a outros rgos perifricos,
sendo capaz de mobilizar rapidamente o glicognio nele armazenado e promover
a gluconeognese a fim de mobilizar glucose no sangue.
142
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
RESUMINDO:
essencial ao fornecimento de energia ao crebro, ao msculo e a outros
rgos perifricos;
Armazena glicognio e mantm nveis estveis de glucose no plasma;
Efectua gluconeognese (sobretudo a partir de lactato e alanina dos
msculos, glicerol do tecido adiposo e aminocidos glucognicos da
dieta);
Sintetiza cidos gordos, que lana na corrente sangunea em VLDL;
Em jejum, converte cidos gordos em corpos cetnicos;
O malonil-CoA e a carnitina aciltransferase I regulam degradao vs. envio
de cidos gordos para tecido adiposo (armazenamento).
Crebro
O crebro no armazena reservas, pelo que precisa de um abastecimento regular
de glucose. Em perodos de jejum prolongado, os corpos cetnicos fornecidos
pelo fgado podem suprir durante algum tempo as necessidades do crebro.
RESUMINDO:
S consome glucose, excepto em jejum muito prolongado (corpos
cetnicos);
Consome 60% da glucose total necessria em estado de repouso;
[ ] ; ponto de abrandamento
da gliclise ponto crtico para o crebro.
Msculo
Utiliza como fontes de energia a glucose, os cidos gordos e os corpos cetnicos,
mas prefere a glucose e sintetiza e armazena o glicognio de que necessita. Este
glicognio rapidamente convertido em glucose-6-fosfato para que fique
aprisionado nas clulas.
143
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
RESUMINDO:
S consome glucose, cidos gordos e corpos cetnicos;
Ao contrrio do crebro, armazena muito glicognio ( das reservas
totais);
No armazena glucose 6-fosfato: a glucose no sai das clulas e
guardada para exerccio sbito;
Num msculo muito activo, o ritmo da gliclise supera o ritmo do ciclo
TCA. Forma-se lactato (vai para o fgado, forma-se glucose ciclo de Cori);
Em repouso, os cidos gordos so a principal fonte de energia;
Os corpos cetnicos so a fonte energtica principal do corao.
Tecido Adiposo
Sintetiza, armazena e mobiliza os TAG, que constituem uma enorme reserva
energtica. A principal tarefa do tecido adiposo a activao dos cidos gordos
(sintetizados pelo fgado) pela acetil-CoA e a sua transferncia para o glicerol.
RESUMINDO:
uma enorme reserva de TAG;
Esterifica cidos gordos em TAG e hidrolisa-os (mas a sntese de cidos
gordos ocorre no fgado);
O glicerol 3-fosfato formado a partir da glucose (falta a enzima para
fosforilar glicerol directamente);
A glucose um metabolito indispensvel (determina um passo regulador
importante: abundncia de glucose = sntese de TAG);
A hidrlise de TAG um processo controlado por lipases reguladas por
hormonas atravs de fosforilao;
O glicerol resultante da hidrlise exportado para fgado.
144
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Ciclo jejum-alimentado
Estado Bem-Alimentado
Atravs da alimentao, podemos
obter glucose, aminocidos e lpidos.
A glucose passa das clulas epiteliais
do intestino para o fgado, atravs da
veia porta. Os aminocidos so
parcialmente metabolizados no
intestino delgado antes de seres
libertados para a veia porta.
Quilomicras contendo triacilgliceris
so secretadas pelas clulas
epiteliais do intestino no sistema
linftico, da so transportadas para
o ducto torcico e, posteriormente,
para a veia subclvia, de onde so
enviadas para o resto do corpo.
145
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Jejum
Uma vez que nenhum combustvel alimentar entra no intestino e o pouco
glicognio que resta mantido no fgado aps 10-12h de jejum, o organismo est
dependente da gluconeognese heptica, primeiramente a partir do lactato, do
glicerol e da alanina. O ciclo de Cori e o ciclo da alanina desempenham papis
importantes, mas no fornecem molculas de carbono para a sntese de glucose,
uma vez que estas vias transferem energia da oxidao de cidos gordos no fgado
para os tecidos perifricos que no conseguem oxidar TAG. Os cidos gordos no
podem ser usados para a sntese de glucose, porque no existem uma via de
converso do acetil-CoA em glucose.
146
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
O glicerol, um subproduto da
liplise no tecido adiposo, um
importante substrato para a sntese
de glucose. No entanto, so as
protenas, especialmente a partir
do msculo esqueltico, que
fornecem a maior parte do carbono
necessrio para a sntese de
glucose. As protenas so
hidrolisadas dentro das clulas
musculares e a maioria dos
aminocidos so parcialmente
metabolizados, dos quais a alanina
e a glutamina so libertadas em
grandes quantidades. Os outros so
metabolizados para dar
intermedirios (piruvato e -
cetoglutarato) que podem formar alanina e glutamina. Cadeias ramificadas de
aminocidos so uma importante fonte de azoto para a produo de alanina e
glutamina no msculo. As cadeias ramificadas de -cetocidos, produzidas a partir
das cadeias ramificadas de aminocidos por transaminao, so parcialmente
libertadas no sangue e captadas pelo fgado, que sintetiza glucose a partir da
valina, corpos cetnicos da leucina, e glucose e corpos cetnicos da isoleucina.
Por causa dos baixos nveis de insulina no sangue durante o jejum, a liplise
muito activa no tecido adiposo, aumentando o nvel de cidos gordos no sangue,
que so usados em preferncia glucose por vrios tecidos. No corao e no
msculo, a oxidao dos cidos gordos inibe a gliclise e a oxidao do piruvato.
No fgado, fornece a maior parte do ATP necessrio gluconeognese. Muito
pouco acetil-CoA gerado pela oxidao de cidos gordos no fgado
completamente oxidado, sendo convertido em corpos cetnicos pelas
mitocndrias hepticas. Os corpos cetnicos (acetoacetato e -hidroxibutirato)
so libertados na corrente sangunea e so uma fonte de energia para muitos
tecidos. Os cidos gordos no so oxidados pelo crebro, pois no podem cruzar a
147
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
148
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
149
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Homeostasia da Glucose
150
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
FASE I
o estado bem alimentado, em que a glucose fornecida pelos glcidos da dieta.
FASE I
Quando essa fonte se esgota, a glicogenlise mantm os nveis de glucose no
sangue. Aps o glicognio se esgotar, a gliconeognese a partir de lactato, glicerol
e alanina assume uma importncia crescente.
FASE III
A gliconeognese heptica a principal fonte de glucose no sangue.
FASE IV
Aos vrios dias de jejum, a dependncia da gliconeognese diminui. Os corpos
cetnicos acumularam-se em concentraes suficientemente elevadas para que
entrem no crebro e suprimam as suas necessidades energticas. A
gliconeognese renal tambm se torna importante nesta fase.
FASE V
Ocorre aps o jejum muito prolongado de indivduos extremamente obesos e
caracterizada por uma dependncia ainda menor da gliconeognese. As
necessidades energticas de quase todos os tecidos so satisfeitas pela oxidao
de cidos gordos ou corpos cetnicos.
RESUMINDO:
151
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Obesidade
A gordura corporal origina-se
principalmente da dieta. Apenas
pequenas quantidades so sintetizadas
no fgado e transportadas ao tecido
adiposo ou sintetizadas nos adipcitos.
A obesidade resulta de comer demais.
Resulta de estar no estado bem-
alimentado por muito tempo, por causa
da quantidade de alimentos
consumidos. A fase de jejum do ciclo
jejum-alimentado demasiado curta
para usar a gordura armazenada no
corpo durante a fase de alimentao.
A sndrome metablica, fortemente
associado ao desenvolvimento de
aterosclerose, refere-se a um
conjunto de problemas clnicos
incluindo obesidade abdominal,
presso arterial e concentrao de
lpidos elevadas e resistncia
insulina.
152
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Dieta
Perder peso requer um balano negativo, o que significa que preciso consumir
menos calorias do que as que so gastas durante o dia. O consumo de menor
quantidade de comida com a mesma composio de macronutrientes tem pouco
efeito no ciclo jejum-alimentado. O papel dos diferentes tecidos vai ser o mesmo
que no estado bem-alimentado, com a excepo de que menos glicognio e TAG
so armazenados e a mudana para o estado de jejum ocorre mais depressa aps
as refeies.
153
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
O tratamento passa, numa primeira instncia por dieta, exerccio e perda de peso.
Se a glicmia no puder ser controlada deste modo, recorre-se prescrio de
medicamentos ou insulina exgena.
154
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
EXERCCIO ANAERBIO
Durante o exerccio anaerbio, h pouco
cooperao entre os tecidos do organismo.
Os vasos sanguneos dos msculos so
comprimidos durante o pico da contraco;
assim, as suas clulas so isoladas do resto
do corpo e dependem, em grande medida,
do seu prprio armazenamento de
glicognio e fosfocreatina. A fosfocreatina
uma fonte de fosfatos de alta energia para
a sntese de ATP, at que a glicogenlise e a
gliclise sejam estimuladas. Na falta de oxignio, a gliclise torna-se a principal
fonte de ATP. O lactato acumula-se no sangue porque a taxa de produo de
lactato no msculo excede a taxa de utilizao de lactato para a sntese de glucose
no fgado. Em situaes normais, o crebro no utiliza lactato como combustvel
porque a sua concentrao muito inferior ao KM do sistema transportador de
lactato atravs da barreira hematoenceflica. No entanto, quando a concentrao
de lactato aumenta at um centro nvel, durante o exerccio exaustivo, este pode
penetrar a barreira hematoenceflica e tornar-se um importante combustvel do
crebro. Este processo ajuda a eliminar tanto o lactato do sangue como a baixar a
sua acidez. Alm disso, a sua utilizao muito eficiente, uma vez que o crebro
evita, deste modo, o consumo de energia pelo fgado na converso de lactato a
glucose.
155
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Consumo de lcool
O etanol absorvido no intestino. Difunde-se muito rapidamente por todas as
clulas e metabolizado por duas vias. A primeira tem lugar no fgado.
156
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
157
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
158
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Regulao do Metabolismo
Estratgias de Regulao
Correlao Anatmica
159
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Regulao Hormonal
160
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Vitaminas
As nove vitaminas hidrossolveis so: cido flico (B9), cobalamina (B12), o cido
ascrbico (C), piridoxina (B6), tiamina (B1), niacina (B3), riboflavina (B2), biotina (B7)
e cido pantotnico (B5). As quatro vitaminas lipossolveis so: A, D, K e E.
cido Flico
O cido flico ou folato, que desempenha um papel fundamental no metabolismo
de carbono, essencial para a biossntese de vrios compostos. O tetrahidrofolato
recebe tomos de carbono de doadores como a serina, a glicina e a histidina, e
transfere-os para intermedirios na sntese de aminocidos, purinas e timidina
monofosfato (TMP).
Cobalamina
A cobalamina ou vitamina B12 necessria nos seres humanos para duas reaces
enzimticas essenciais: a metilao da homocistena a metionina e a isomerizao
de metilmalonil-CoA que produzido durante a degradao de alguns
aminocidos e cidos gordos com nmero mpar de tomos de carbono. Quando
a vitamina est em falta, existe acumulao de cidos gordos anormais, que so
incorporados nas membranas celulares.
161
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
cido Ascrbico
A forma activa da vitamina C o cido ascrbico, que actua como agente redutor
em vrias reaces. A vitamina C tem um papel importante como coenzima nas
reaces de hidroxilao, como por exemplo, a hidroxilao dos resduos prolil e
lisil de colagnio. A vitamina C , portanto, necessrio para a manuteno do
tecido conjuntivo normal, bem como para a cicatrizao de feridas. A vitamina C
tambm facilita a absoro de ferro no intestino.
Piridoxina
A vitamina B6 um termo colectivo para os derivados da piridina (piridoxina,
piridoxal e piridoxamina), que diferem apenas na natureza do grupo funcional
ligado ao anel. A piridoxina existe principalmente em plantas, ao passo que o
piridoxal e a piridoxamina so encontrados em alimentos obtidos de animais.
Todos os trs compostos podem servir como precursores do fosfato de piridoxal
(PLP), que actua como coenzima de um grande nmero de enzimas,
particularmente aquelas que catalisam reaces envolvendo aminocidos
(transaminao, desaminao, descarboxilao e condensao).
Tiamina
O pirofosfato tiamina (TPP) a forma biologicamente activa da vitamina B1,
formada pela transferncia de um grupo pirofosfato da adenosina trifosfato (ATP)
para a tiamina. O pirofosfato de tiamina serve como coenzima na formao ou
degradao de -cetis pela transcetolase e na descarboxilao oxidativa do -
cetocidos.
Niacina
As formas biologicamente activas da niacina ou cido nicotnico so nicotinamida
adenina dinucletido (NAD+) e o seu derivado fosforilado, a nicotinamida adenina
dinucletido fosfato (NADP+). A nicotinamida, um derivado do cido nicotnico,
contm uma amida em vez de um grupo carboxilo e obtida atravs da dieta.
Esta facilmente desaminada no organismo e, portanto, nutricionalmente
equivalente ao cido nicotnico. O NAD+ e o NADP+ servem como coenzimas em
reaces de oxidao-reduo nas quais a coenzima sofre reduo do anel
piridnico ao aceitar um io hidreto (H-). As formas reduzidas das coenzimas so
NADH e NADPH, respectivamente.
Riboflavina
As duas formas biologicamente activas da riboflavina so a flavina
mononucletido (FMN) e a flavina adenina dinucletido (FAD), formadas pela
transferncia de uma molcula de adenosina monofosfato do ATP para a FMN.
Tanto a FMN como a FAD so capazes de aceitar reversivelmente dois tomos de
hidrognio, formando FMNH2 ou FADH2. A FMN e a FAD formam ligaes fortes
(por vezes, covalentes) com flavoenzimas que catalisam a oxidao ou reduo de
um substrato.
162
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Biotina
A biotina actua como coenzima nas reaces de carboxilao, nas quais serve de
transportador de dixido de carbono activado. A biotina covalentemente ligada
aos grupos -amina dos resduos de lisina de enzimas dependentes de biotina.
cido Pantotnico
O cido pantotnico um componente da coenzima A, que participa na
transferncia de grupos acilo. A coenzima A contm um grupo tiol que, ao reagir
com os cidos carboxlicos, forma tiosteres, de modo a actuar como
transportador de grupos acilo (ex.: succinil-CoA e acetil-CoA). O cido pantotnico
tambm um componente da sintase de cido.
Vitamina A
Os retinides, uma famlia de molculas que inclui as formas naturais e sintticas
da vitamina A (retinol, retinal, cido retinico e -caroteno), so essenciais para a
viso, reproduo, crescimento, manuteno de tecidos epiteliais. O cido
retinico, derivado da oxidao do retinol da dieta, medeia a maioria das aces
dos retinides, com excepo de viso, que depende do retinal, o aldedo
derivado do retinol.
Vitamina D
As vitaminas D so um grupo de esteris que possuem uma funo semelhante s
hormonas. A molcula activa, calcitriol ou 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-diOH-
D3), liga-se a receptores intracelulares. O complexo 1,25-diOH-D3-receptor
interage com o DNA no ncleo das clulas-alvo e estimula selectivamente a
expresso do gene ou reprime especificamente a transcrio de genes. A aco
mais proeminente do 1,25-diOH-D3 a regulao dos nveis plasmticos de clcio
e fsforo.
Vitamina K
O papel principal da vitamina K a modificao ps-traducional dos vrios
factores de coagulao, na qual serve de coenzima na carboxilao de certos
resduos de cido glutmico presentes nestas protenas. A vitamina K existe sob
vrias formas, como, por exemplo, filoquinona ou vitamina K1, nas plantas, e
menaquinona ou vitamina K2, na flora bacteriana intestinal.
Vitamina E
As vitaminas E so um grupo de oito tocoferis naturais, dos quais o -tocoferol
o mais activo. A principal funo da vitamina E como um antioxidante na
preveno da oxidao dos componentes celulares no enzimticos, como os
cidos gordos poliinsaturados, pelo oxignio molecular e pelos radicais livres.
163
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Correlaes Clnicas
Anemias Nutricionais
As anemias nutricionais, causadas pela ingesto inadequada de um ou mais
nutrientes essenciais, podem ser classificadas de acordo com o tamanho dos
eritrcitos ou o volume corpuscular mdio. A anemia microctica, causada pela
falta de ferro, a anemia nutricional mais comum. A outra anemia nutricional
importante a anemia macroctica, que resulta de uma deficincia de cido flico
ou de vitamina B12. Esta anemia tambm denominada megaloblstica, uma vez
que a deficincia de cido flico ou de vitamina B12 provoca a acumulao de
precursores eritrocitrios imaturos de grandes dimenses, os megaloblastos, na
medula ssea e no sangue.
Anemia Perniciosa
A deficincia de vitamina B12 raramente resultado da sua ausncia na dieta.
muito mais comum encontrar esta situao em pacientes que no conseguem
absorver a vitamina a partir do intestino, resultando em anemia perniciosa. A
doena mais frequentemente resultado de uma destruio auto-imune das
clulas parietais gstricas, que so responsveis pela sntese de uma glicoprotena
denominada factor intrnseco. Normalmente, a vitamina B12 obtida na dieta liga-
se ao factor intrnseco no intestino. O complexo cobalamina-factor intrnseco
percorre o intestino e, eventualmente, estabelece ligaes com receptores
especficos na superfcie das clulas da mucosa do leo. A cobalamina ligada
transportada para dentro da clula da mucosa e, posteriormente, para a
circulao sangunea. A falta de factor intrnseco impede a absoro da vitamina
B12, resultando nesta anemia.
164
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Casos de Estudo
[in Toy, E., Seifert, Jr., Strobel, H., Harms, K. (2008) Case Files Biochemistry. 2
edio, The McGraw-Hill Companies]
Caso 1
Caso 2
Caso 3
165
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
examination, he appears moderately ill and is afebrile with normal vital signs.
Physical exam reveals diffuse musculoskeletal tenderness. Urinalysis revealed
large amounts of blood (hemoglobin and myoglobin), and serum creatine
phosphokinase (CPK) was significantly elevated, as well as the potassium level on
his electrolytes. The serum lactate level was markedly elevated.
Caso 4
Caso 5
A 2-year-old black girl is being seen by the hematologist after her pediatrician
found her to be severely anemic with splenomegaly and jaundice. Her mother
gives a possible history of a blood problem in her family but doesnt know for
sure. Her hemoglobin electrophoresis was normal, and the complete blood count
(CBC) revealed a normocytic anemia. The platelet and white blood cell counts are
normal. On the peripheral smear, there are many bizarre erythrocytes, including
spiculated cells. A diagnosis of pyruvate kinase deficiency is made.
Caso 6
166
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Caso 7
A 48-year-old male presents to the clinic because of concerns about heart disease.
He reports that his father died from a heart attack at age 46, and his older brother
has also had a heart attack at age 46 but survived and is on medications for
elevated cholesterol. The patient reports chest pain occasionally with ambulation
around his house and is not able to climb stairs without significant chest pain and
shortness of breath. The physical exam is normal, and the physician orders an
electrocardiogram (ECG), exercise stress test, and blood work. The patients
cholesterol result comes back as 350 mg/dL (normal 200). The physician
prescribes medication, which he states is directed at the rate-limiting step of
cholesterol biosynthesis.
Caso 8
A 1-year-old girl is brought to her pediatricians office with concerns about her
development. She had an uncomplicated birth outside the United States at term.
The mother reports that the baby is not achieving the normal milestones for a
baby of her age. She also reports an unusual odor to her urine and some areas of
hypopigmentation on her skin and hair. On exam, the girl is noted to have some
muscle hypotonia and microcephaly. The urine collected is found to have a
mousy odor.
Caso 9
167
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Caso 10
A 46-year-old male presents to the emergency department with severe right toe
pain. The patient was in usual state of health until early in the morning when he
woke up with severe pain in his right big toe. The patient denies any trauma to
the toe and no previous history of such pain in other joints. He did say that he had
a few too many beers with the guys last night. On examination, he was found to
have a temperature of 38,2C and in moderate distress secondary to the pain in
his right toe. The right big toe was swollen, warm, red, and exquisitely tender. The
remainder of the examination was normal. Synovial fluid was obtained and
revealed rod- or needle-shaped crystals that were negatively birefringent under
polarizing microscopy.
Solues
Caso 1
Summary: A 15-year-old African-American female with recurrent bilateral thigh
and hip pain, anemia, and symptoms and laboratory evidence of a urinary tract
infection.
168
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Caso 2
Summary: A 69-year-old female with new onset burning sensation in mouth and
throat, nausea and vomiting, agitation, and diaphoresis after a medication error
was noted. Metabolic acidosis is seen on the arterial blood gas. A thiocyanate
level is in the toxic range.
Caso 3
Summary: 29-year-old marathon runner with acute episode of generalized
myalgias, weakness, fatigue, and dark-colored urine with urine
myoglobin/hemoglobin, hyperkalemia, and significantly increased CPK isoenzyme.
Caso 4
Summary: 50-year-old obese Hispanic female presents with polydipsia,
polyphagia, and urinary frequency and elevated random blood sugar of 320
mg/dL.
169
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Caso 5
Summary: A 2-year-old black girl has normocytic anemia, jaundice, splenomegaly,
and peripheral smear showing spiculated cells. A family history of similar
symptoms is possible.
Caso 6
Summary: A 3-year-old boy with failure to thrive and possible hepatic failure. He
presents with hypoglycemia and recurrent episodes of nausea and vomiting after
ingestion of foods high in fructose.
Caso 7
Summary: A 48-year-old male with strong family history of heart disease and now
angina and exertional dyspnea presents with a significantly elevated cholesterol
level. A medication is prescribed that is directed at the rate-limiting step of
cholesterol biosynthesis.
Caso 8
Summary: A 1-year-old girl born outside the United States with developmental
delays, hypotonia, hypopigmentation, and foul smelling urine.
170
Brigitta Cismasiu | FMUL 2010/2011
Caso 9
Summary: A 38-year-old vegetarian female with gradually worsening fatigue,
neurologic and GI symptoms, and megaloblastic anemia.
Caso 10
Summary: A 47-year-old male presents with an acute onset of right toe pain in the
middle of night after drinking alcohol and no history of trauma or any other joint
pain.
171