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en el nuevo milenio
Carlos Meja Galeano*
RESUMEN
En este artculo el autor hace una breve resea sobre los conocimientos actuales en
receptores catecolamnicos y su mecanismo de desensibilizacin. Luego se hace un anlisis
detallado sobre los inotrpicos en uso en la actualidad, sus mecanismos de accin y la respuesta
del organismo a ellos y sus principales efectos colaterales.
Palabras claves: Inotrpicos Drogas Vasoactivas
SUMMARY
In this paper a brief description is make of the actual knowledge of cathecolamine
receptors and its mechanisms of desensibilization. Detailed analysis of inotropics in use at
the moment is described and mechanism of action and response of the body to them and
the principal collateral effects.
Keys Words: Inotropics - Cardiotonic drugs
El inicio de un nuevo milenio ha estado marcado no solo por la nostalgia de lo dejado
atrs, sino por la expectativa de lo que vendr en los prximos aos. Es indudable que
para la medicina, los hallazgos de la biologa molecular marcarn los grandes avances de
este periodo y llevarn el hombre a fronteras insospechables an para las generaciones
actuales, educadas en un mundo en el que aparentemente todo es posible. Todo, es solo
cuestin de tiempo.
Uno de los tpicos que avanza cada da ms, es el de la medicina crtica y en ese
entorno, el tema de las drogas vasoactivas es quizs uno de los que ms ha progresado y
de los que ms se puede esperar en desarrollos futuros.
Al revisar las drogas de las que en la actualidad se dispone, es preciso recordar que al
utilizar una droga no solo se debe tener claro sus efectos benficos, sino de igual forma,
aquellos efectos colaterales que en muchos casos y horas despus, hacen fracasar una
terapia inicialmente exitosa.
Sin embargo antes de profundizar en el tema es conveniente revisar rpidamente el
estado actual del conocimiento sobre receptores.
RECEPTORES CATECOLAMNICOS
Si bien es cierto que han quedado atrs los estudios de Ahlquist y su descripcin de
receptores alfa y beta, y los anlisis de diferentes autores que definen los receptores hasta
hoy descritos, tambin lo es que los grandes avances de la ltima dcada se han realizado
al interior de la clula, revelando complejas reacciones enzimticas y sentando las bases
de los futuros inotrpicos1,2.
Siendo claro que el hombre como ser biolgico no abandonar en los prximos siglos
su capacidad de respuesta por medio de receptores situados en la membrana celular,
tambin es claro que la medicina como invencin de los hombres se alejar cada vez ms
de la utilizacin de drogas estimulantes de estos receptores y progresivamente utilizar
drogas cuyo sitio de accin ser el interior de la clula y la manipulacin de complejos
sistemas enzimticos (ejemplo de lo cual ya tenemos en la actualidad con los inhibidores
de fosfodiesterasa INFD o los sensibilizadores al calcio) que permitir incrementar la
fosforilacin en la membrana mitocondrial, aumentar la cantidad de calcio dispuesta por
el retculo sarcoplsmico o toda una serie de posibilidades que los desarrollos futuros
mostrarn.
Receptores Alfa.
Los receptores 1 se encuentran a nivel post-sinptico y su efecto bsico a todos los
niveles se encuentra descrito como de vasoconstriccin, teniendo una especial
sensibilidad a la noradrenalina y en menor escala a la adrenalina. Tambin se han
descrito receptores 2 en el rea post-sinptica, con una menor especificidad por la
noradrenalina y su estimulacin tambin incrementa las resistencias vasculares
sistmicas (RVS).
El receptor 2 tambin se encuentra descrito en el rea presinptica y su papel bsico
es el de retroalimentar negativamente la clula, controlando y modulando la liberacin de
noradrenalina e impidiendo que se perpete el estmulo. Tambin como en el anterior,
presenta una mayor afinidad por la noradrenalina.
Para los receptores no se encuentran descritos mecanismos de desensibilizacin.
Receptores Beta.
Encontrados ampliamente en todas las estructuras del organismo, se hallan
clasificados en receptores 1 y 2 e involucrados en una gran gama de funciones como la
actividad cardiaca, reactividad bronquial y uterina, liberacin de insulina, gluconeog-
nesis, agregacin plaquetaria, metabolismo del calcio y otras funciones de tipo metab-
lico.
En cuanto a su afinidad, se ha descrito un inotrpico sinttico, el isoproterenol, como
la droga con un mayor perfil estimulante, seguida de sus estimulantes naturales, la
adrenalina y la noradrenalina.
Se puede esquematizar esta respuesta de la siguiente manera.
Receptores 1: isoproterenol > adrenalina = noradrenalina
V. DIGITLICOS
ADRENALINA
Es quizs la nica droga del armamentario actual que ha superado la prueba del
tiempo, y su utilizacin no slo no ha disminuido sino por el contrario hoy es la droga de
eleccin inicial de los protocolos de muchos grupos a nivel mundial.
Es de fcil manejo, abundante, econmica, con efectos predecibles y es el inotrpico
natural ms abundante del organismo.
Sus principales sitios de accin son en su orden los receptores 1 , 2 y 1 .
NORADRENALINA
Es indudable que los ltimos cinco aos han resucitado una droga que durante ms
de dos dcadas estuvo prcticamente proscrita del manejo del paciente crtico. El cambio
de las poblaciones de receptores en pacientes con falla cardiaca crnica (ICC) que lleva a
un mejor perfil de los receptores 2 y 1, le confieren un perfil que le permite un excelente
desempeo en pacientes crticos.
De igual forma estudios recientes demuestran como a dosis de 0.5 a 1.0 g/kg/min
ejerce un excelente incremento en la presin de perfusin sin afectar la circulacin
coronaria o renal.
Es de especial ayuda en pacientes con bajas RVS como las que se presentan en shock
sptico, anafilaxia, emergencia de bombas de extracrporea, estados de deplecin de
catecolaminas y pacientes en ICC que presentan niveles de noradrenalina bajos.
A dosis superiores disminuye el flujo sanguneo renal y puede afectar esta funcin; sin
embargo otros estudios sugieren que el administrarla en conjunto con dopamina a dosis
de 1.0 a 2.0 g/kg/min contrarresta este efecto y permite su utilizacin sin compromiso
de la circulacin renal.
Por su escaso efecto , prcticamente no altera la frecuencia cardiaca.
DOBUTAMINA
Es la amina sinttica ms utilizada en la actualidad. Qumicamente se encuentra em-
parentada con el isoproterenol y su uso se ha popularizado en especial en los ltimos diez
aos.
Su presentacin qumica formada por una mezcla racemica de dos ismeros le permite
estimular con su forma dextro los receptores y con su forma levo los receptores 2 lo
cual explica su efecto inodilatador.
Su estmulo incrementa el gasto cardaco al aumentar la frecuencia y mejorar la
funcin inotrpica. Si a lo anterior se le combina la disminucin en la postcarga originada
por su estmulo 2, crea todo lo anterior un escenario adecuado que explica los excelentes
resultados obtenidos en muchos pacientes.
El hecho de actuar sobre receptores de pared explica el incremento en el consumo de
O2 y la taquicardia, superior a la ocasionada por drogas como la adrenalina o la misma
dopamina, sin embargo a dosis bajas (5 g/kg/min) aumenta el gasto cardaco sin
aumentar la frecuencia.
La dosificacin a dosis macro (superiores a 15 g/kg/min) en pacientes crticos lo
nico que ha demostrado es un incremento en la mortalidad.
En el marco actual, en el cual la mejor proteccin renal es una adecuada funcin
hemodinmica, se convierte en una de las armas ms poderosas como protector renal al
lado de los INFD.
Con su uso continuado se desarrolla desensibilizacin de los receptores y un cambio a
INFD puede revertir estos efectos.
El hecho de ser un estimulante de receptores llevar posiblemente a una disminucin
de su uso en el futuro como inotrpico, sin embargo es muy posible que contine siendo
la mejor ayuda en el desarrollo de las pruebas de esfuerzo para la bsqueda de isquemia
de miocardio y la posibilidad de convertirse en un entrenador cardaco para pacientes con ICC que
deban ser sometidos a ciruga.
Se recomienda su utilizacin a dosis de 5 15 g/kg/min.8,9,10,11
DOPAMINA
Es un anlogo sinttico de la dopamina, sin ningn efecto sobre los receptores a pero
con una especial afinidad por los 2 (100:1 con respecto a los 1) y los DA1 . Sus efectos
clnicos son semejantes a los de los inodilatadores disminuyendo la postcarga pero
aumentando de forma muy importante la frecuencia cardiaca, disminuye las resistencias
pulmonares e incrementa la diresis.
Tiene un especial efecto vasodilatador sobre los lechos sanguneos esplcnicos,
convirtindose en una esperanzadora alternativa en el manejo de pacientes con
catstrofes abdominales.
Es una droga que puede clasificarse por sus efectos, como intermedia entre la dopa-
mina y la dobutamina y sus efectos inodilatadores son inferiores a los de los INFD III.
Se recomienda utilizarla a dosis entre 1.0 y 4.0 g/kg/min, sin embargo por encima de
estas dosis la taquicardia que induce es muy importante, pudiendo desencadenar
peligrosos trastornos de arritmias ventriculares.13
ISOPROTERENOL
FENOLDOPAM
ESTIMULANTES A NO CATECOLAMNICOS
Esta definicin engloba toda esa serie de drogas utilizadas a diario para elevar
temporalmente la presin arterial de los pacientes.
Se puede afirmar que no existe una ventaja importante de una droga con respecto a las
otras y en general se caracterizan por estimular receptores 1 y 2 generando incrementos
en el tono del msculo liso-vascular y creando vasoconstriccin temporal. Se ha
encontrado que existe una distribucin de receptores 1 en la vasculatura coronaria y 2
en la vasculatura perifrica, preferencialmente en pequeas arteriolas.
Prcticamente no tienen efecto inotrpico y la mejora que se aprecia en el estado
hemodinmico cuando se utilizan, se deriva del incremento en el aporte de O2 al mio-
cardio y posiblemente por una alteracin local en el mecanismo de la autorregulacin.
AMRINONE
Unido al milrinone, este par de INFD III han cambiado por completo los esquemas y la
concepcin general del manejo inotrpico. Se puede afirmar sin ninguna duda que son el
mayor avance en esta rea en los ltimos veinte aos.
Son el prototipo de drogas en las cuales se abandono el estmulo de receptores y se
adentr en la manipulacin enzimtica al interior de la clula.
Para revisar su mecanismo de accin se debe recordar que existen tres tipos de
isoenzimas del tipo de las fosfodiesterasas que intervienen en la hidrlisis de los llamados
nucleotidos cclicos (GMPC, AMPC) responsables del inicio del proceso de fosforilacin y por
lo tanto de la activacin de otras sustancias como la protein-kinasa.
Las fosfodiesterasas I y II son aparentemente inespecficas pero la fosfodiesterasa III es
especfica del AMPC y los INFD III impiden que esta enzima degrade el AMPC a 5'-AMP (que
es un metabolito inactivo) y con ello mantiene y eleva sus niveles aumentando la reserva
energtica de la clula para los procesos de liberacin y recaptacin del calcio.
Al no utilizar receptores, sus efectos no son alterados por los fenmenos de desensibi-
lizacin (down regulation) analizados anteriormente y que s alteran la respuesta a drogas
con estmulo sobre estos.
De igual forma el uso simultneo de este tipo de drogas con otras como la dobutamina
o la adrenalina permite potenciar sus efectos y en este caso si se puede afirmar que existe
sinergismo cuando se emplean estas mezclas de drogas; y no lo que ocurre cuando se
utilizan, por ejemplo un par de estimulantes , que lo nico que hacen es competir por el
receptor.
El efecto inotrpico unido a la disminucin de las resistencias perifricas tanto
sistmicas como pulmonares (aparentemente al inducir la liberacin de xido ntrico) los
ubica en ese moderno contexto de drogas inodilatadoras.
Presenta muy poco efecto sobre la frecuencia cardiaca y prcticamente desaparecen los efectos arrit-
mognicos que se observan con los estimulantes .
Tambin incrementan la sensibilidad de las protenas contrctiles al calcio.
Por sus efectos sobre las RVS y la mejora en la funcin miocrdica presenta un
excelente efecto lusiotrpico mejorando la relajacin diastlica.
Su utilizacin presenta incrementos en el ndice cardaco que pueden oscilar entre un 40% a un 60%.
Pueden alterar la relacin ventilacin-perfusin al inhibir el mecanismo de vasocons-
triccin hipxica.
Incrementa el flujo a travs de la arteria mamaria interna en pacientes con revascularizacin coronaria y aparentemente
previene el espasmo coronario.
Al igual que el milrinone, aumenta la entrega perifrica de O 2 a los tejidos en pacientes
crticos, disminuyendo la mortalidad.
Esta droga solo debe ser utilizada en pacientes hospitalizados y no debe ser
administrada de forma ambulatoria a pacientes con ICC o cardiopatas en fase terminal.
Se recomienda su administracin a dosis de 10 g/kg/min con un bolo inicial de 0.75
mg/kg en reas de hospitalizacin, y 1.0 2.0 mg/kg cuando se utiliza en reas
quirrgicas, en especial en pacientes con patologa cardiovascular en ciruga cardiaca.
Se aprecia que su efecto dilatador perifrico puede ser ms marcado en los periodos
inmediatos postbomba de extracrporea.
Como resumen se puede afirmar que los INFD III han abierto el camino de una nueva
concepcin en el manejo inotrpico y dejaran de ser una alternativa para convertirse en
las drogas de primera eleccin en el tratamiento de la gran mayora de pacientes en
dificultades hemodinmicas, como ya de hecho lo son en un gran nmero de protocolos
en el mundo.15,16,17
MILRINONE
VESNARINONE
DROGAS CALCIO-SENSIBILIZADORAS
Este nuevo grupo de drogas que es muy posible gane en importancia en los prximos
aos, se caracteriza por actuar sobre las protenas contrctiles aumentando la afinidad de
los miofilamentos por el calcio.
El levosimendan es quizs el ms estudiado y conocido. Esta droga se une
directamente a la troponina C en un efecto que es altamente dependiente de los niveles de
calcio intracelular. De igual forma abre los canales de K llevando con ello a vasodilatar los
vasos sanguneos coronarios. Aparentemente no demanda incrementos adicionales en el
consumo de O2, mejorando la fuerza de la contraccin ventricular y con ello la funcin
sistlica.
Sin embargo an no es muy claro su efecto sobre la fase de relajacin diastlica,
siendo este punto el ms importante a dilucidar en los prximos aos, ya que si sus
efectos sobre la distole no son benficos o incluso adversos, esto llevara a apagar las
expectativas actuales.20,21
CALCIO
No se puede olvidar que todos los esfuerzos que se hacen para mejorar la funcin
hemodinmica de un paciente confluyen a un solo sitio: La disponibilidad de calcio para
el funcionamiento celular.
Sin embargo es claro que la hipocalcemia como patologa causante de estados de bajo
gasto cardaco tampoco es frecuente. Es posible que pacientes ancianos o neonatos sean
un grupo ms susceptible, como tambin lo es que algunas enfermedades pueden llevar
a severos trastornos electrolticos que podran influir sobre los niveles de calcio, pero lo
que si es claro es que son muy pocas las situaciones en las cuales la administracin de
sales de calcio cambie dramticamente el rumbo hemodinmico de un paciente.
En el caso de la funcin hemodinmica, el calcio influye sobre los mecanismos de con-
traccin de la clula cardiaca y sobre el tono de la vasculatura perifrica, siendo este
ltimo, el efecto clnico que habitualmente se observa cuando se suministra calcio a un
paciente.
No es claro el afirmar que suministrar calcio a un paciente influir en los minutos
siguientes sobre su funcin celular miocrdica, pero lo que s se observa es un fenmeno
de vasoconstriccin perifrica que de forma temporal y efmera incrementa los niveles de
presin arterial y durante periodos muy cortos (de unos pocos minutos) puede presentar
incrementos en el gasto cardiaco.
Otro punto interesante es la interaccin que se presenta en la utilizacin de calcio y
los inotrpicos. Algunos estudios han demostrado que la administracin de este elemento
puede inhibir o disminuir la respuesta a inotrpicos como la adrenalina o la dobutamina.
Esta inhibicin no se presenta cuando se est utilizando INFD III. Aparentemente la falta
de respuesta que se presenta cuando se emplean estimulantes en presencia del calcio
puede ser derivada de una inhibicin directa de este sobre la adenil ciclasa.
En resumen no existe una recomendacin para el manejo del calcio como inotrpico o
como ayuda en estados de bajo gasto, excepto en aquellos casos en los cuales especfi-
camente la hipocalcemia sea importante como en pacientes politrasfundidos, enfer-
medades catastrficas en extremos de la vida, emergencia de bombas de extracrporea o
trastornos severos en los cuales se hallen involucradas hormonas paratiroideas, tiroideas, vit D calcito-
nina.
Cuando se va a utilizar, se recomienda una dosis de 10 mg/kg de cloruro de calcio
seguidos de una infusin de 20 g/kg/min por un periodo de 24 a 48 horas. Esta droga
no debe ser administrada por lneas perifricas.22,23
DIGITLICOS
HORMONA TIROIDEA
Algunos estudios han demostrado que el suministrar hormona tiroidea en este tipo de
pacientes, disminuye las necesidades de inotrpicos, aumenta la fuerza de la contraccin
y mejora la fraccin de eyeccin.
Sin embargo otros estudios no han demostrado esos mismos resultados, lo que lleva a
que an no se tenga un concepto claro sobre si se debe de utilizar o no rutinariamente en
especial en ciruga cardiaca.
Es importante anotar que en aquellos pacientes que se encuentren recibiendo
bloqueadores de canal del calcio, estas drogas interfieren con las acciones de T3 .
SOLUCIN POLARIZANTE
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