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CAPTULO 12

FARMACOLOGIA CLINICA
Dr. Eduardo Francisco Faras

Principios del Ensayo Clnico: " El ensayo clnico es todo experimento


planificado para valorar la eficacia de un trata -
El nmero de drogas desarrolladas por la indus- miento mdico en el hombre, que compara el
tria farmacutica ha tenido en los ltimos 30 resultado obtenido mediante el tratamiento bajo
aos un crecimiento exponencial, esto se tra- prueba con el resultado obtenido en un grupo de
dujo en la aparicin de numerosas alternativas personas que reciben un tratamiento ya conocido,
teraputicas no siempre bien justificadas o de denominado grupo control." ().
eficacia demostrada. La presin sufrida por las
autoridades sanitarias con el objeto de lograr "Ensayo clnico es toda evaluacin exp e -
rpida aprobacin de numerosos frmacos, rimental de una sustancia o medicamento, a tra -
para destinarlos luego al uso rutinario, oblig al vs de su administracin o aplicacin a seres
desarrollo de mtodos de evaluacin sistemti- humanos, orientada hacia alguno de los siguien -
ca de medicamentos. El ensayo clnico ha tes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodin -
venido a ocupar este lugar facilitando el marco
micos o recoger datos referentes a su absorcin,
en el que deben regirse las nuevas drogas co-
distribucin metabolismo y excrecin en el orga -
mo tambin nuevos usos de drogas ya aproba- nismo h umano.
das. Esta metodologa ha servido no solo ha b) Establecer su eficacia para una indicac in
autoridades sanitarias como prerequisito indis- teraputica, profilctica o diagnstica determina -
pensable a cubrir para lograr la aprobacin en da.
un pas de un determinado agente teraputico, c) Conocer el perfil de sus reacciones adve rsas y
sino que adems permite al mdico asistencial establecer su seguridad." ()
con lectura crtica evaluar l mismo la potencial
utilidad de una droga. " Ensayo clnico es toda actividad de in -
El desarrollo de esta metodologa es relativa- vestigacin en la que se administra una pauta de
mente reciente pues en los ltimos 20 o 30 prueba a seres humanos, para val orar su eficacia
aos la bioestadstica ha logrado desarrollar e inocuidad. El trmino se halla sujeto a amplias
tcnicas acordes a la cronicidad y evolucin de variaciones de uso, desde la primera utilizacin
diferentes enfermedades de suficiente "potencia en seres humanos, sin tratamiento de control
alguno, hasta un exp erimento rigurosamente
estadstica" para poder ser usadas con seguri-
diseado y ejecutado, con tratamientos de prueba
dad, adems conceptos como el de "asigna-
y de control, con distribucin aleatoria.".
cin al azar" o "doble ciego" poco a poco han
ido incorporndose y siendo aceptadas por la
Las dos primeras definiciones restringen el
comunidad mdica, a pesar de supuestos pro-
ensayo clnico al mbito de los pacientes,
blemas ticos que pudieran conllevar. Ya Sir
mientras que las dos ltimas lo generalizan a
Austin Bradford Hill en 1958 discuti critica-
todo experimento teraputico en humanos.
mente las ventajas potenciales del ensayo
clnico como patrn de oro para el desarrollo de
Estas definiciones resaltan algunos aspectos
las ciencias mdicas.
fundamentales del ensayo clnico que merecen
discusin con mayor profundidad:
DEFINICIN :
Extrae conclusiones de una muestra para
En base a lo anterior podemos definir al ensayo ser extrapolados al universo de pacientes con la
clnico de varias maneras entre las que cabe misma enfermedad. Algunos autores al restringir
destacar las siguientes: su definicin a la investigacin sobre pacientes,
con alguna enfermedad dada, excluyen de este
" Ensayo clnico es cualquier investiga - marco (y por lo tanto no pueden considerarse
cin planeada que involucre pacientes y sea di- ensayos clnicos) a los experimentos sobre ani-
seada para dilucidar el ms apropiado trata - m ales, quedando en una situacin bordeline las
miento para futuros pacientes con alguna condi- pru ebas con voluntarios sanos.
cin mdica dada" ().

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Excluye los reportes sobre tratamiento de inclusin y exclusin claros y con un anlisis
un caso en particular, que aunque importantes estadstico in objetable.()
por considerar la variabilidad biolgica individual, Posteriormente a estos el crecimiento ha sido
no pueden extrapolarse a otros sujeto. La nica explosivo, con puntos sobresalientes en los
forma de obtenerlos es a travs de la observacin ensayos clnicos sobre :
de un nmero suficiente de sujetos (muestra) que
*Quimioterapia del cncer en los EE.UU.()
permita obtener resultados que controlen la varia -
*The University Group Diabetes Program
bilidad individual y por lo tanto sean representati-
(UGDP)()
vos de la generalidad de los enfermos con la
misma situacin. *Tratamiento de la hipertensin arterial .
Debe ser planificado y no improvisado (MRFIT, MRC, etc.)()
sobre la marcha. *Tratamiento del infarto agudo de miocardio.
Debe tener objetivos simples y claros, (GISSI, ISAM, GUSTO).()
intentando responder a cuestiones concretas que
tengan relevancia para el enfermo. Indudablemente en este desarrollo ha jugado un
Debe comparar resultados de tratamien - rol protagnico la industria farmacutica, dada
tos nuevos con otros ya existentes y en base a la enorme expansin de la investigacin en ella.
ello y no en abstracto extraer sus conclusiones.
Los grupos en estudio deben ser compa - CUESTIONES ETICAS Y MORALES :
rables en edad, sexo y cualquier otra variable que
tenga importancia en la evol ucin de la enferme - A menudo se suelen plantear varias objeciones
dad. a la metodologa de los ensayos clnicos entre
Debe medir de manera objetiva y cuantifi- las que pueden mencionarse:
cable las variables clnicas de inters.
Debe disponer de un grupo suficiente - El mdico no es quin para investigar con la
mente numeroso de individuos (a fin de reducir vida de sus pacientes, el se debe a cada uno
sesgos y aumentar la potencia estadstica. de ellos por encima de la ciencia y la sociedad.

EVOLUCIN HISTRICA: No es tico utilizar un tratamiento de eficacia


no demostrada en un paciente.
Quizs la referencia escrita ms lejana sobre el
intento de realizar una investigacin mdica del No es tico administrar placebo o un trat amien-
tipo ensayo clnico sea la de Lind (1753) quien to ya conocido a un paciente, habiendo otro
con enfermos de escorbuto planific una inves- que puede ser mejor.
tigacin con los tratamientos "ms prometedo-
res" para esta enfermedad, as este mdico Cada paciente es nico e irrepetible, no se
dividi de a pares los pacientes tratndolos, pueden aplicar a nivel individual los resultados
adems de una dieta semejante y reposo en el de los ensayos clnicos realizados sobre gran-
mismo lugar , como sigue, a dos les suminis- des poblaciones.
tr como suplemento 1 litro de sidra diaria, a
otros dos 25 gotas de elixir vitriolo, otros dos Cada una de estas cuestiones tiene sus res-
recibieron 2 cucharadas de vinagre, dos recibie- puestas pero seria muy extenso contestarlas
ron agua de mar, los siguientes dos 2 naranjas una por una. Bradford Hill sealaba: " Si cada
y un limn mientras que los dos restantes reci- paciente es nico e irrepetible como puede
bieron una parte de un elixir a base ajo, mosta- encontrarse una base para la descripcin de
za y otros ingredientes, el efecto ms evidente una patologa o an para su tratamiento estn-
de mejora fue obtenido en los sujetos que dar ?". Por cierto un mdico general ver solo
recibieron ctricos, a pesar de los cual el autor un nmero limitado de pacientes con una de-
concluy: " que el mejor tratamiento para el terminada enfermedad, mientras que un ensayo
escorbuto era el aire puro (sic) y secundaria- clnico le proporcionar informacin sobre cien-
mente el tratamiento con una dieta en base a tos o miles de ellos.()
frutas y vegetales."()
No fue sino hasta 1958 en que se realiza el En nuestro mercado existen una verdadera
primer ensayo clnico estrictamente considera- multitud de frmacos (por ejemplo vasodilatado-
do patrocinado por el Medical Research Council res cerebrales, mucolticos, energizantes, etc.)
del Reino Unido sobre el tratamiento con Es- de eficacia nunca demostrada de manera con-
treptomicina para la tuberculosis, con grupo creta y que sin embargo son usadas amplia-
control, asignacin al azar, con criterios de mente para el tratamiento de patologas sobre
las que todava no tenemos una herramienta

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vlida para combatirlas. No estamos en estos dos, cpsulas, etc) y se determina el esquema
casos tratando la impotencia o ansiedad del de dosis ideal para la fase II.
mdico o los familiares antes que la enferme- La excepcin la constituyen frmacos especia-
dad de nuestro paciente. Nuevamente debemos les como antineoplsicos que son administra-
citar a Bradford Hill cuando dice " que a veces dos directamente a enfermos clnicamente
no es tico el no investigar, no realizar un en- estables, lo mismo sucede cuando se desea
sayo clnico."() determinar algn parmetro farmacocintico
especfico que pudiera ser afectado por alguna
Pocos procedimientos han hecho tanto por los patol oga.
pacientes como el ensayo clnico. Durante los
ltimos 20 aos los ensayos clnicos aleatorios FASE II:
han aumentado la cantidad de pruebas sobre la
eficacia de los frmacos. La contribucin a la Esta fase comprende ensayos sobre farmaco-
mejor prescripcin y utilizacin de medicamen- loga clnica de la droga (evaluar la eficacia
tos ha sido enorme. teraputica en aquella enfermedad para la que
fue creada).
Por ultimo existe un amplio marco terico y La caracterstica de esta fase es la administra-
legal (en otros pases), que garantiza la seguri- cin del frmaco a un nmero limitado de pa-
dad de los pacientes, as el consentimiento cientes (no ms de 20 ) bajo un protocolo y
firmado del enfermo, los cdigos de Helsinki de vigilancia estricta.
1964 () y sus posteriores modificaciones de En general se trata de pacientes estables, con
Tokio y Venecia (), aseguran un respaldo tico pocas o ninguna droga asociada, lo cual facili-
muy importante a la realizacin de ensayos ta medir ms o menos exactamente el efecto
clnicos. de la droga, se amplan adems datos sobre
tolerancia y seguridad. segn Spilker () esta
fase puede ser dividida en dos principales:
FASES DEL DESARROLLO DE UN FRMA-
Fase IIa: Se trata de una fase inicial en la cual
CO:
se administra el frmaco a un grupo seleccio-
nado de pacientes en dosis crecientes con un
Clsicamente el desarrollo de un frmaco pasa
estrecho seguimiento de cada uno de ellos a fin
por diferentes etapas en su experimentacin en
de construir una curva dosis-respuesta caracte-
humanos, que pueden ser divididas con un
rstica del frmaco, registrando adems efectos
sentido prctico en tres o cuatro; ms que
adversos. Permite adems obtener datos indi-
estrictas reglas estas constituyen una gua
rectos sobre la potencia relativa del frmaco
para la industria farmacutica y las autoridades
comparado con otras drogas ya probadas. Una
sanitarias, as tenemos:
vez superada esta etapa se pasa a la etapa IIb.
Fase IIb: Consiste en la administracin del
FASE I :
frmaco a un nmero mayor de pacientes, en
general en dosis crecientes con ajuste indivi-
Luego de superada la fase de administracin a
dual, comparada con otro grupo control que en
animales de experimentacin (fase preclnica),
gral. recibe placebo, adems de complementar
el frmaco pasa a evaluacin por algn comit
la informacin de las fases iniciales, da otra
de expertos; en el caso de EE.UU. se requiere
cuali-cuantitativa suficiente para determinar
la aprobacin por el IND (Investigate new
groseramente una relacin coste/beneficio y
drugs), o por comits de expertos de los dife-
establecer las dosis ptima o sus lmites antes
rentes entes regulatorios, que consideran su
de pasar a la siguiente fase.
potencial utilidad en humanos. Se pasa enton-
ces a la fase I propiamente dicha destinada a
FASE III:
obtener informacin sobre el perfil de seguridad
y tolerancia del nuevo frm aco.
Esta etapa constituye, para algunos autores, el
La metodologa consiste en la administracin a
verdadero ensayo clnico y ha tenido un grado
voluntarios sanos una dosis inicial inferior a la
de desarrollo tal en los ltimos aos que se ha
mnima eficaz en animales de experimentacin.
tornado una especialidad "per se" dentro de la
El crecimiento de las dosis posteriores es va-
farmacologa clnica. En esencia consiste en la
riable y depende de cada farmaclogo. En esta
administracin de la droga en cuestin a un
fase adems se obtiene informacin sobre las
grupo mayor de enfermos, seleccionados de
diferentes formas de administracin (comprimi-
una manera menos estricta que los de la fase
II, que variar en nmero de acuerdo a la pato-

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loga a estudiar, pudiendo ir de decenas a va-
rios miles, siguiendo ciertas normas bien esta- Ensayo clnico secuencial: Es una modalidad
blecidas que se discutirn ms adelante. ms reciente y su base es tomar "parejas" de
estudio (con tratamiento de prueba y placebo)
que constituyen la unidad del ensayo. Se com-
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN ENSA-
paran entre si estas unidades construyendo
YO CLINICO:
una curva con los resultados, cuya inclinacin
hacia uno u otro lado (arriba o abajo), una vez
DEFINICIN DEL o DE LOS OBJETIVOS:
superados ciertos limites preestabl ecidos, defi-
En general el espritu de un ensayo clnico es
nen una diferencia significativa en favor de uno
responder una o pocas preguntas sobre una
u otro tratamiento. Por esto no requiere deter-
determinada patologa las cuales deben ser
minacin previa del tamao muestral.()
propuestas previamente a la realizacin del
mismo. Esto obviamente va en contra de traba-
Existen otros diseos de ensayos clnicos
jos de investigacin que se realizan, aunque
como el cuadrado latino, etc. pero su utiliz a-
cada vez con menor frecuencia, para evaluar la
cin es infrecuente por lo que no sern discuti-
respuesta a un frmaco sin espec ificarla con-
das.
cretamente, este tipo de actitud implica aceptar
un margen de error muy grande pues como
La seleccin por uno u otro diseo depende del
veremos ms adelante el punto final a estudiar
tipo de tratamiento, disponibilidad de pacientes,
determina el tamao muestral; el nmero de
caractersticas de la enfermedad y fundamen-
comparaciones que hagamos determina, a su
talmente de la experiencia del grupo de trabajo.
vez, el margen de error de una afirmacin. As
recoger un nmero X de enfermos y asignarlos
CONFECCIN DEL PROTOCOLO:
a determinado tratamiento midiendo una serie
de variables inespecficas, o an muy concre-
El protocolo debe constituirse en una especie
tas (como mortalidad), para ver cul de ellas
de "manual de operaciones" sin llegar a ser un
resulta significativa es lo que se conoce como
rgido esquema que no permita descubrir ha-
"expedicin de pesca" (fishing expedition) pues
llazgos inesperados. Debe cubrir los puntos
al aumentar el nmero de comparaciones algu-
que son listados en la tabla nmero 1, obvia-
na de ellas resultar falsamente significativa.
mente ellos requieren una adaptacin particular
para cada tipo de ensayo clnico y sern discu-
DEFINICIN DEL TIPO DE ESTUDIO:
tidos puntualmente.
Si bien la esencia del ensayo clnico es la
Tabla nmero 1: Puntos principales del protocolo
comparacin de dos o ms grupos de pacien- de un ensayo clnico.
tes con diferentes tratamientos, los matices
metodolgicos varan ampliamente permitiendo Marco terico e intenciones en gen eral.
separar diferentes tipos de ensayos clnicos. Objetivos especficos.
Criterios de seleccin de los pacie ntes.
Ensayo clnico paralelo: ("clsico") En este Esquemas de tratamiento.
caso los individuos son asignados a uno u otro Mtodos de evaluacin de los pacientes.
grupo por azar y permanecen en el hasta el Diseo del ensayo clnico.
final de ensayo clnico. A este tipo pertenece Registro y asignacin al azar de los pacientes.
adems la variante identificada como intencin Consentimiento de los pacientes.
de tratar.() Tamao muestral requerido para el estudio.
Monitoreo del desarrollo del ensayo clnico.
Manejo de los datos.
Ensayo clnico cruzado: El mismo sujeto reci-
Salidas del protocolo.
be tanto el tratamiento de prueba como el es-
Anlisis estadstico.
tndar (control) en etapas diferentes, con un
Responsabilidades administrativas .
perodo de lavado intermedio. Tiene la ventaja
sobre el anterior en que cada sujeto resulta su
ROL DEL ESTADIGRAFO:
propio control reduciendo as la variabilidad
En este punto importante discutir el rol del
inter-individual, entre las desventajas puede
estadgrafo en el diseo y ejecucin de los
citarse en que puede ser aplicado a patologas
ensayos clnicos.
con caractersticas muy particulares (estabili-
Generalmente el investigador clnico tiene el
dad, cronicidad, vuelta al estado basal luego de
concepto que el estadgrafo debe participar
suspendido el tratamiento.)()
nicamente en el anlisis final de los datos de

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un ensayo clnico, una vez obtenidos estos y Un ensayo clnico con un nmero demasiado
cuando su modificacin por estar mal definidos grande de pacientes (se detectan diferencias
o recogidos resulta imposible. El origen de este con un nmero menor de lo que tiene el estu-
error se localiza en la falta de formacin en dio) resulta poco tico ya que somete a un
investigacin tanto bsica como clnica que riesgo innecesarios a los enfermos al colocar-
padecen los mdicos de nuestra er gin, que los bajo el tratamiento de prueba o an con el
los inhabilita para poder transmitir sus objetivos placebo.
o entender los conceptos de un experto en Considerando estos puntos el tamao muestral
estadsticas. Esta tendencia a ido revirtindose de un ensayo clnico depende de:
por varios motivos entre los que podemos citar:
la amplia difusin de publicaciones mdicas Tipo de ensayo clnico: Los requerimientos
con exigencias cada vez mayores en este muestrales sern diferentes segn se trate de
campo, la especializacin de mdicos en el un ensayo clnico con asignacin al azar de
campo estadstico, el explosivo crecimiento en dos o ms grupos, de un diseo factorial o de
nmero y potencia de los ordenadores persona- un estudio del tipo secuencial, que no requiere
les y la aparicin de "paquetes" de programas determinacin previa pero que sus requisitos
estadsticos que facilitan enormemente el an- son un tanto ms estrictos que para los de-
lisis de los datos con ahorro de mucho tiempo, ms.
a pesar de todo lo anterior an queda mucho Tipo de variable : A pesar que el concepto es el
por recorrer. mismo el enfoque matemtico ser diferente
El estadgrafo debe participar ya en la redac- segn se trate de variable numricas o dicot-
cin del protocolo pues debe definir aspectos micas.
tales como: Magnitud de la diferencia a detectar: Cuanto ma-
Estimacin del tamao muestral. yor sea la diferencia que se presume existe
Definicin de los mrgenes de error aceptados. entre dos tratamientos menor ser el tamao
Seleccin del test estadstico a utilizar. muestral y viceve rsa.
Obviamente la definicin de estos puntos no es Niveles de proteccin contra errores de primera y
tarea exclusiva de l ya que debe realizarla en segunda especie: Sern discutidos en apartado
conjunto con el investig ador clnico.
siguiente.
Caracterstica de la prueba estadstica a util izar:
Determinacin del tamao muestral: Se refiere a si el test que se utilizar detectar
diferencias hacia una o las dos colas de la
Una pregunta frecuente por parte del mdico curva (posibilidad de mejora o empeoramiento
que intenta realizar una investigacin, luego de con el tratamiento, una o ambas sern conside-
planteada la hiptesis, es : Cuantos pacien- radas). En general este tipo de seleccin de-
tes son necesarios para detectar una diferen- pende de la escuela considerada y es un tanto
cia entre los tratamientos A y B si esta real- arbitraria.
mente existe?. La respuesta a esta pregunta Prdidas esperadas durante el seguimiento: A
no es muy compleja, pero antes de explicarla medida que aumente el nmero de sujetos que
conviene detenernos en ciertos aspectos con- se pierden aumentar el tamao muestral.
ceptuales previos. Ejemplos especficos de metodologa de clcu-
Porqu calcular previamente el nmero de pa- lo pueden encontrarse en textos especializados
cientes y no comenzar a reclutarlos y tratarlos, (Pocock(), Armitage(), Tcnicas de muestreo())
posteriormente analizar los datos y ver si son y su discusin escapa a la intencin de esta
significativas las diferencias que pudieran exis - publicacin.
tir, la respuesta comprende aspectos ticos,
econmicos y mdicos entre los que podemos Determinacin de los mrgenes de error
destacar: aceptados:
El clculo del tamao muestral previo permite
evaluar la factibilidad de un ensayo clnico o si Cuando realizamos una comparacin entre dos
es necesario plantearse un estudio multicntri- poblaciones podemos, en general, com eter dos
co para llevarlo a cabo. tipos de errores; apreciar que ambas son dife-
Permite tener una aproximacin del coste y rentes, cuando en realidad no lo son o decir
duracin del mismo. que son iguales cuando en realidad son diferen-
Permite a travs del ejercicio mental de estimar tes. Estos tipos de errores en el campo esta-
una diferencia entre dos tratamientos apreciar dstico se conocen como errores de primera y
si esta ser posteriormente de valor o trascen- segunda especie respectivamente y pueden ser
dencia clnico asis tencial. definidos como sigue:

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Error de primera especie, tipo I ( error a): Error 70 aos de sexo masculino, sin hipertrofia ven-
que consiste en rechazar una hiptesis nula tricular izquierda, con creatinina srica menor
verdadera (Ho Ha). Detectar una diferencia de 2 mg/dl, con gl ucemia en ayunas menor de
que no existe, es sinnimo de falso positivo. 120 mg/dl ya que en el primer caso los resulta-
Error de segunda especie, tipo II (error b) : Error dos podrn extrapolarse a la poblacin de hi-
que consiste en no rechazar una hiptesis nula pertensos en general, mientras que en el se-
falsa. (Ho = Ha). No detectar una diferencia gundo caso los resultados sern trasladables
que en realidad existe, es sinnimo de falso nicamente a los hipertensos que renan estos
negativo. criterios de inclusin restringiendo posterior-
El nivel de proteccin que el investigador desee mente el impacto del ensayo clnico.
tomar frente a la posibilidad de cometer cual-
quiera de estos errores determinar un aumen- Criterios de exclusin:
to el tamao muestral requerido. Deben conjuntamente con el anterior cubrir
todo el espectro de posibilidades, haciendo
Seleccin del test estadstico : mencin especfica a puntos como la edad y
El anlisis estadstico depender del tipo de sexo (mencionable en cualquiera de los dos
variable y del tipo de ensayo clnico. Los test tems).
estadsticos pueden groseramente dividirse en En la tabla nmero 2 se listan los puntos a
test para anlisis univariado o para anlisis considerar para redactar los
multivariado. Entre los primeros tenemos para
variables cuantitativas los test de Student o de ES NECESARIO UN GRUPO CONTROL?:
anlisis de varianza (ANOVA), para variables Supongamos la situacin que un investigador
cualitativas tenemos los test no paramtricos desarrolla un nuevo frmaco para el tratamiento
como el test exacto de Fisher, U de Mann y de alguna patologa; luego de superada la eta-
Whitney y el test de Jhi cuadrado (). pa experimental en animales de laboratorio y
El anlisis multivariado depende tambin del los estudios de toxicologa, decide investigarlo
tipo de variable as tenemos los test de regre- en pacientes . Contactado con un grupo de
sin mltiple o el modelo logstico mltiple para mdicos clnicos decide realizar una experien-
variables cuantitativas y cualitativas respecti- cia en una serie de casos. Los mdicos debe-
vamente(). rn seleccionar a los pacientes que la constitui-
Adems si el ensayo clnico as lo requiere rn, ellos a fin de otorgar mayor chance al tra-
puede realizarse anlisis de supervivencia ( o tam iento de prueba o al contrario por no confiar
de otro punto final que pueda tratarse de mane- en el, seleccionaran pacientes en un estadio no
ra semejante) mediante anlis is actuarial o por muy avanzado de la enfermedad o no muy gra-
el mtodo de Kaplan-Meier(). ves, esto una vez analizados los datos y com-
La realizacin de estos test se ha visto muy parados con los nmeros de la historia natural
facilitada por la aparicin de programas esta- de la enfermedad en cuestin brindara la falsa
dsticos especficos como el SPSS.PC+, apreciacin de una mejora notoria en estos
BMDP, STATA y similares disponibles en pacientes.
nuestro mercado.

CRITERIOS DE SELECCION DE LOS PA-


CIENTES:

Este punto corresponde a los criterios de inclu-


sin y exclusin.

Criterios de inclusin:
Deben ser precisos y lo suficientemente claros
para que no se generen dudas al encontrarnos
ante un paciente potencialmente incluible. La
precisin en la definicin contribuye a la clari-
dad, lo que no es lo mismo que la determina-
cin de criterios de inclusin muy estrictos. Por
ejemplo no es lo mismo definir pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
70 aos de ambos sexos, que pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de

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Tabla Nmero 2: Puntos a considerar al redactar
En biologa la variabilidad es la norma, pero ella los crietrios de inclusin y exclusin de pacientes
no se presenta de manera catica, sino que a un ensayo cln ico.
esta regida por multiplicidad de factores. Estos 1 Caractersticas de la enfermedad y su tratamiento.
constituyen lo que en medicina entendemos Diagnostico preciso.
por azar (factores que el investigador no puede Tratamientos previos y concomitantes.
controlar y muchas veces desconoce), la res- Patologas asociadas.
Situacin clnica actual.
puesta de un organismo a una noxa depende
Hospitalizado o ambulatorio.
de varias circunstancias (tanto del husped
2 Caractersticas de los pacientes.
como de ella misma) y la evolucin de la en- Sexo y edad.
fermedad que se pudiera producir no siempre Peso, raza.
ser igual, muchos permanecern asintomti- Embarazo y lactancia.
cos durante meses o aos, otros desarrollarn Drogas asociadas.
una enfermedad de lenta evolucin, en otros Dieta y estado nutricional.
tendr una evolucin mortal y por ltimo podr- Historia de reacciones alrgicas.
an algunas curar espontneamente, los porcen-
tajes de sujetos en cada uno de estos grupos 3 Factores externos.
es variable para cada enfermedad. Cmo pue- Procedencia de los pacientes.
de el investigador protegerse contra esta amplia Actividad ocupacional.
gama de respuestas, depurando el efecto puro Un punto crucial en el diseo de un ensayo
del tratamiento en estudio?. La respuesta es clnico, lo constituye la eleccin del mtodo de
mediante un grupo control, que lo constituyen enmascaramiento. Lgicamente la tcnica ideal
pacientes con la mis ma enfermedad que son es la del doble ciego, en la cual tanto el pacien-
tratados con el frmaco estandard o an place- te como el investigador desconocen a qu gru-
bo y que permiten "controlar" estos factores. po pertenecen o qu es lo que recibe el enfer-
Tengamos en cuenta que cuantas ms varia- mo (Placebo o tratamiento de prueba). Muchas
bles controlemos ms depurado ser el efecto veces por cuestiones de presupuesto o por las
del tratamiento de prueba. propias caractersticas de la droga de prueba
no resulta posible enmascararlas, en este caso
Muy ligado a este concepto est el del efecto el estudio se denomina abierto. Existen puntos
placebo, se entiendo por tal a toda droga, pre- intermedios en los cuales uno de los dos (pa-
parado o accin teraputica sin actividad biol- ciente o mdico) desconocen que reciben,
gica. La utilizacin de placebos es fcil de denominados simple ciego.
entender cuando se trata de estudiar el efecto
de un frmaco sobre algn sntoma (cefalea u ANALISIS DE LOS DATOS:
otro tipo de dolores, agentes hipnticos) en el Un investigador realiza un ensayo clnico para
que los resultados del tratamiento dependen de probar la eficacia de un nuevo antibitico para
la respuesta subjetiva del individuo participante el tratamiento de las otitis; para esto compara
en el estudio. Adems resulta no tico adminis- dos grupos uno tratado con la droga de prueba
trar placebo cuando se trate de una enfermedad y otro con tratamiento estndar. En el primer
que tenga ya un tratamiento estandard, por lo grupo logra un porcentaje de curaciones, segn
que el grupo que reciba este tratamiento se los criterios por l definidos, del 70 % contra un
tornara en el grupo control. 50 % de curaciones en el grupo que recibi
Por ltimo el uso rutinario del concepto de tratamiento estandard (diferencia del 20 por
asignacin aleatoria, importado en medicina a ciento neta); realizado el anlisis estadstico
partir de otras ciencias (especficamente agri- (con el test de c2 ) encuentra que esta diferen-
cultura) y utilizado por primera vez por Fischer cia es estadsticamente significativa con una p
en 1937, para lograr un mejor control de varia- < 0,02. Qu significa esto?
bles, elimina la parcialidad del mdico investi- El propsito de los test de significacin esta-
gador o del paciente, permite la utiliz acin de dstica es medir cuan fuerte es la evidencia de
tcnicas estadsticas ms potentes. La des- una superioridad genuina de un tratamiento
cripcin minuciosa de las tcnicas de asigna- sobre otro. La fuerza de esta evidencia es
cin aleatoria escapan a la intencin de esta cuantificada en trminos de probabilidad (p),
obra. cuanto menor sea el valor de p hallado menor
probabilidad que esta diferencia sea originada
ELECCION DE LAS TECNICAS DE ENMAS- por azar. Sin embargo debemos notar que un
CARAMIENTO: valor de p pequeo no es prueba absoluta de la

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superioridad de un tratamiento sobre otro. As ca". Esta incertidumbre puede ser incorporada
en un ensayo clnico el detectar una diferencia al anlisis de los datos, mensurada y presen-
de un tratamiento sobre otro con una p < 0,05 tada en los resultados finales.(bmj)
indica que en 100 ensayos clnicos de idnti- El anlisis estadstico clsico (basado en el
cas caractersticas, en cinco de ellos no detec- clculo de la p) realiza una apreciacin dicot-
taremos diferencia alguna, en sentido opuesto mica de un fenmeno continuo, tal es la dife-
el no detectar diferencias significativas (arbitra- rencia entre dos tratamientos, expresados en
riamente p>0,05) no indica que estos trata- algn tipo de magnitud (porcentual, medias,
mientos sean iguales. etc.) no expresando la exactitud de la aprecia-
Por ltimo hay que considerar que una diferen- cin.
cia estadsticamente significativa no lleva m- i El clculo de los intervalos de confianza permi-
plcita una diferencia clnicamente importante. te obtener un parmetro que expresa la preci-
Por ejemplo para que un tratamiento demuestre sin de una afirmacin o de un determ inado
superioridad sobre el estandard se requieren clculo, en el ejemplo del tratamiento de las
200.000 pacientes para encontrar una diferen- otitis el intervalo de confianza (95 %) de la dife-
cia del 2 % neta, el amplio nmero de sujetos rencia (20 %) sera por ejemplo: de 10 a 35 %,
necesarios evidencia que el impacto posterior esto quiere decir que si se repitieran cien expe-
deber ser cuidadosamente evaluado pues riencias similares con un noventa y cinco por
aunque la diferencia sea estadsticamente sig- ciento de probabilidades la diferencia se locali-
nificativa quizs no sea clnic amente muy im- zar entre estos valores.
portante.
Cuando se detecta una diferencia de un trata- REPORTE DE LOS HALLAZGOS:
miento sobre otro este puede ser producida Una vez finalizado el ensayo clnico los datos
por: sern reportados a travs de revistas mdicas
1.Variacin por azar. especializadas, siguiendo ciertas normas, tam-
2.Diferencias inherentes al tratamiento mismo. bin claramente definidas cuya discusin es-
3.Sesgos y otros factores. capa a la intencin de esta y que pueden con-
sultarse en la literatura (MCB ).
1. Los test estadsticos son capaces de
controlar nicamente la variacin por azar FASE IV:
cuantificando las chances que tal diferencia En general para la aprobacin y posterior co-
sea producida por este ltimo factor. As mercializacin de un frmaco nuevo una vez
cuanto ms baja sea esta menores chances superada la fase III se obtiene la autorizacin
que el azar halla causado la diferencia. para su comercializacin como "droga nueva".
2. En la medida que controlamos factores ex- En el lapso de uno o dos aos la droga es mo-
traos y podamos cuantificarlos (en medicina nitorizada en su uso evaluando el perfil de efe c-
los factores extraos e incontrolables son ex- tos adversos reportados por la comunidad m-
presados como azar), podremos detectar el dica, agentes sanitarios y por la propia indus-
impacto del tratamiento mismo. tria farmacutica, de acuerdo al sistema de
3. Este punto es quizs uno de los ms difci- farmacovigilancia imperante en cada pas.
les de controlar y ha sido el causal del profuso Los sistemas de farmacovigilancia aparecieron
desarrollo terico en la prctica de los ensayos a partir de 1962 luego del desastre de la tal i-
clnicos, as las tcnicas de enmascaramiento, domida, patrocinados por la Organizacin Mun-
asignacin al azar, salidas del protocolo, aban- dial de la Salud, varios pases con el transcur-
donos del tratamiento tratan de controlar estos so del tiempo han ido incorporndose a este
sesgos. sistema, cuya cede central se encuentra en
Upsalla (Suecia). El funcionamiento bsico del
ESTIMACION DE LOS INTERVALOS DE sistema consiste en el reporte de reacciones
CONFIANZA. adversas por los mdicos tratantes (en formula-
Como se mencion anteriormente el objetivo rios impresos) a centros regionales donde son
del anlisis de un ensayo clnico est basado recogidos en bases de datos y remitidos al
en la idea de obtener resultados a partir de una centro coordinador general (de pas) y desde
muestra poblacional y extrapolarlos al universo all a Upsalla. Con diferentes matices este el
de pacientes con la misma condicin. Si esta sistema imperante en todo el mundo.
muestra no es representativa los mtodos es- Qu ventajas adicionales presenta esta fase en
tadsticos no nos ayudarn a corregir este cuanto a la deteccin de reacciones adversas
error, as los resultados sobre una muestra con respecto a las fases anteriores, la respues-
estn sujetos a cierta "incertidumbre estadsti-

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ta a esta pregunta puede encontrarse en la Posterior a 1963 y luego de la tragedia de la
tabla nmero 3. talidomida se gener un movimiento importante
Los perfiles de utilizacin y la poblacin ex- en este campo ocurriendo una verdadera revo-
puesta son completamente diferentes por lo lucin, tomndose conciencia de la importancia
que la informacin obtenida tambin lo ser. de la reacciones adversas, se comenzaron a
Como ejemplo de la utilidad del sistema pue- exigir (aunque todava sin criterios muy estric-
den citarse la deteccin del aumento de la tos) datos clnicos ms prec isos.
mortalidad causada por beta mimticos en
asmticos, el caso del triazolam o la deteccin Posteriormente en la dc ada del 70 se modifica
de las reacciones adversas raras causadas por paulatinamente la reglamentacin siguiendo
anti-inflmatorios no esteroideos (sobre todo pautas fijadas principalmente por la Food and
agranulocitosis, nefropatas, etc.). Drugs Administration de los EE.UU. y la regla-
Sin embargo el pilar fundamental en el funcio- mentacin de los pases nrdicos.
namiento del sistema de farmacovigilanacia
est dado por la capacidad de detectar y repor- Esto lleva actualmente a que la aprobacin de
tar reacciones adversas, lo que depende de la nuevas drogas sea mucho ms exigente y la
educacin mdica. Otros sistemas de genera- informacin exigida sea de mayor calidad, lo-
cin de reportes de reacciones adversas tal grndose primero una aprobacin como "droga
como encuestas, o deteccin de reacciones nueva" que luego de un tiempo de uso pasa a
adversas por profesionales paramdicos tiene ser definitivamente aprobada de acuerdo al
una utilidad todava no demostrado. perfil de efectos indeseables que se hubieran
reportado.

ASPECTOS SOBRE REGULACIONES DEL A pesar de esta evolucin favorable el mercado


MERCADO FARMACUTICO: farmacutico tanto en nuestro pas como en el
resto de Latinoamrica y la mayor parte Europa
Cada pas tiene diferentes grados de exigen- dista mucho de ser el ideal, existiendo un am-
cias para la aprobacin y posterior comerciali- plio porcentaje de drogas de utilidad no demos-
zacin de nuevas drogas, el cual suele estar trada y de combinaciones irracionales a dosis
basado en diferentes aspectos entre los que fijas.
pueden citarse: la tradicin en este campo, el
sistema de salud imperante (pblico, privado, Al momento actual se impone en nuestro pas
mixto) y su financiacin y del grado de desarro- una estricta revisin de la oferta de medic amen-
llo de la industria farmacutica y su participa- tos, a fin de retira del mercado los de utilidad
cin como generador de recursos en la econo- no demostrada y que pudieran ser potencial-
ma. mente peligrosos o aquellos cuya relacin co-
sto/beneficio resultara claramente perjudicial y
En todos los pases las normas y requisitos renovar la legislacin para la aprobacin de
para la aprobacin de nuevos medicamentos ha nuevos frmacos, ponindola a tono con la del
tenido una rpida y constante evolucin desde resto del mundo. Estas dos ltimas acciones
1962, la mayora de los pases europeos y tendran un impacto positivo fundamental ya
anglosajones, exigan una resea o monografa que junto con la educacin mdica de post-
(tambin denominada memoria) no muy estricta grado en farmacologa clnica lograran un perfil
en la cual se reseaban las caractersticas de utilizacin de medicamentos ms racional
fundamentales del frmaco, sus indicaciones, que el actual reduciendo de esta manera (aun-
posologa y reacciones adversas potenciales. que ms no sea parcialmente) el elevado costo
de la salud.

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Tabla nmero 3 : Ventajas de la fase IV (Farmacovigilancia) sobre la Fase III (Ensayo clnico) en
cuanto a la capacidad cuali-cuantitativa de detectar reacciones adversas.

Fase III Fase IV


Nmero de sujetos Limitado, miles no ms Potencialmente toda la pobla-
cin
Edad y Sexo En general con restricciones Cualquier edad y sexo (inclusi-
de sexo y limitado a un grupo ve ancianos y nios)
etario
Tipo de reaccin adversa Detecta las de aparicin tem- Detecta cualquier tipo de reac-
prana, por su propia duracin cin adversa tanto temprana
como tarda.
Frecuencia de la reaccin no ms de 1/1000 Detecta reacciones adversas
adversa raras (1/100.000 o 1.000.000)
Interacciones medicamentosas Difciles de detectar por la Pueden aparecer ms por su
seleccin de los pacientes amplio uso.

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