HISTIOCITOSIS X

Tambin denominada: Histiocitosis de clulas de Langerhans, enfermedad

de Abt-Letterer-Siwe, enfermedad de Hand-Schller-Christian o granuloma
eosinfilo.

La enfermedad de Letterer-Siwe, el sndrome de HandSchller-Christian y el

granuloma eosinfilo fueron descritos a principios del siglo XX. En 1953
Lichtenstein sugiri que estas tres entidades formaban parte del espectro
de una misma enfermedad y la denomin Histiocitosis X, debido a que la
naturaleza especfica de los histiocitos involucrados era desconocida. En
1973, Nezelof y colaboradores reportaron que las lesiones de histiocitosis X
se deban a una proliferacin de clulas histiocticas del sistema de clulas
de Langerhans. El nombre de la enfermedad fue entonces cambiado a
histiocitosis de clulas de Langerhans. En 1978 Hashimoto y Pritzker
describieron la reticulohistiocitosis autorresolutiva congnita.
Posteriormente, estudios ultraestructurales e inmunolgicos permitieron
confirmar que las clulas involucradas en esta entidad eran clulas de
Langerhans y por tal razn en 1987 fue incluida por el grupo de estudio de
la Sociedad del Histiocito dentro de la clasificacin de las histiocitosis de
clulas de Langerhans.

HISTIOCITOSIS DE CLULAS DE LANGERHANS

La histiocitosis de clulas de Langerhans es una proliferacin clonal anormal

de clulas de Langerhans, las cuales se originan en la mdula sea,
probablemente a partir de la unidad formadora de colonias del granulocito
macrfago GM-CFU CD34+. Los estadios intermedios de su desarrollo son
desconocidos, pero se ha sugerido que el GM-CSF, la IL-3 y el TNF inducen
las clulas CD34+ a desarrollar los hallazgos fenotpicos de las clulas de
Langerhans y controlan su migracin a la piel.

Las clulas de Langerhans son clulas dendrticas intraepidrmicas cuyo

papel principal es la presentacin de antgeno a las clulas T efectoras. Se
localizan en la capa suprabasal de la epidermis y en la dermis. Tpicamente
estas clulas tienen procesos dendrticos, los cuales se extienden entre los
queratinocitos y hacia la unin dermoepidrmica; un ncleo lobulado y un
citoplasma claro donde se encuentran los caractersticos grnulos de
Birbeck (inclusiones en raqueta) que constituyen un hallazgo
ultraestructural especfico de esta clula. Las clulas de Langerhans
expresan varios antgenos de leucocitos y macrfagos que incluyen el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I (HLA- A, B, C), CMH
clase II (HLA-D), CD1a, CD1b, CD18 (b2 integrina), CD29 (b1 integrina),
CD45, CD25 y CD4. Tambin expresan protena S-100, vimentina, E-
caderina, y la molcula de adhesin intercelular ICAM- 1.
El anticuerpo anti CD1a es el marcador ms especfico para identificar las
clulas de Langerhans en muestras de tejidos.

PATOGNESIS

La patognesis de la histiocitosis de clulas de Langerhans contina siendo

desconocida. Sin embargo, se ha demostrado que esta entidad representa
una respuesta proliferativa clonal de clulas que comparten el fenotipo de
las clulas de Langerhans; lo que no es claro an es si la respuesta celular
representa un fenmeno reactivo o neoplsico.

Los argumentos a favor de un fenmeno neoplsico son:

Derivacin de la mdula sea de las clulas de HCL.

Expansin clonal de las clulas de HCL pero no de las clulas T lesionales.
Demostracin de anormalidades citogenticas.13
Hallazgo de casos familiares.
Incidencia ms alta que la esperada de neoplasias en los pacientes con
HCL.
La efectividad clnica de algunos medicamentos antimitticos.

Los argumentos a favor de un fenmeno reactivo son:

La presencia de proliferacin clonal no siempre sugiere malignidad.

Las clulas de HCL son altamente diferenciadas.
Escasez de figuras mitticas.
Los casos familiares son extraordinariamente raros.
La alta probabilidad de supervivencia, particularmente en pacientes
mayores de dos aos de edad en el momento del diagnstico y sin
disfuncin orgnica.
Casos raros de remisiones espontneas
Ausencia de aneuploidia en las lesiones de HCL en la citometra de flujo.
Organizacin histolgica de aspecto granulomatoso.

Ha sido sugerida una etiologa viral, pero en estudios en los que se

analizaron las muestras de HCL con hibridizacin in situ y reaccin en
cadena de la polimerasa no se encontr evidencia de adenovirus,
citomegalovirus, herpesvirus, parvovirus ni del virus de la inmunodeficiencia
humana.

Por otro lado, se ha observado que las clulas de HCL son frenadas en un
estadio de inmadurez y de activacin parcial y presentan alteraciones en la
regulacin de la divisin celular. Sus interacciones aberrantes con las clulas
T se deben a:

Elevada expresin de molculas coestimulatorias.

 Alta produccin de diversas citoquinas que incluyen GM-CSF, molculas
proinflamatorias (IL-1, IFN ), molculas antinflamatorias (IL-10) y varias
quimoquinas.
Moderada expresin de molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad clase II, lo cual puede alterar su funcin de presentacin
antignica.

Finalmente, algunos autores han postulado que la respuesta aparentemente

autosostenida de las clulas de HCL puede indicar una incapacidad en la
transicin de la respuesta inmune innata hacia la respuesta inmune
adaptativa. Este bloqueo podra ser causado por la accin inhibitoria de
algunas de las molculas liberadas en la tormenta de citoquinas que se
presenta en la HCL.

En 1987, el Writing Group of the Histiocyte Society agrup bajo el nombre

HCL, a cuatro entidades segn su forma de presentacin clnica:

La forma aguda y diseminada o enfermedad de LettererSiwe

La forma crnica multifocal y progresiva o enfermedad de Hand-
Schller-Christian
La forma crnica y localizada o granuloma eosinfilo
La forma congnita o enfermedad de Hashimoto-Pritzker

EPIDEMIOLOGA

La HCL puede presentarse en cualquier edad, desde el periodo neonatal a la

edad adulta. El pico de incidencia est entre el primero a tercer ao de vida.
La incidencia estimada anual es de 4 por milln y puede ser tan alta como
5.4 por milln. Los hombres son afectados con mayor frecuencia que las
mujeres, en una relacin 2:1. Aunque existen reportes en gemelos o en
hermanos, hay poca evidencia que soporte un componente gentico. No se
ha asociado con ninguna raza en particular; sin embargo, el patrn de la
enfermedad puede variar en diferentes grupos tnicos.

ASOCIACIN CON NEOPLASIAS MALIGNAS

Se han encontrado dos patrones de asociacin entre la HCL y la aparicin de

neoplasias malignas:

1). Se ha observado un aumento en la incidencia de tumores slidos y

leucemia en pacientes tratados para HCL. Se sospech que el aumento en la
incidencia de leucemias en este grupo podra ser consecuencia del
tratamiento de la HCL. Por otro lado, se ha descrito en un gran nmero de
pacientes el desarrollo de tumores slidos en el campo de irradiacin
relacionado con el tratamiento de la HCL.
2). Puede haber un incremento en la posibilidad de desarrollar HCL en
aquellos pacientes con antecedente de LLA o tumores slidos.

HALLAZGOS GENERALES

El espectro clnico general de la HCL incluye compromiso de la piel y las

mucosas, las uas, el hueso, la mdula sea, el hgado, el bazo, los ganglios
linfticos, el pulmn, el tracto gastrointestinal inferior, el sistema endocrino
y el sistema nervioso central.

Piel y mucosas:

Las lesiones cutneas son comunes (40% de las HCL) y frecuentemente la

manifestacin inicial de la enfermedad. La piel puede ser el nico sitio
comprometido; sin embargo, los pacientes que se presentan con HCL
limitada a la piel pueden progresar y presentar compromiso de otros
rganos. Las localizaciones ms frecuentes son el cuero cabelludo, el tronco,
el rea del paal y las reas flexurales. Las lesiones iniciales consisten en
ppulas rosadas o cafs que con el tiempo pueden llegar a ser confluentes,
descamativas y costrosas. La cara, el rea paranasal y las reas
preauriculares estn frecuentemente comprometidas. El cuero cabelludo es
la localizacin ms caracterstica.

El compromiso es difuso, con parches eritematosos descamativos, no

pruriginosos, escamas grasientas, muy similar a una dermatitis seborreica.
Puede verse con frecuencia petequias y pequeas erosiones con costras
serosas que causan sensibilidad del cuero cabelludo. Las lesiones pueden
coalescer y en casos severos resultar en alopecia. La remocin de la escama
o la costra puede producir sangrado, lo cual representa un signo til para el
diagnstico. Las reas flexurales son el segundo sitio ms comprometido,
por lo general en los pliegues inguinales, el rea perianal, el rea
inframamaria (mujeres), el cuello y las axilas.

Inicialmente la erupcin es maculopapular eritematosa, pero pueden

aparecer rpidamente erosiones y reas de ulceracin con secrecin serosa
persistente. En el tronco las lesiones se localizan en la parte media de la
espalda, respetando los hombros. En esta rea los principales diagnsticos
diferenciales son la psoriasis gutata y la pitiriasis rosada.

En nios y particularmente en pacientes trombocitopnicos esta erupcin

puede ser frecuentemente purprica. Pueden llegar a desarrollarse lesiones
nodulares en las reas periorificiales o en las encas. Los pacientes con
compromiso seo o de los ganglios linfticos perifricos pueden desarrollar
lesiones cutneas sobre los sitios comprometidos, principalmente el cuello y
las axilas. La piel muestra eritema con induracin y pueden aparecer senos
de drenaje crnico cuando la enfermedad es severa. Otros hallazgos
incluyen el compromiso de la cavidad oral, principalmente periodontal,
afectando particularmente las reas molares inferiores con infiltracin de las
encas. El compromiso ungueal es raro. Ms frecuente en nios, puede
afectar las uas de las manos o de los pies con presencia de surcos
longitudinales, estras pigmentadas y purpricas, hiperqueratosis,
engrosamiento subungueal, pstulas subungueales, paroniquia, onicorrexis,
onicolisis y distrofia ungueal permanente. Aunque el compromiso ungueal
ha sido propuesto como uno de los signos de pronstico desfavorable no
hay evidencia suficiente para soportar su uso como marcador pronstico
independiente.

Hueso:

Las lesiones seas son la manifestacin ms frecuente de la HCL (80%) y se

asocian con buen pronstico. El compromiso seo aislado ocurre en el 50%-
60% de los casos y es ms frecuente en nios mayores y adultos jvenes.
Las lesiones seas con frecuencia son asintomticas; sin embargo, puede
ocurrir inflamacin y dolor local, deformidad sea o fracturas patolgicas. En
el 30% de los casos suelen desarrollarse slo una o dos lesiones y puede
ocurrir resolucin espontnea en unos pocos meses o en aos.

Los huesos afectados con mayor frecuencia son el crneo, los huesos largos
y los huesos planos. El compromiso craneal consiste en lesiones en
sacabocado nicas o mltiples observadas con la radiografa simple. Puede
ocurrir necrosis de la mastoides con otitis media crnica y otitis externa. El
compromiso de la mastoides simula una mastoiditis infecciosa y la
extensin al odo medio causa sordera por destruccin de los huesecillos. El
compromiso del hueso mandibular causa destruccin y se acompaa de
inflamacin gingival, dientes flotantes y dolor. El compromiso orbital puede
llevar a proptosis.

En las vrtebras pueden observarse fracturas por colapso de los cuerpos

vertebrales. Los huesos largos tambin pueden estar afectados y se
observan lesiones lticas con bordes bien demarcados e irregulares. Los
cambios radiogrficos pueden ser evidentes aun por largos periodos
despus que la enfermedad ha sido adecuadamente tratada o ha ocurrido
remisin espontnea.
Para la evaluacin del compromiso seo la radiografa simple es la piedra
angular en el diagnstico y seguimiento de los pacientes con HCL. La
gamagrafa sea es til como un examen complementario para resaltar los
sitios activos de HCL y monitoreo de la respuesta al tratamiento. La
tomografa axial computarizada y la resonancia magntica con gadolinio
pueden definir anormalidades que no pueden ser evaluadas a travs de
otras modalidades; su uso se recomienda para resolver interrogantes
clnicos especficos que puedan afectar las decisiones del tratamiento.

Mdula sea:

El compromiso de la mdula sea es raro y ocurre de forma tarda en el

curso de la enfermedad. Su disfuncin puede llevar a anemia,
leucocitopenia, trombocitopenia o pancitopenia, principalmente en
pacientes con enfermedad diseminada.

Hgado y bazo:

El hgado y el bazo estn comprometidos en el 15%-50% de los pacientes

con HCL. La hepatoesplenomegalia puede deberse a infiltracin portal con
clulas de Langerhans, hiperplasia de clulas de Kupffer o a una compresin
de los ganglios portales con hepatopata obstructiva. Clnicamente puede
observarse colestasis inicial leve (elevacin de fosfatasa alcalina,
transaminasas, gamma glutamil transpeptidasa). Puede encontrarse ascitis,
ictericia y prolongacin del tiempo de protrombina. La presencia de
esplenomegalia puede incrementar la gravedad de la trombocitopenia.

Ganglios linfticos:

Pueden estar comprometidos en un pequeo nmero de pacientes con HCL.

Se manifiesta en forma inicial en un porcentaje menor al 10% de los nios y
su presencia puede ser parte de una enfermedad diseminada o estar
asociada slo con enfermedad local de la piel o el hueso adyacente. Los
ganglios linfticos cervicales son los ms afectados y su crecimiento puede
ser masivo.

Pulmn:

El compromiso pulmonar es frecuente, especialmente en pacientes con

enfermedad multisistmica. Las manifestaciones clnicas incluyen tos, dolor
torcico y taquipnea con retraccin intercostal, asociado con fiebre y
prdida de peso. De manera tarda puede haber formacin de bulas que
pueden llevar a neumotrax. Tambin pueden ocurrir cambios
enfisematosos con fibrosis intersticial difusa. Los hallazgos radiolgicos
pueden mostrar microndulos difusos y tardamente un patrn
reticulonodular o miliar intersticial. La tomografa axial computarizada es de
ayuda para definir el grado de compromiso pulmonar e identifica el
compromiso pulmonar en un estadio ms temprano que los rayos X. La
presencia de opacidades nodulares, quistes de pared gruesa y opacidades
en vidrio esmerilado representa enfermedad activa; los quistes de pared
delgada y las lesiones enfisematosas son secuelas.

Para diagnosticar HCL a travs del lavado bronco alveolar, ms de un 5% de

las clulas de Langerhans deben ser detectadas por microscopa electrnica
o inmunotincin.

Tracto gastrointestinal:

Este es un sitio inusual de compromiso de HCL en la niez. Puede

presentarse con manifestaciones no especficas, tales como dolor
abdominal, vmito, diarrea, hematoquezia, lcera duodenal o enteropata
perdedora de protenas. El retardo en el crecimiento puede ser el resultado
de malabsorcin. Estos sntomas pueden ser debidos a infiltracin masiva
de la mucosa intestinal e indican un pobre pronstico. Los estudios
radiolgicos pueden mostrar segmentos estenticos y dilatados en el
intestino delgado y en el colon. El diagnstico es confirmado con biopsia.

Sistema endocrino:

La diabetes inspida es la manifestacin endocrina ms comn y se observa

por lo general en pacientes con compromiso craneofacial y enfermedad
multisistmica. Este riesgo aumenta cuando la enfermedad permanece
activa por un largo periodo o cuando se reactiva.

Debe sospecharse en nios con HCL que empiezan a presentar poliuria y

polidipsia masiva. Puede ocurrir antes o concomitantemente con el
desarrollo de otras manifestaciones de HCL. En la mayora de los casos se
presenta en un tiempo promedio de 10-12 meses despus del comienzo de
la enfermedad. El diagnstico debe evaluarse a travs de la prueba de
deprivacin de agua y de la medicin de vasopresina plasmtica o urinaria;
adicionalmente, la tomografa axial computarizada y la resonancia
magntica con gadolinio pueden mostrar engrosamiento de la regin
hipotlamo hipofisiaria y alteraciones seas.

El pncreas, la glndula tiroides y las gnadas tambin pueden presentar

infiltracin por las clulas de Langerhans. El timo es con frecuencia afectado
y el crecimiento tmico puede ser visible en la radiografa de trax habitual.
Por ltimo, puede haber deficiencia de hormona de crecimiento causada por
compromiso pituitario anterior o retardo del crecimiento debido al
tratamiento con esteroides sistmicos y quimioterapia, malabsorcin y
enfermedad general.

Sistema nervioso central:

El compromiso cerebral no es comn. Las manifestaciones clnicas son

progresivas y ms frecuentes en pacientes con compromiso del crneo y
diabetes inspida. El sitio ms afectado es la regin hipotlamo hipofisiaria,
lo cual puede dar lugar a varias endocrinopatas. El compromiso
hipotalmico puede causar panhipopituitarismo anterior sin diabetes
inspida. Otros hallazgos clnicos pueden incluir dficit intelectual
progresivo, encefalopata, paraplejia y tetraplejia espstica, ataxia, signos
piramidales, tremor, disartria, visin borrosa o dficit de pares craneanos.
Los sntomas cerebelosos son la manifestacin neurolgica ms comn. Los
estudios con tomografa computarizada o resonancia magntica permiten
caracterizar el tipo de lesin y definir el manejo.

PRESENTACIONES CLNICAS

La HCL comprende cuatro subtipos clnicos que incluyen:

Enfermedad de Letterer- Siwe

Enfermedad de Hand Schlller Christian.
Granuloma eosinfilo.
Enfermedad de Hashimoto Pritzker.

Aunque muchos pacientes pueden ser clasificados en alguno de los

anteriores subtipos, puede haber considerable sobreposicin clnica, siendo
las manifestaciones clnicas de cada subtipo altamente variables, lo cual
puede crear dificultades en el diagnstico. Algunos consideran que se trata
de una nica enfermedad con un amplio espectro clnico y un curso
altamente variable.

Enfermedad de Letterer-Siwe La edad promedio de presentacin es de 2

aos. Los pacientes presentan una dermatosis generalmente aguda y
diseminada, la cual se caracteriza por lesiones que simulan dermatitis
seborreica distribuidas en piel cabelluda, cuello, tronco y rea del paal. Se
ha descrito la presencia de ppulas, pstulas, vesculas, petequias y
prpura, tambin como signos sistmicos que incluyen fiebre, anemia,
linfadenopatas, lesiones osteolticas y hepatoesplenomegalia.

Enfermedad de Hand-Schller-Christian Es un subtipo clnico que se

presenta en nios mayores de 2 aos. Se ha descrito una trada clsica de
presentacin que incluye exoftalmos, diabetes inspida y enfermedad sea.
Un tercio de los pacientes presenta una dermatosis similar a la dermatitis
seborreica.

Granuloma Eosinoflico Se presenta en pacientes menores de 20 aos de

edad, por lo general del sexo masculino, mismos que refieren edema y dolor
en sitios de lesiones seas que frecuentemente son en difisis de huesos
largos, en huesos planos, o en ambos. Se considera un subtipo benigno, ya
que presentan remisin completa en 95% de los casos. No se encuentran
lesiones cutneas por lo general.

Hashimoto-Pritzker Se conoce como reticulocitosis congnita autolimitada

y se considera un subtipo benigno que limita sus manifestaciones a piel.
Hay presencia de eritema rosa intenso, diseminado o generalizado, as como
ndulos rojo o marrn que desaparecen o sufren regresin en semanas.
DIAGNSTICO

Debido a su amplio y variable espectro clnico, el diagnstico de HCL debe

ser confirmado con los hallazgos histopatolgicos. La Sociedad del Histiocito
fij unos criterios para el diagnstico:

Una vez establecido el diagnstico se debe realizar una evaluacin

diagnstica basal:
De acuerdo con los hallazgos encontrados en la evaluacin diagnstica
basal, se debe realizar exmenes adicionales:

Finalmente, se debe definir si existe disfuncin orgnica de acuerdo con la

presencia o ausencia de anormalidades en el estudio hematolgico, las
pruebas de funcin heptica o hallazgos pulmonares, as:

Disfuncin heptica:

Hepatomegalia (>3cm confirmada por ecografa).

Hipoproteinemia (protenas totales < 5.5 mg/dL y/o albmina < 2.5 g/dL),
o edema, o ascitis, y/o hiperbilirrubinemia (Bb srica total > 1.5 mg/dL).
Diagnstico histopatolgico.

Disfuncin pulmonar:

Taquipnea y/o disnea, cianosis, neumotrax o derrame pleural atribuible a

la enfermedad.
Cambios tpicos en la TAC pulmonar de alta resolucin.
Diagnstico histopatolgico.
Disfuncin hematopoytica (con compromiso de la mdula sea o sin l)

Anemia (Hb < 4000/ L).

Trombocitopenia (<100.000 Px/UL)

El compromiso de mdula sea es definido como la demostracin de clulas

CD1a en el aspirado de mdula sea.

PRONSTICO Y SEGUIMIENTO

Clsicamente el curso de la enfermedad de Letterer Siwe es rpido y fatal;

para la enfermedad de Hand Schller Christian el curso es prolongado
pero progresivo y es fatal en aproximadamente el 50% de los pacientes no
tratados; para el granuloma eosinfilo el curso es crnico y benigno; y para
la enfermedad de Hashimoto Pritzker es autorresolutivo.

Las causas ms frecuentes de muerte son el compromiso pulmonar, el de

mdula sea y las infecciones intercurrentes. Los principales parmetros en
los cuales se basa la evaluacin del pronstico son:

La edad de los pacientes al momento del diagnstico (los nios menores

de dos aos tienen peor pronstico).
El nmero de rganos comprometidos.
Presencia de disfuncin orgnica.
La respuesta al tratamiento dentro de las primeras seis semanas.

El seguimiento se debe hacer cada seis meses, pero cuando existe algn
compromiso orgnico especfico se debe hacer mensual.

TRATAMIENTO
La eleccin del tratamiento debe estar basada en la edad del paciente, la
extensin de la enfermedad y la localizacin de las lesiones. La Sociedad del
Histiocito defini tres estadios:

Enfermedad de un solo sistema (incluye el compromiso de un solo

rgano).
Enfermedad multisistmica.
Enfermedad multisistmica con evidencia de disfuncin orgnica.

Cuando la enfermedad se limita a la piel, se puede dejar nicamente en

observacin. En caso de que el paciente solicite tratamiento, o que la
afeccin a la piel sea multifocal, se han implementado terapias tpicas
como mostaza nitrogenada, PUVA, esteroides tpicos, o lser excimer. En
enfermedad limitada a hueso, el tratamiento de primera eleccin es la
reseccin quirrgica de la lesin con curetaje del hueso. Se ha descrito el
uso de esteroides intralesionales, o radioterapia, cuando las lesiones son de
gran tamao o de difcil abordaje.
En el caso de enfermedad multisistmica, la opcin teraputica de primera
lnea es el uso de agentes quimioteraputicos sistmicos, siendo la
prednisolona el de primera opcin en algunos reportes de la literatura
mundial. Existen mltiples estudios con la administracin de agentes
citotxicos, combinados con mltiples agentes quimioteraputicos, como
mercaptopurina, vinblastina y ciclosporina. Se han descrito terapias ms
actuales, como el uso de anticuerpos monoclonales contra CD1a y CD207,
inhibidores especficos de citocinas, etopsido y el 2-chlorodeoxiadenosina.

En casos refractarios y avanzados de HCL han sido utilizados ciclosporina,

interfern- 2, metotrexate, clorambucil, ciclofosfamida, daunorubicina,
procarbazina, clormetina, -mercaptopurina y 2-Clorodioxiadenosina (2CdA).
Para los pacientes con enfermedad ms grave puede llegar a ser necesario
el trasplante de mdula sea, de clulas madre hematopoyticas, heptico
o pulmonar.

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