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Tema 9

PROCESOS METABLICOS
EN LOS FRMACOS

1
PROCESOS METABLICOS EN LOS FRMACOS

1. INTRODUCCIN

2. PROCESOS METABLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS


METABLICOS

5. DISEO DE FRMACOS BIORREVERSIBLES


2
1. INTRODUCCIN

3
METABOLISMO
Transformaciones qumicas de un frmaco o molcula
extraa al organismo (xenobiticos)

solubilidad en agua facilitar la eliminacin (va
renal, generalmente)
Proceso de destoxificacin
Procesos metablicos: hgado (principalmente), mucosa
intestinal, riones, plasma

Xenobiticos de elevada polaridad capaces de evitar


los procesos de biotransformacin metablica
eliminacin: inalterados en la orina. Ej. Antispticos
urinarios
4
METABOLISMO Esencial en el
diseo de nuevos
frmacos

Condiciona el efecto biolgico de los


frmacos
- Velocidad de aparicin del efecto
- Duracin del efecto
- Toxicidad
- Va de administracin
5
FASES EN LOS PROCESOS METABLICOS
FASE I
Oxidacin
Reduccin GRUPOS POLARES
Hidrlisis

FASE II ESPECIES
Conjugacin
HIDROSOLUBLES
con molculas
endgenas
eliminacin por va renal
6
Transformaciones metablicas de un
frmaco: Esquema general
Excrecin

Fase I Fase I
Frmaco Metabolito 1 Metabolito 1 Excrecin
Fase II Fase II
Fase I
Metabolito 2 Excrecin
Metabolito 2
Metabolito Fase II
Metabolito 2
Excrecin
Excrecin
Excrecin
7
Lidocana: Rutas metablicas
CH3

NH2
Hidrlisis CH3
CH3 CH3
CH2CH3 H
NHCOCH2N Desalquilacin
CH2CH3 NHCOCH2N
CH2CH3
CH3 CH3
Lidocana
HO CH3
Oxidacin
CH2CH3
Anestsico local NHCOCH2N
CH2CH3
CH3

Un nico frmaco varios metabolitos distintos


antes de la eliminacin completa
8
9
PROCESOS METABLICOS EN LOS FRMACOS

1. INTRODUCCIN

2. PROCESOS METABLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS


METABLICOS

5. DISEO DE FRMACOS BIORREVERSIBLES


10
2. PROCESOS
METABLICOS
EN FASE I

11
2. Procesos metablicos en Fase I

2.1. Oxidaciones microsmicas

2.2. Oxidaciones no microsmicas

2.3. Reducciones

2.4. Hidrlisis
12
2. PROCESOS METABLICOS
EN FASE I

OXIDACIONES
REDUCCIONES
HIDRLISIS

EXCRECIN
Grupos
polares
FASE II
13
Procesos metablicos en Fase I
OXIDACIONES A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y
benclicas
2.1. Oxidaciones C. Oxidaciones en cadenas
microsmicas hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas,
teres y tioteres
E. Oxidaciones de aminas y
derivados de azufre

2.2. Oxidaciones A. Oxidacin de alcoholes y


aldehdos
no microsmicas
B. Desaminacin oxidante
(MAO) 14
2.1. Oxidaciones microsmicas
Una de las rutas ms comn
Catalizadas por oxidasas,
ligadas a las membrana del
retculo endoplasmtico liso sistema aromtico
de las clulas hepticas, con
R posicin allica
ayuda del citocromo P450
Posiciones ms susceptibles posicin benclica
- Ricas en electrones
(sistemas aromticos) R
- Allicas y benclicas
15
2.1. Oxidaciones microsmicas
A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
16
A. Hidroxilacin Aromtica

Introduccin de un grupo hidroxilo


sobre un anillo aromtico

17
A. Hidroxilacin Aromtica

O
O
HO N
N CH3
CH3 N CH3
N CH3
Metacualona

OH
O

N
CH3
N CH3
18
A. Hidroxilacin Aromtica

Derivados sustituidos
Factores estricos
Factores electrnicos

Ejemplo: CLORPROMAZINA (neurolptico)

19
2.1. Oxidaciones microsmicas
A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
20
B. Oxidaciones allicas y benclicas

Introduccin de grupos hidroxilo en posicin


allica y benclica

Intermedios de tipo radicalario estables

21
B. Oxidaciones allicas y benclicas
- Allicas: Deshidrogenasas

Hexobarbital (hipntico)

22
B. Oxidaciones allicas y benclicas

- Benclicas
Tolbutamida (antidiabtico)

deshidrogenasas

Alcohol 1 y . carboxlico: inactivos

eliminacin por la orina


23
2.1. Oxidaciones microsmicas

A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
24
C. Oxidaciones en cadenas
hidrocarbonadas

Oxidaciones difciles (escasa reactividad de las


posiciones)
Metilos terminales o posiciones sub-terminales
Obtencin de alcoholes

25
2.1. Oxidaciones microsmicas

A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
26
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres

Desalquilacin de aminas
Aminas 3as tipo alquildimetilamina:
N-desmetilacin
proceso ms favorable

27
Desalquilacin de aminas

IMIPRAMINA (antidepresivo): Posibles metabolitos

28
Desalquilacin de teres
O O

HN CH3 HN CH3

OCH2CH3 OH

Fenacetina Paracetamol

Desalquilacin de tioteres
SCH3 SH

N N N N

N N N N
H H
Metilmercaptopurina 29
Desalquilaciones de aminas, teres y tioteres

MECANISMO

1. Hidroxilacin del C en al heterotomo


2. Hidrlisis
1. R X CH2 R R X CH R R X CH R
OH
X = NH, O, S

hidrlisis
2. R X CH R R XH + HC R
O

30
2.1. Oxidaciones microsmicas

A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
31
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre

Oxidacin de aminas

Aminas 1as desaminacin oxidativa


Iminas Compuestos carbonlicos

CH3 CH3 CH3

NH2 NH2 O
Anfetamina
amina primaria Desaminacin
oxidante 32
Desaminacin oxidativa: Mecanismo

1) Abstraccin de hidruro sal de iminio


2) Hidrlisis de la sal de iminio

H
CH3 CH3 CH3
-H H2O
NH2 NH2 O

33
Oxidacin de aminas
aminas 2as y 3as N-xidos

excretables en orina (no Fase II)


Metacualona (hipntico)

O O

N N
CH3 CH3
N CH3 N CH3
O
34
Otros metabolitos de la metacualona:
Hidroxilacin aromtica

O
O
HO N
N CH3
CH3 N CH3
N CH3
Metacualona

OH
O

N
CH3
N CH3
35
Oxidacin de derivados de azufre

Formacin de sulfxidos Cimetidina (antiH2)


CH3 H
N NH CH3
S
HN N Cimetidina
N CN (anticido)

CH3 H
N NH CH3
S
HN N
N O
CN
36
2. Procesos metablicos en Fase I

2.1. Oxidaciones microsmicas

2.2. Oxidaciones no microsmicas

2.3. Reducciones

2.4. Hidrlisis
37
2.2. Oxidaciones no microsmicas

Oxidacin catalizada por sistemas


enzimticos diferentes del
citocromo P450

- Oxidacin de alcoholes y aldehdos


(deshidrogenasas)
- Desaminacin oxidante (MAO)
38
ALCOHOLES
Alcohol deshidrogenasas
Facilidad de la oxidacin: alcoholes 1os 2os

O
R CH2OH R C H
Alcohol primario Aldehdo
R O
R CH OH R C R
Alcohol secundario Cetona

39
ALDEHDOS
Aldehdo deshidrogenasas

O O
R C H R C OH

Aldehdo cido carboxlico

40
2.2. Oxidaciones no microsmicas

Oxidacin catalizada por sistemas


enzimticos diferentes del
citocromo P450

- Oxidacin de alcoholes y aldehdos


(deshidrogenasas)
- Desaminacin oxidante (MAO)
41
DESAMINACIN OXIDANTE (MAO)

Enzima MAO (monoaminooxidasa)


localizacin mitocondrial
Degradacin de aminas bigenas
(neurotransmisores)
Mejores sustratos: aminas 1as no
ramificadas en posicin
42
DESAMINACIN OXIDANTE (MAO)
HO NH2 HO
MAO H

HO O
HO
Dopamina NT del SNC

Mecanismo de catlisis de las MAO

NH2 ox NH H2O O
Ar Ar Ar
Imina H
Aldehdo
43
2. Procesos metablicos en Fase I

2.1. Oxidaciones microsmicas

2.2. Oxidaciones no microsmicas

2.3. Reducciones

2.4. Hidrlisis
44
2.3. Reducciones
Oxidacin: principal ruta metablica
Reduccin: importante
Dependientes de la NADPH-citocromo C
reductasa

R NO2 R NH2

R N N R R NH2 + R NH2 Principal

R CHO R CH2OH ruta


O OH metablica
R R R R
45
2.3. Reducciones
Ejemplo: ruta metablica del cloranfenicol

OH OH
CH2OH CH2OH

NHCOCHCl2 NHCOCHCl2
O2 N H2N

cloranfenicol

46
2. Procesos metablicos en Fase I

2.1. Oxidaciones microsmicas

2.2. Oxidaciones no microsmicas

2.3. Reducciones

2.4. Hidrlisis
47
2.4. Hidrlisis

Metabolismo inmediato Esteres esterasas


Amidas amidasas

Esterasas y amidasas
Poca especificidad respecto del sustrato
Amplia distribucin en el organismo,
especialmente en el plasma
Hidrlisis: amidas ms difcil que steres
48
Ejemplos

Ester: Clofibrato (hipocolesterolmico)


O COOCH2CH3 O COOH
H3C CH3 H3C CH3
Cl Cl

clofibrato

Amida: Procainamida (anestsico local)


O O
CH2CH2N(CH2CH3)2 OH
N
H
H2N H2N
procainamida
49
PROCESOS METABLICOS EN LOS FRMACOS

1. INTRODUCCIN

2. PROCESOS METABLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS


METABLICOS

5. DISEO DE FRMACOS BIORREVERSIBLES


50
3. PROCESOS
METABLICOS EN
FASE II
3. PROCESOS METABLICOS EN FASE II

Metabolitos Fase I no suficientemente hidrosolubles

Procesos metablicos de fase II

Conjugaciones con diversos compuestos


endgenos (a. Glucurnico, sulfato, glicina...)

TRANSFERASAS
Metabolitos ms hidrfilos y de rpida
eliminacin (orina)
52
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II

3.1. Conjugacin con cido glucurnico


3.2. Conjugacin con sulfato
3.3. Conjugacin con aminocidos
3.4. Conjugacin con glutatin
3.5. Acetilacin
3.6. Metilacin
53
3.1. CONJUGACIN CON CIDO
GLUCURNICO

cido glucurnico
Metabolito de oxidacin de la glucosa

UDPGA (A. uridina difosfato -D-glucurnico)


HOOC Forma
O UDPGA
HO reactiva del
HO cido
OH glucurnico
O UDP
54
GLUCURNIDOS
Metabolitos resultantes de los procesos de
conjugacin con el cido glucurnico

R X
HOOC HOOC
Metabolito O
O
HO en fase I HO XR
HO HO
OH OH
O UDP
UDP-glucuronato Grupo saliente Glucurnido

55
Ejemplos

NHCOCH3 HOOC
UDP- O
glucuronato HO
HO O NHCOCH3
HO OH

O-Glucurnido del paracetamol


Paracetamol

HOOC CH3
CH3 UDP- O
HS N glucuronato HO
HO S N
OH N
N

Metimazol S-Glucurnido del metimazol


Antitiroideo
56
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II

3.1. Conjugacin con cido glucurnico


3.2. Conjugacin con sulfato
3.3. Conjugacin con aminocidos
3.4. Conjugacin con glutatin
3.5. Acetilacin
3.6. Metilacin
57
3.2. SULFATACIN

Transferencia de un grupo sulfato


Ruta metablica de los alcoholes y
fenoles
OJO reservas de sulfato en el
organismo son escasas

58
Ejemplo
Salbutamol (Ventoln, antiasmtico)
OH H
HOCH2 N CH3
CH3 PAPS: 5-
CH3 FOSFOADENOSILFOSFOSULFATO
HO
Salbutamol NH2
O OH N
PAPS N
HO S O P O
CH2 N N
O O
OH H O
HOCH2 CH3 O
N
O CH3 HO P O OH
CH3 OH PAPS
HO S O
O

59
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II

3.1. Conjugacin con cido glucurnico


3.2. Conjugacin con sulfato
3.3. Conjugacin con aminocidos
3.4. Conjugacin con glutatin
3.5. Acetilacin
3.6. Metilacin
60
3.3. CONJUGACIN CON AMINOCIDOS
Reaccin del grupo carboxilo de un
xenobitico con el grupo amino de un
aminocido
Glicina: aminocido ms comn
cidos carboxlicos aromticos y cidos
arilacticos O
COOH C NHCH2COOH
Glicina

A.benzoico A. hiprico 61
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II

3.1. Conjugacin con cido glucurnico


3.2. Conjugacin con sulfato
3.3. Conjugacin con aminocidos
3.4. Conjugacin con glutatin
3.5. Acetilacin
3.6. Metilacin
62
3.4. CONJUGACIN CON GLUTATION
Tripptido -Glutamil-Cisteinil-Glicina
Elevada concentracin intracelular
Detoxificacin de xenobiticos o sus metabolitos
electrfilos
O COOH
HS N NH2
H Glutamina
COOH Cistena
Glicina
O
Glutatin (Glu-Cys-Gly)
HS-Glut 63
Mecanismo

CONJUGACIN CON GLUTATION

O COOH O COOH
glutatin-S-
transferasa R
HS N NH2 + R X S N NH2
H H
HN HN
COOH COOH
O O

Glutatin (Glu-Cys-Gly)

64
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II

3.1. Conjugacin con cido glucurnico


3.2. Conjugacin con sulfato
3.3. Conjugacin con aminocidos
3.4. Conjugacin con glutatin
3.5. Acetilacin
3.6. Metilacin
65
3.5. ACETILACIN
Principal va de metabolizacin para los
grupos amino
Mediada por acetilcoenzima A
CONHCH2CH2NEt2

H2N
Procainamida

AcCoA

CONHCH2CH2NEt2

CH3CONH
66
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II

3.1. Conjugacin con cido glucurnico


3.2. Conjugacin con sulfato
3.3. Conjugacin con aminocidos
3.4. Conjugacin con glutatin
3.5. Acetilacin
3.6. Metilacin
67
3.6. METILACIN
Mecanismo de inactivacin o de modulacin
Transferencia de un grupo metilo desde el
cofactor SAM al sustrato mediado por una
metiltransferasa

Catecol Orto Metil Transferasa


enzima que inactiva las catecolaminas
OH
NH2 OH
HO NH2
CH3O
COMT
+ SAM
HO (Metiltransferasa)
HO
Noradrenalina 68
PROCESOS METABLICOS EN LOS FRMACOS

1. INTRODUCCIN

2. PROCESOS METABLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS


METABLICOS

5. DISEO DE FRMACOS BIORREVERSIBLES


69
4. CONSECUENCIAS
DE LOS PROCESOS
METABLICOS
Procesos en fase I

Nuevos compuestos Efectos biolgicos

Molcula
original METABOLISMO

4.1. Desactivacin
4.2. Bioactivacin
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificacin 71
4.1.DESACTIVACIN

Frecuente en frmacos que requieren una elevada


lipofilia para su accin

Barbituratos Anestsico local


PROCANA
O
OH
O Et OH
O O
N
O Et
H2N
HN CH2CH3
HN H2N +
metabolismo CH2CH3
Procana Et
O N O
O N O N
H HO Et
H
Fenobarbital inactivo (inactivo)

72
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABLICOS

4.1. Desactivacin
4.2. Bioactivacin
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificacin

73
4.2. BIOACTIVACIN
Proceso de activacin metablica
Metabolitos resultantes

RESPONSABLES de la utilidad teraputica del


frmaco
O O

HN CH3 HN CH3 metabolismo


metabolismo N N
H
CH2CH2CH2N CH2CH2CH2N
CH
CH3 3 CH3
OCH2CH3 OH
Imipramina Desipramina
Fenacetina Paracetamol
Antidepresivo tricclico Potencia superior
Analgsico
antitrmico

74
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABLICOS

4.1. Desactivacin
4.2. Bioactivacin
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificacin

75
4.3. CAMBIO DE ACTIVIDAD
Proceso metablico distinto tipo de accin
farmacolgica
a b CH
H 3
O N N
CH3
H
N-desalquilacin
H Hidrlisis
O N NH
2
b N a
Iproniazida H
(antidepresivo) CH3 N NH
2
N
CH3
Isoniazida
(tuberculosttico) Isopropilhidrazina
(iMAO) 76
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABLICOS

4.1. Desactivacin
4.2. Bioactivacin
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificacin

77
4.4. TOXIFICACIN

Formacin de metabolitos txicos


Una de las consecuencias ms
importantes del metabolismo
Proceso reversible en muchos casos
Ejemplo: PARACETAMOL (analgsico)

78
Formacin de quinonas: metahemoglobinemia

O O O
HN CH3 N CH3 HN CH3
cit P450 HS-Glut DOSIS
NORMALES
S-Glut
OH O OH
Paracetamol O OH
O HS-Prot Hb-Fe2+ 3+
+ Hb-Fe
HN CH3
O O OH
HN CH3 oxidante Metahemoglobinemia

O
S-Prot Alquilacin irreversible
OH

Citotoxicidad 79
PROCESOS METABLICOS EN LOS FRMACOS

1. INTRODUCCIN

2. PROCESOS METABLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS


METABLICOS

5. DISEO DE FRMACOS BIORREVERSIBLES


80
5. DISEO DE
FRMACOS
BIORREVERSIBLES
5. DISEO DE FRMACOS
BIORREVERSIBLES

5.1. Profrmacos
5.2. Frmacos de inactivacin
controlada

82
5. FRMACOS BIORREVERSIBLES

Actividad farmacolgica condicionada


por los procesos metablicos
Segn el proceso
5.1. Profrmacos
5.2. Frmacos de inactivacin
controlada

83
5.1. PROFRMACOS

Frmacos inactivos en s mismos


Metabolito: responsable de la actividad
farmacolgica
Finalidad
Mejorar la aplicacin teraputica
- Caractersticas galnicas
- Caractersticas farmacocinticas
- Evitar efectos secundarios
84
Caractersticas galnicas

Mejorar el sabor: cloranfenicol y palmitato


Sabor amargo Jarabe

OH OH O

OH O (CH2)14CH3
NHCOCHCl2 NHCOCHCl2
O2N O2N

Cloranfenicol
Palmitato de Cloranfenicol

85
Caractersticas farmacocinticas
Testosterona y una de sus formas de deposito
Profrmaco: PALMITATO
- Apto para administracin intramuscular a dosis
relativamente liberacin lenta y constante: elevadas
- acumulndose en los tejidos grasos liberndose
lentamente por hidrlisis

Testosterona: hormona anabolizante Palmitato


O
OH
O (CH2)14CH3

O 86
O
Evitar efectos secundarios
Profrmaco del ibuprofeno:
mejor tolerancia gstrica

CH3 CH3 OCH3


O O
CH3 H CH3
O H3C O
H3C

Ibuprofeno Profrmaco
del ibuprofeno

87
5.2. FRMACOS de INACTIVACIN
CONTROLADA
Frmacos blandos
Se administran en una forma activa capaz
de experimentar una inactivacin metablica
predecible y controlada
Introduccin de funciones que faciliten
reacciones de hidrlisis
Reducir riesgos de toxicidad
Controlar la duracin del frmaco
88
OH H
O N CH3

CH3
R
Ariloxipropanolamina
O CH3
O N CH3
OH H
R

Anlogo "blando" de una


ariloxipropanolamina

Frmacos duros
Suprimir los procesos metablicos
Frmacos resistentes al metabolismo
89