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J Physiol . 2004 Jul 1; 558 (Pt _ {1}): 5 - 30.

Publicada en lnea en el sitio web de la web en espaol. Apr 30doi: 10.1113 / jphysiol.2003.058701

PMCID: PMC1664920

Metabolismo del lactato: un nuevo paradigma para el tercer


milenio
LB Gladden

Informacin del autor Notas sobre el artculo Informacin sobre derechos de autor y licencias

Este artculo ha sido citado por otros artculos en PMC.

Abstracto
Go to:

Introduccin
En 1950, von Muralt distingua cuatro eras diferentes en el desarrollo de la qumica
muscular: cido pre-lctico, cido lctico, fosforilacin y miosina. La era del cido pre-
lctico comenz en 1808 con el descubrimiento de Berzelius de una concentracin elevada
de lactato en "los msculos de los ciervos cazados" (vase Brooks & Gladden,
2003 ). Aunque hubo varios estudios de cido lctico (HLa) en los prximos 99 aos
(vase Brooks & Gladden, 2003 ), la confusin rein hasta los estudios de referencia
de Fletcher & Hopkins (1907) . Su papel marc el comienzo de la era del cido lctico
durante la cual los estudios de AV Hill sugirieron que HLa era el donador de energa
inmediato para las contracciones musculares y Meyerhof demostr que el glucgeno era el
precursor del lactato (La-) (por ejemplo , Meyerhof, 1920 ). Entre 1926 y 1932, se
descubrieron ATP y PCr y se iniciaron investigaciones para determinar cul de estos
fosfgenos podra ser el donador directo de energa para la contraccin muscular
(vase Brooks & Gladden, 2003 ). Estos descubrimientos y nuevas ideas cambiaron el
campo de la energa muscular tan profundamente que AV Hill (1932) llam a los
experimentos durante el perodo 1926-32 "la revolucin en la fisiologa muscular". En
consecuencia, la dcada de 1930 marc el comienzo del perodo de fosforilacin de la
qumica muscular. En 1939, el perodo de miosina comenz con el hallazgo de que la
enzima responsable de la hidrlisis de ATP estaba asociada con la protena muscular,
miosina (vase Muralt, 1950 para detalles y referencias). A principios de los aos 1940,
tambin se haba elaborado la ruta completa de Emben-Meyerhof (glicoltica).
Si restringimos nuestras consideraciones a la HLa y su metabolismo, podramos denominar
el perodo de los aos 1930 a aproximadamente la dcada de 1970 como la era de los
residuos sin salida. Durante este perodo, La - se consider en gran medida como un
metabolito sin salida de la gluclisis resultante de la hipoxia muscular ( Wasserman,
1984 ). Tambin se crea que el cido lctico era la causa principal del componente lento de
la deuda de O 2 ( Margaria et al., 1933 ) y una causa principal de fatiga muscular
( Hermansen, 1981 ). Desde principios de los aos 70, se ha producido una "revolucin del
lactato". En la actualidad, estamos en medio de una era de lanzadera de lactato que
comenz en 1984 con la introduccin de la hiptesis del lanzamiento de lactato por George
Brooks (1985 a ).
En las secciones siguientes, intentar capsular algunas de las nuevas ideas que estn
actualmente en la vanguardia de las investigaciones continuadas sobre el metabolismo de
La en esta era de la lanzadera de lactato. Con el fin de limitar la lista de referencias, a
menudo citar ejemplos y reseas recientes en lugar de usar conjuntos completos y
cronolgicos de citas.

Lactato y O 2 durante el ejercicio: es el lactato un metabolito anaerbico?


Numerosos estudios comenzando con los de Pasteur (ver Keilin, 1966 ) en el siglo XVIII
demostraron que la anoxia y la hipoxia estimulan la produccin de HLa celular. Por
ejemplo, en 1891, Araki (citado en Karlsson, 1971 ) inform niveles elevados de La en la
sangre y la orina de una variedad de animales sometidos a hipoxia. Luego, Fletcher &
Hopkins (1907) encontraron una acumulacin de La - en la anoxia, as como despus de la
estimulacin prolongada a la fatiga en el msculo anfibio in vitro . Posteriormente, basado
en el trabajo de Fletcher & Hopkins (1907) , as como sus propios estudios, Hill et
al. (1924) postul que la HLa aument durante el ejercicio muscular debido a la falta de
O 2 para los requerimientos energticos de los msculos que se contraan.
No hay desacuerdo en que los valores de P $ _ { O2} $ en el intervalo de ~ 0,5 Torr o menos
dan como resultado la renovacin del citocromo ilimitado con O2 y, por tanto, la
fosforilacin oxidativa con O2-ilimitada, condicin denominada dysoxia ( Connett et
al., 1990 ). Sin embargo, los problemas han surgido debido a la aplicacin de la inversa de
esta construccin, es decir, que la produccin de HLa elevada y la acumulacin
necesariamente indican la presencia de dysoxia. Esta suposicin form la base para el
concepto de umbral anaerbico, que fue introducido y detallado por Wasserman y sus
colegas en los aos sesenta y principios de los setenta (ver Wasserman, 1984 ). El
paradigma del umbral anaerbico bsico es que la produccin y la concentracin elevadas
de HLa durante las contracciones musculares o el ejercicio son el resultado de la
fosforilacin oxidativa de O 2 -ilimitada. Del mismo modo, la prctica mdica estndar ha
aceptado una concentracin sangunea La elevada ([La - ]) como heraldo de la insuficiencia
de O 2 ( Mizock y Falk, 1992 ).
Durante los ltimos 35 aos, se han acumulado pruebas considerables en contra de la idea
de que la dysoxia es la causa principal del aumento de la produccin de HLa y de aumentos
asociados en msculo y sangre durante el ejercicio submximo (por ejemplo Connett et
al., 1986 ) y en algunas situaciones clnicas (Vase ms
adelante). Recientemente , Richardson et al. (1998) utilizaron la espectroscopa de
resonancia magntica de protones ( 1 H-MRS) para determinar la saturacin de mioglobina
(y de este modo estimar P O 2intramuscular) durante el ejercicio progresivo del cudriceps de
una sola pierna en humanos. El incremento del flujo de A con una tasa de trabajo creciente
no pareca ser el resultado de la O2 inadecuada y, por tanto, de la fosforilacin oxidativa de
O2-ilimitada. En su lugar, a medida que disminuye el P O 2 intramuscular (i PO 2 ), el
metabolismo oxidativo se convierte en dependiente de O 2 (vase Gladden, 1996 ). Dentro
de un rango bajo de i P O 2 (<20 Torr?), Se requieren aumentos mayores en [NADH] /
[NAD + ] y ([ADP] [P i ] / [ATP] para mantener la estimulacin adecuada de la respiracin
celular Para satisfacer la demanda aerbica de ATP. La conexin con el aumento de la
produccin de La y el aumento de msculo y sangre La - es que el aumento requerido de
([ADP] [P i ] / [ATP], para compensar la menor i P O 2 , es un potente estmulo De la
gluclisis. Por lo tanto, la mejor evidencia indica que O 2 es slo uno de los varios factores
que interactan y que causan un aumento en el msculo y la sangre [La - ] en el submximo
Intensidades de ejercicio. Otros factores se enumeran en la Tabla 1 y algunos se discuten en
detalle por Gladden (2003) .

tabla 1
Causas de aumento de la acumulacin de lactato con el aumento de la intensidad del
ejercicio
Entonces, es un metabolito anaerbico? S, en presencia de anoxia; Pero La - es tambin
un metabolito hipxico en presencia de dysoxia, y un metabolito aerobio en presencia de un
suministro adecuado de O 2 y la utilizacin de glucosa o glucgeno como combustible.

cido lctico, lactato y fatiga

Acidosis lctica y fatiga.


El cido lctico est ms del 99% disociado en iones y protones (H +) a pH
fisiolgico. Durante el ejercicio y las contracciones musculares, los msculos y la sangre
[La-] y [H + ] pueden elevarse a niveles muy altos ( Fitts, 2003 ; Sahlin et al., 1976 ). La
mayora de los investigadores han argumentado que cualquier efecto perjudicial de HLa en
el msculo y el rendimiento del ejercicio se deben a H + en lugar de La - ( Fitts,
2003 ). Existe una vasta literatura en la que una disminucin en la generacin de fuerza
muscular mxima est correlacionada con una disminucin en el pH muscular
( Hermansen, 1981 ; Sahlin, 1992 ). La evidencia de numerosos enfoques experimentales
( Fitts, 2003 ) sugiere que un msculo con elevado [H + ] podra deprimir la funcin
muscular al reducir la transicin del puente cruzado desde el estado de baja a alta fuerza,
(2) inhibir (3) inhibicin de la ATPasa miofibrilar, (4) inhibicin de la velocidad glicoltica,
(5) reduccin de la activacin de la cruceta por inhibicin competitiva de la unin de Ca 2+ a
la troponina C y (6) reduccin de la reabsorcin de Ca 2+ mediante la inhibicin del
sarcoplasma ATPasa (que conduce a una reduccin posterior de la liberacin de Ca ^ { 2+} ).
Particularmente en los ltimos 10 aos, el papel de la acidosis como causa importante de
fatiga ha sido cuestionado (ver Westerblad et al., 2002 ). Estos estudios han informado de
que el efecto de un aumento de [H +] para reducir la sensibilidad de Ca 2+ , la tensin
mxima y la velocidad de acortamiento en las fibras musculares peladas in vitro est
ausente cuando los experimentos se realizan a temperaturas ms prximas a las encontradas
fisiolgicamente. Tambin hay un informe de que la acidez muscular no reduce la
Glucogenlisis / gliclisis muscular durante el ejercicio intenso en el hombre ( Bangsbo et
al., 1996 ). Un estudio en msculos soleus de rata aislados in vitro observ que, en lugar de
disminuir la generacin de fuerza, la acidosis lctica realmente protegida contra los efectos
perjudiciales de la elevacin de la [K + ] externa sobre la excitabilidad muscular y la fuerza
( Nielsen et al .
En lugar de la acidosis, los estudios sobre las fibras musculares peladas apuntan al fosfato
inorgnico (P i ) como causa principal de fatiga muscular (vase la revisin
de Westerblad et al., 2002 para ms detalles). P iaumenta durante contracciones musculares
intensas o ejercicio debido a la ruptura de PCr. Sin embargo, estos estudios no han evaluado
los efectos de la alta [H + ] sobre la potencia de pico o los efectos combinados de una
liberacin reducida de Ca 2+ , un pH bajo y un P i elevado ( Fitts, 2003 ). En
consecuencia, Fitts (2003) seala que es prematuro descartar H + como un factor importante
en la fatiga muscular. Adems, al menos dos preguntas surgen sobre el papel de P i como un
agente de fatiga primaria durante el ejercicio intenso a corto plazo en seres humanos
intactos. En primer lugar, ya que la mayor parte de la ruptura de PCr ocurre dentro de los
primeros 10 s de tal ejercicio intenso, el papel primario de P i se restringira a ese marco de
tiempo? En segundo lugar, pueden los cambios en P i explicar la reduccin en el
rendimiento observado en los seres humanos despus del ejercicio intenso previo con
diferentes grupos musculares? A pesar de ms de 150 aos de investigacin activa, las
causas exactas de la fatiga muscular siguen siendo difciles de alcanzar.

cido lctico y pH.


Como se ha indicado en la seccin anterior, la HLa est disociada ms del 99% a pH
fisiolgico. Esto ha llevado a la nocin incorrecta de que la donacin de un protn por cada
HLa provoca una disminucin del pH durante condiciones como el ejercicio. En 1981,
Peter Stewart reintrodujo y aclar el concepto de anlisis fsico-qumico del estado cido-
base del fluido corporal; Esto represent un retorno al pensamiento de Henderson y van
Slyke y otros investigadores menos conocidos del equilibrio cido-base a principios del
siglo XX ( Lindinger, 2003 ; Johnson et al., 1996 ). Stewart (1981) enfatiz que [H + ] (pH)
y [HCO3 - ] son variables dependientes de cido-base; Es decir, no son factores
causales. En cambio, el estado cido-base est determinado por los efectos independientes
del dixido de carbono ( P CO 2 ), la concentracin de tampones de cido dbil ([A tot ], en
plasma principalmente los aminocidos en las protenas plasmticas) y la fuerte diferencia
inica [ SID]. [SID] es la suma de los cationes fuertes menos la suma de los aniones
fuertes; Por ejemplo [SID] = ([Na + ] + [K + ] + [Ca 2+ ]) - ([Cl - ] + [ La- ]) ( Kowalchuk et
al., 1988 ). En este mtodo, es obvio que aunque La - puede ser un componente
significativo de [SID] que acta para aumentar el [H + ], definitivamente no es el nico
factor implicado en cambios de pH. La utilidad de este enfoque para determinar los
mecanismos subyacentes en el estudio del equilibrio cido-base durante el ejercicio se ha
demostrado claramente en numerosos estudios (por ejemplo, Kowalchuk et
al., 1988 , Lindinger et al., 1992 ).

Anin de lactato y fatiga.


A lo largo de los aos, La - se ha considerado poco importante en el desarrollo de la
fatiga. Sin embargo, en los aos noventa, varios estudios plantearon la posibilidad de que
La - per se pudiera jugar algn papel en el proceso de fatiga. En perros aislados
gastrocnemii in situ , la perfusin con L - (+) - lactato redujo la fuerza de contraccin de la
contraccin nerviosa en un 15%, aunque el pH muscular no se alter de las condiciones de
control ( Hogan et al., 1995 ). Estos resultados fueron posteriormente apoyados por
estudios sobre msculos in vitro ( Spangenburg et al., 1998 ), fibras musculares peladas
( Andrews et al., 1996 ) y vesculas de retculo sarcoplsmico (por ejemplo, Favero et
al., 1995 ). En los corazones de rata perfundidos de Langendorff, La - pareca disminuir
irreversiblemente la presin desarrollada ( Samaja et al., 1999 ). Ms recientemente, los
estudios de fibras musculares de mamferos pelados (por ejemplo, Posterino et al., 2001 )
han reportado efectos mnimos (5% o menos) de la contractilidad del msculo La - on. Si
bien estos recientes estudios sobre las fibras de la piel sugieren un papel mnimo para
La - en el proceso de fatiga, se necesitan ms estudios sobre sistemas ms intactos.

Traslados, lanzaderas, por todas partes

Traslado de lactato clula a clula.


Lo que ahora se conoce como el lanzamiento de lactato de clula a clula fue introducido
por Brooks ( 1985a) simplemente como la lanzadera de lactato. Desde su introduccin, esta
hiptesis ha sido apoyada repetidamente por estudios que utilizan una amplia variedad de
enfoques experimentales. Se postula que la formacin y su posterior distribucin en todo el
cuerpo es un mecanismo principal por el cual se puede lograr la coordinacin del
metabolismo intermedio en diferentes tejidos y clulas dentro de esos tejidos. La
importancia de La - como una fuente de combustible de carbohidratos es subrayado por el
hecho de que durante el ejercicio de intensidad moderada, la sangre de flujo La puede
superar el flujo de glucosa ( Brooks, 2000 ). Debido a su gran masa y capacidad
metablica, el msculo esqueltico es probablemente el componente principal de la
lanzadera de lactato, no slo en trminos de produccin de La , sino tambin en trminos de
absorcin neta y utilizacin. En reposo, los msculos liberan lentamente La - en la sangre
sobre una base neta, aunque a veces pueden mostrar una pequea absorcin neta. Durante el
ejercicio, particularmente a corto plazo, el ejercicio de alta intensidad, los msculos
producen La - rpidamente, mientras que La - el aclaramiento es ms lento. Esto da como
resultado un aumento de la produccin intramuscular y una mayor produccin neta de
msculos en la sangre. Posteriormente, durante la recuperacin de un ejercicio de corta
duracin, o incluso durante el ejercicio continuo y prolongado, hay una absorcin neta de la
sangre por msculos en reposo o por otros msculos que se ejercitan a una intensidad baja a
moderada ( Richter et al., 1988 ; Brooks, 2000 , Gladden, 2000 ). Durante el ejercicio
prolongado de intensidad baja a moderada, los msculos que originalmente liberaron
La - sobre una base neta al comienzo del ejercicio pueden en realidad invertir a la absorcin
neta ( Stainsby y Welch, 1966 , Gladden, 1991 , Gladden et al., 1994 , Brooks,
2000 ). Particularmente durante el ejercicio de intensidad moderada a alta, es probable que
las fibras de los msculos glicolticos produzcan y liberen La - . Mientras que algunos de
los escapes de La en la circulacin, algo de l pueden difundir a las fibras musculares
oxidativas vecinas que pueden tomar el La - y oxidarlo ( Baldwin y otros 1977 , Stanley y
otros 1986 , Brooks, 2000 ). Claramente, el intercambio de La es un proceso dinmico con
absorcin muscular simultnea y liberacin en reposo y durante el ejercicio ( Jorfeldt,
1970 , Brooks, 1985 , Stanley et al, 1986 , Van Hall et al., 2002 ). La mayora de los
msculos se extrae por oxidacin con la tasa absoluta dependiendo de la tasa metablica
tanto del msculo en reposo como del ejercicio ( Stanley et al., 1986 , Mazzeo et
al., 1986 , Kelley et al , 2002 ). Los msculos esquelticos oxidativos que se contraen en
una condicin de estado estacionario submximo son ideales para el consumo de La. Dado
que el msculo cardaco es ms oxidativo que el msculo esqueltico ms oxidativo, no es
sorprendente que el corazn sea un consumidor activo de La. La evidencia de varios
enfoques experimentales diferentes sugiere que a medida que la sangre, el flujo sanguneo
miocrdico y el aumento miocrdico, La se convierte en el combustible preferido para el
corazn, representando hasta el 60% del sustrato utilizado ( Stanley, 1991 ; Chatham et al.
Al., 1999 ). Los estudios trazadores indican que esencialmente todo el La - absorbido por el
corazn se oxida ( Stanley, 1991 ). Incluso el cerebro puede tomar La - de la
sangre. Recientemente , Ide & Secher (2000) proporcionaron pruebas convincentes de la
absorcin neta de La por el cerebro, particularmente durante el ejercicio intenso; Esta
absorcin continu durante un perodo de recuperacin de 30 minutos. Aunque la
contribucin de la captacin del cerebro a la absorcin de La en todo el cuerpo es
insignificante, es de gran inters en la consideracin del metabolismo cerebral per se como
se indica a continuacin en la discusin de la lanzadera lactato astrocito-neurona.
Varios estudios de Gladden y colegas ( Gladden et al., 1994 , Hammer et
al., 2001 , Kelley et al., 2002 ) han demostrado que el msculo esqueltico oxidativo
aislado, perfundido en sangre, consume rpidamente La -como infusin exgena
combustible. Recientemente, estos hallazgos han sido confirmados y extendidos en estudios
de clamp de lactato (LC) en seres humanos. Miller et al. (2002 a , b ) investigaron sujetos
que se ejercitaban a una intensidad moderada del ejercicio (~ 55% V O 2 pico ) con
La - infusin para mantener [La - ] a ~ 4 m M . En general, ellos ( Miller et al., 2002 a )
encontraron un aumento significativo en la oxidacin La acompaado por una disminucin
en la oxidacin de la glucosa; La interpretacin es que La - compite exitosamente con la
glucosa como una fuente de combustible de carbohidratos, ahorrando as la glucosa en
sangre para su uso por otros tejidos. Adems, Miller et al. (2002 b ) encontr que aunque
La - servido como un sustrato gluconeognico, la tasa absoluta de gluconeognesis fue sin
cambios por LC. Por el contrario, LC aument la tasa gluconeognica absoluta durante el
ejercicio de baja intensidad, ~ 34% VV O 2 pico ( Roef et al., 2003 ). Tanto en intensidades bajas
como moderadas, La - fue un precursor gluconeognico importante. Estos estudios LC,
junto con muchas otras investigaciones de diferentes tipos acentan el papel de La - como
posiblemente el sustrato ms importante para la gluconeognesis. La conclusin obvia de
numerosos estudios es que La - es un intermedio metablico til que se puede intercambiar
rpidamente entre los compartimentos de los tejidos. La lanzadera de lactato de clula a
clula proporciona el marco bsico para la interpretacin del metabolismo de La.
La sangre proporciona la ruta por la cual los tejidos a lo largo del cuerpo estn unidos entre
s en la lanzadera de lactato de clula a clula. Durante el ejercicio, el ejercicio intenso en
particular, La - y H + se mueven fuera de los msculos que se contraen principalmente a
travs de los transportistas de monocarboxilato MCT1 y MCT4 ( Halestrap y Price,
1999 ; Juel & Halstrap, 1999 ; Bonen, 2001 ; Dubouchaud et al. 2001 ). La difusin de la
HLa no disociada constituye un componente ms pequeo del transporte de La - y H + a
concentraciones La - fisiolgicas ( Gladden, 1996 ). A partir del fluido intersticial, La - y
H + obtienen acceso a la sangre a travs de las hendiduras endoteliales y probablemente
tambin a travs de las clulas endoteliales. La captacin y utilizacin como combustible se
han descrito en clulas endoteliales ( Krtzfeldt et al., 1990 ) y se han detectado
transportadores de monocarboxilato MCT1 y MCT2 en clulas endoteliales cerebrales
( Mac & Nalecz, 2003 ) y en clulas endoteliales capilares retinales inmortalizadas
( Hosoya et al., 2001 ). Sin embargo, se desconoce hasta qu punto La - y H + se mueven del
fluido intersticial a la sangre o viceversa a travs del transporte facilitado a travs de las
clulas endoteliales en la mayora de los tejidos.
A partir del lquido intersticial de los msculos activos, La - entra en el plasma. Durante el
ejercicio intenso, un sistema diseado para cotransportar La - y H + desde el plasma a los
glbulos rojos (glbulos rojos) podra ayudar a establecer un gradiente entre el plasma y el
lquido intersticial, y mejorar el espacio disponible para el flujo de La y H + De los
msculos que ejercen ( Gladden, 1996 ). De hecho, el transporte de La a travs de la
membrana de RBC procede por tres vas distintas: (1) difusin no inica de HLa no
disociada, (2) un sistema de intercambio aninico inorgnico, a menudo denominado
sistema de la Banda 3, y (3) Un mecanismo portador especfico de monocarboxilato (MCT)
( Deuticke et al., 1982 ). MCT1 es el transportador de monocarboxilato en las membranas
de RBC ( Garcia et al. , 1994 , 1995 , Halestrap & Price, 1999 ) y es la va principal de
La - transport ( Skelton et al. , 1995 , 1998 ). A medida que la sangre circula por el cuerpo
hacia el hgado, el corazn, los msculos esquelticos inactivos y activos y todos los
tejidos, la va se invierte tpicamente con la salida del plasma hacia el lquido intersticial y
hacia los diversos tejidos del gradiente [La-]. A medida que disminuye el plasma, La dejar
los glbulos rojos. Varias investigaciones han ilustrado muy bien el papel del plasma y los
glbulos rojos en la recoleccin de La - de los msculos activos y su entrega a los
msculos inactivos (ver Lindinger et al., 1995 para su revisin).
En la mayora de las condiciones, incluyendo el ejercicio, los glbulos rojos pueden tomar
La - a una tasa que es proporcional a su tasa de entrada en el plasma. Como resultado, el
RBC [La - ] alcanza un equilibrio con el plasma [La - ] y la relacin RBC / plasma es
relativamente constante y similar a su valor en condiciones normales de reposo. Esta
proporcin es aproximadamente 0,5 y refleja un gradiente entre el plasma [La-] y RBC
[La-] en el que el [La-] en el plasma es aproximadamente el doble que dentro de los
glbulos rojos ( Smith et al. , 1997 , 1998 ), una condicin que Parece estar en gran parte
establecido por un equilibrio de Donnan ( Johnson et al., 1945 ). A elevadas [La - ], como
ocurre durante el ejercicio u otras condiciones, el gradiente entre el plasma y los glbulos
rojos puede llegar a ser sustancial como la relacin RBC: plasma [La-] permanece sin
cambios ( Smith et al. , 1997 , 1998 ). El resultado es que en la mayora de las condiciones,
el plasma contendr ~ 70% y los glbulos rojos ~ 30% del contenido total de sangre La
( Gladden, 1996 ). Una excepcin al equilibrio [La-] entre el plasma y los glbulos rojos se
produce inmediatamente despus de un intenso ejercicio "todo hacia fuera", cuando la
entrada de La en el plasma ocurre a una velocidad proporcionalmente ms rpida que la
absorcin de La- en los glbulos rojos ( Juel et al., 1990 ).

Lanzamiento intracelular de lactato


Brooks (1998) propuso un lanzamiento intracelular de lactato y proporcion datos de
soporte en un artculo subsiguiente ( Brooks et al., 1999b). Este transbordador hipottico se
ilustra en la Fig. 1 . Un principio central de esta lanzadera intracelular es que la HLa es un
producto inevitable de la gluclisis, particularmente durante la gluclisis rpida; Esto es as
porque la LDH tiene el Vmax ms alto de cualquier enzima en la va glicoltica y la K eq para el
piruvato a La- est muy lejos en la direccin de La- ( Brooks, 1998 , 2000 , Brooks et al. ,
1999a , b ) . Dada esta informacin, Brooks et al. (1999 a ) cuestionaron cmo podra
ocurrir la bien conocida oxidacin de La - por tejidos bien perfundidos mediante la
conversin neta de lactato a piruvato en el citosol. Brooks et
al. (1999 a , b ) y Dubouchaud et al. (2000) han reportado las siguientes evidencias de
componentes claves de un lanzamiento intracelular de lactato en el msculo esqueltico: (1)
captacin directa y oxidacin de La - por mitocondrias aisladas sin conversin
extramitochondrial previa de La - a piruvato, (2) presencia de un intramitochondrial Pool de
LDH, y (3) presencia del transportador de La, MCT1, en las mitocondrias,
presumiblemente en la membrana mitocondrial interna.

Figura 1
Ilustracin de los elementos esenciales de la hipottica intracelular (intramuscular) de
lanzadera de lactato en comparacin con el bien establecido malato-aspartato NAD + /
NADH
En el escenario de lanzamiento intracelular de lactato ( Gladden, 2001 ), la HLa se
producira constantemente en el citosol y su velocidad de produccin aumentara con
aumentos en la velocidad glicoltica. Debido a su mayor concentracin, La - sera el
monocarboxilato primario que se difunde a las mitocondrias donde sera transportado a
travs de la membrana mitocondrial interna por MCT1. Una vez dentro de las mitocondrias,
en la matriz, la LDH mitocondrial catalizara la conversin de La - back en piruvato, que se
oxidara a travs de la reaccin de PDH a acetil - CoA. El acetil-CoA entonces continuara
a travs del ciclo de TCA. Obsrvese que la lanzadera intracelular de lactato no slo
suministrara sustrato en forma de La - para la conversin a piruvato; Tambin
proporcionara equivalentes reductores suplantando as el papel del malato-aspartato y del
glicerol-fosfato en diferentes grados dependiendo de la velocidad de formacin y de su
velocidad de transporte en las mitocondrias.
Puede esta fascinante y excitante hiptesis ser aceptada como la explicacin de La
oxidacin neta por el msculo aerbico? Dos pruebas directas de la hiptesis por otros
laboratorios ( Rasmussen et al., 2002 , Sahlin et al., 2002 ) no han podido confirmar sus
principios centrales . Tanto Sahlin et al. (2002) y Rasmussen et al. (2002) encontraron (1)
que no hay evidencia de que las mitocondrias puedan usar La -como un sustrato sin
conversin previa a piruvato en el citosol, y (2) actividades insignificantes de LDH en la
fraccin mitocondrial. Adems, ambos grupos argumentan que la idea de La - conversin a
piruvato dentro de las mitocondrias no es factible sobre la base de los principios
termodinmicos. Sealan una reduccin mucho mayor de la pareja redox NAD + / NADH
dentro de las mitocondrias; Mucho ms alto que, de hecho, tericamente eliminara la
posibilidad de conversin de La - piruvato. Sahlin et al. (2002) sugieren que si la LDH
estuviera presente en la matriz mitocondrial, conducira a un ciclo ftil en el que el piruvato
se reducira a la mitocondria y viceversa en el citosol, oxidando el NADH mitocondrial y
finalmente eliminando la conduccin Fuerza para la cadena de transporte de electrones. Un
informe anterior sobre el msculo esqueltico humano por Popinigis et al. (1991) tampoco
mostraron la LDH o la oxidacin mitocondrial acoplada a las mitocondrias.
Se pueden contrarrestar estas crticas? Brooks ( Brooks , 2000 , 2002 a , b ) seala que el
concepto intracelular de lanzadera de lactato es compatible con la mayora de los datos
disponibles sobre la oxidacin de La en los msculos cardaco y esqueltico de humanos y
otros mamferos recolectados a travs de El uso de trazadores isotpicos, tcnicas de
equilibrio de masa arterial-venosa y la combinacin de los dos mtodos. Los modelos
experimentales incluyeron msculos perfundidos y humanos intactos. Un ejemplo clave es
el reciente estudio de Chatham et al. (2001) en la que se utiliz [3 - 13 C] lactato para
estudiar el corazn de rata perfundido. Sus datos implicaron que el piruvato
glicolticamente derivado se metaboliz preferentemente a La - en lugar de a acetil-CoA,
mientras que el piruvato derivado de La - exgeno estaba preferentemente dirigido a la
formacin de acetil-CoA, resultados que son consistentes con el concepto de un
lanzamiento intracelular de lactato. El estudio de los efectos metablicos de la insulina y
del dicloroacetato (DCA) sobre la oxidacin del combustible por corazones de rata
perfundidos ( Lloyd et al., 2003 ) aporta un apoyo adicional a la compartimentacin del
metabolismo de los carbohidratos cardacos. En estos estudios, la insulina y la DCA (un
estimulador de la actividad de la piruvato deshidrogenasa) aumentaron la oxidacin de la
glucosa y el piruvato exgeno, pero no de la exgena La - . La implicacin es que el
piruvato derivado de lactato se oxida por medio de una va diferente de piruvato exgeno o
piruvato derivado de glicol. Sin embargo, debe reconocerse que si bien la mayora de los
resultados de la amplia literatura sobre el transporte de La y el metabolismo puede
considerarse como ampliamente coherente con la hiptesis de lanzadera intracelular de
lactato, esto no proporciona ninguna prueba directa de la hiptesis ni aborda La cuestin de
la termodinmica.
Podra la microcomparticin explicar la hiptesis de la lanzadera intracelular? En otras
palabras, podra haber un 'fregadero' para el piruvato en las mitocondrias que permitiera
que la concentracin de piruvato fuera lo suficientemente baja (y correspondientemente
NADH / NAD + ) para permitir la conversin de La en piruvato? Para que este tipo de
compartimentacin sea factible, la concentracin de piruvato todava tendra que ser lo
suficientemente alta para acomodar la reaccin de PDH, y [NADH] todava tendra que ser
suficiente para conducir la cadena de transporte de electrones.
Baba y Sharma (1971) combinaron las tcnicas histoqumica y de microscopa electrnica y
aparentemente fueron los primeros en encontrar la LDH localizada en la mitocondria del
corazn y el msculo esqueltico de la rata. Posteriormente, Kline et al. (1986) y Brandt et
al. (1987) utilizaron tcnicas de fraccionamiento celular para demostrar la presencia de
LDH en las mitocondrias del hgado, el rin y el corazn de la rata.Szczesna-Kaczmarek
(1990) inform tanto la LDH mitocondrial como la oxidacin de La - por mitocondrias
aisladas. La interpretacin de estos resultados vara segn se podra esperar. Brooks
(2002 a , b ) cita muchos de estos hallazgos anteriores como apoyo a la intracelular
La - shuttle y sostiene ( Brooks, 2002 a ) que Sahlin et al. (2002) y Rasmussen et
al. (2002) ms probable prdida de LDH en sus procedimientos de aislamiento para obtener
mitocondrias. Por el contrario , Sahlin et al. (2002) y Rasmussen et al. (2002) especulan
que las mitocondrias de Brooks et al. ( 1999b ) y otros (vase ms arriba) estaban
contaminados con LDH citoslica.
Otro factor que complica es la naturaleza del transporte de piruvato / lactato en las
mitocondrias. Brooks et al.(1999 a ) presentan evidencia de MCT1 en la mitocondria y
sugieren que MCT1 tiene una mayor afinidad por La - que por el piruvato ( Brooks,
1998 ). Sin embargo, un estudio reciente de MCT1 ( Brer et al., 1998 ) reporta un K m para
el piruvato que es aproximadamente un tercio de lo que se encontr para La - aunque el
piruvato Vmax es 45% del La - Vmax . Adems, el portador de piruvato mitocondrial
"tradicional" tiene aparentemente una afinidad muy alta por el piruvato y no es un miembro
de la familia MCT; Tiene una estructura de seis hlices de transmembrana en comparacin
con la estructura de 12 hlices transmembrana de la familia de MCT ( Kuan & Saier,
1993 , Palmieri et al., 1996 , y Sugden y Holness, 2003 ). Recientemente se ha identificado
una nica protena candidata para este portador de piruvato mitocondrial en levaduras
( Hildyard & Halestrap, 2003 ; Sugden & Holness, 2003 ); Se requieren estudios
adicionales en sistemas de mamferos.
Sin duda, la experimentacin futura proporcionar evidencia adicional apoyando o
refutando la hiptesis. Mientras tanto, la hiptesis de lactato intracelular original propuesta
por Stainsby y Brooks (1990) debera recibir atencin tambin. En esta hiptesis ms
antigua, ilustrada en la Fig. 2 , piruvato y NADH sera mayor en las localizaciones
citoslicas que estn ms alejadas de las mitocondrias. Las concentraciones de piruvato y
NADH seran las ms bajas adyacentes a las mitocondrias, donde el portador de piruvato y
los transbordadores de NADH moveran los equivalentes de piruvato y NADH,
respectivamente, a las mitocondrias. Esta situacin podra conducir a la ms alta
produccin de La y concentracin en lugares citoslicos remotos. Luego, debido a la
relativamente mayor concentracin de La en comparacin con el piruvato, La - sera la
especie primaria que se difunde a reas cercanas a las mitocondrias. Adyacente a las
mitocondrias, La - y NAD + se convertira de nuevo en piruvato y NADH para la captacin
en las mitocondrias. Un esquema de este tipo permitira la produccin inmediata con
posterior oxidacin y menos transporte de la clula.

Figura 2
Ilustracin de una hiptesis intracelular (intramuscular) ms sencilla del lanzamiento
de lactato originalmente propuesta por Stainsby y Brooks (1990)

Lanzamiento de lactato astrocito-neurona


El aumento de la actividad del sistema nervioso requiere un mayor metabolismo energtico
en las neuronas. La visin convencional es que el metabolismo de la energa neuronal es
alimentado por la oxidacin de la glucosa ( Chih et al., 2001 ). Los potenciales de accin de
la actividad neuronal resultan en la entrada de Na + y el flujo de K + que activa Na + -K + -
ATPasa en la membrana plasmtica neuronal; Esta actividad de la bomba ATPasa a su vez
conduce a [ATP], [ADP], [P i ] y [AMP], activadores estndar de la gluclisis, el
ciclo TCA y la fosforilacin oxidativa mitocondrial. La sntesis de ATP aumentar a travs
de estas vas energticas con una utilizacin concomitante de glucosa intracelular que
disminuya [glucosa], lo que conduce a una mayor absorcin de glucosa en las neuronas a
travs del transportador de glucosa neuronal GLUT3 ( Chih et al., 2001 ), que se encuentra
en ambos Elementos pre y postsinpticos. En este escenario, la gliclisis rpida es probable
que resulte en algunos La - produccin e inhibicin de la oxidacin de exgena
suministrado La - . El principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro es el glutamato. El
glutamato es absorbido por astrocitos circundantes a travs de un portador que co-
transporta Na + . En un proceso similar al de las neuronas, el metabolismo de los astrocitos
(gluclisis, ciclo TCA, fosforilacin oxidativa) se activa para suministrar ATP para
restaurar el equilibrio de Na + -K + ; El metabolismo tambin se estimula para suministrar
energa para la sntesis de glutamina a partir del glutamato que se ha tomado.
Pellerin y Magistretti (1994) desafiaron este esquema convencional de energtica del
sistema nervioso con su introduccin de la hiptesis de lanzadera de lactato astrocito-
neurona (ANLSH); Vase la fig. 3 . En este modelo ( Pellerin y Magistretti,
1994 , 2003 , Magistretti y Pellerin, 1999 , Magistretti et al., 1999 , Bou- zier-Sore y
otros, 2002 , Pellerin, 2003 ), el glutamato que se libera como neurotransmisor de las
neuronas se toma principalmente En astrocitos a travs de un transportador que lleva un
glutamato, tres Na + , y un H +hacia dentro, mientras que un K + se mueve fuera de la clula
( Attwell, 2000 ). Esta actividad de transporte astroctica conduce entonces a la activacin
de Na + -K + -ATPasa (tal vez a travs de un aumento de [Na + ] i ) para restablecer el
equilibrio inico, ya la sntesis de glutamina del glutamato que se ha absorbido. Los costos
energticos de la bomba de ATPasa y la sntesis de glutamina resultan en [ATP], [ADP],
[P i ] y [AMP], que estimulan en gran medida la gluclisis en los astrocitos con la
produccin de La resultante. Aqu, las enzimas glicolticas pueden ser compartimentadas
con la bomba de ATPasa y la va de sntesis de glutamina, lo que permite la activacin
preferencial del sistema de energa glicoltica. El aumento [La - ] se mueve hacia el exterior
a lo largo de su gradiente de concentracin a travs de transportadores MCT1 en la
membrana plasmtica de astrocitos. A continuacin, el espacio extracelular [La - ] se eleva,
conduciendo La -hacia las neuronas vecinas a travs de los transportadores MCT2 en la
membrana plasmtica neuronal. Dentro de las neuronas, La - , junto con la glucosa, sirve
como un combustible oxidativo para el metabolismo de energa neuronal elevado que ha
sido activado por una Na + -K + -ATPasa activada para restablecer el equilibrio inico y la
resntesis de glutamato a partir de glutamina, en gran parte derivada de astrocitos . Mientras
que la glucosa puede ser absorbida por las neuronas a travs de sus transportadores
GLUT3, cantidades mayores de glucosa pueden ser utilizadas por astrocitos, y tomadas en
astrocitos a travs de sus transportadores GLUT1. De hecho, Loaiza et al. (2003) han
informado de que el glutamato estimula el transporte de glucosa en los astrocitos del
hipocampo cultivados ms rpidamente que cualquier estimulacin del transporte de
glucosa de mamferos todava conocida. En resumen, en la ANLSH, gran parte del
combustible para el aumento de la demanda de energa de las neuronas es suministrado por
La - de los astrocitos circundantes. Como resultado, el metabolismo de los astrocitos es en
gran parte glicoltico mientras que el de las neuronas es en gran parte oxidativo. La ANLSH
tambin se ha propuesto para otras interacciones energticas entre clulas neuronas y
receptores, tales como entre clulas de Schwann y neuronas perifricas ( Vga et al., 1998 )
y entre clulas gliales de Mller y fotorreceptores ( Poitry-Yamate et al., 1995 ).

figura 3
Ilustracin del putativo astrocito-neurona lactato lanzadera
Las implicaciones de la ANLSH son extremadamente amplias. Por ejemplo, aparte de sus
inferencias acerca de los mecanismos bsicos del metabolismo del sistema nervioso, la
ANLSH ofrece explicaciones intrigantes para la imagen cerebral funcional ( Magistretti y
Pellerin, 1999 ; Magistretti et al., 1999 ). La actividad cerebral local se controla mediante la
visualizacin de los cambios en el flujo sanguneo, el consumo de glucosa y el consumo de
oxgeno a travs de la tomografa por emisin de positrones (PET), los cambios en la
oxigenacin sangunea por resonancia magntica funcional (fMRI) y los patrones espacio-
Glucosa y La -mediante espectroscopia de resonancia magntica (MRS). Magistretti &
Pellerin (1999) sostienen que el ANLSH 'proporciona una base celular y molecular para ...
tcnicas funcionales de imagen cerebral'. Es posible que la neuroimagen sea un reflejo
ms directo de la funcin de los astrocitos que de la funcin neuronal ( Meeks &
Mennerick, 2003 )?
Desde la introduccin de la ANLSH ( Pellerin & Magistretti, 1994 ), ha habido una
explosin virtual de publicaciones sobre el tema, con muchos apoyando sus proposiciones
bsicas. Sin embargo, las crticas y las preguntas siguen siendo tales que no ha sido
universalmente aceptado. La Tabla 2 resume los puntos clave de la evidencia ofrecida en
apoyo de la ANLSH mientras que la Tabla 3 resume las crticas ms destacadas. En su
versin ms estricta, el modelo sugiere que las clulas gliales representan alrededor del
6,5% (dos ATP de la fosforilacin del substrato en la conversin glicoltica de una glucosa a
dos HLa) de la actividad del sistema nervioso mientras que el gasto de energa neuronal
representa el otro ~93,5% ATP de la oxidacin de dos HLa, Salway, 1999 ). Para las clulas
gliales, se ha propuesto que un ATP glicoltico se utiliza para extruir tres iones Na + a travs
de la bomba Na + -K + -ATPasa mientras que el segundo ATP se gasta para convertir el
glutamato en glutamina ( Magistretti y Pellerin, 1999 ). Parece poco probable que el
metabolismo est tan estrechamente acoplado y compartimentado que permita una
estequiometra tan estricta. Un escenario ms probable puede ser una mezcla de la ANLSH
con la visin convencional. En este esquema, los astrocitos utilizaran al menos algunos de
sus propios productos glicolticos en el metabolismo oxidativo y las neuronas utilizaran
algunos astrcitos La - adems de los productos glicolticos neuronales endgenos
( Mangia et al. , 2003b). Sin embargo, como ilustra la Tabla 2 , se est incrementando la
evidencia de que el ANLSH constituye una va metablica principal en el tejido neural.
Tabla 2
Algunas de las pruebas claves que apoyan la hiptesis de la astrocito-neurona lactato
lanzadera

Tabla 3
Algunas preocupaciones / preguntas clave acerca de la hiptesis astrocito-neurona lactato
lanzadera

Lactato-alanina
Sobre la base de estudios de marcadores de istopos estables en astrcitos, neuronas y
cocultivos cultivados, Zwingmann et al. (2000) y Waagepetersen et al. (2000) propusieron
de forma independiente un lanzamiento de lactato-alanina entre astrocitos y
neuronas. Zwingmann et al. (2000) estudi neuronas GABArgicas mientras
que Waagepetersen et al. (2000) estudiaron las neuronas glutamatrgicas. Tal lanzadera
complementara el bien conocido ciclo glutamina-glutamato ( Berl & Clarke, 1983 ). En las
neuronas glutamatrgicas, el glutamato se libera como neurotransmisor. Como se ha
descrito anteriormente para la ANLSH, gran parte de este glutamato es entonces llevado a
los astrocitos circundantes. Los astrocitos sintetizan glutamina a partir de glutamato y
amonaco (NH 4 + ) a travs de glutamina sintetasa citoslica. Esta glutamina es liberada de
los astrocitos y absorbida por las neuronas donde se convierte de nuevo a glutamato con
formacin de amoniaco a travs de la glutaminasa mitocondrial. Esta serie de reacciones (el
ciclo glutamina-glutamato) describe la va del esqueleto de carbono para esta interaccin
entre las neuronas y los astrocitos, pero no explica el nitrgeno. Aqu es donde el ciclo
propuesto de lactato-alanina jugara un papel. En este transbordador, el amonaco de la
descomposicin de glutamina en las neuronas se combina con 2-oxoglutarato para la
conversin a glutamato a travs de la glutamato deshidrogenasa mitocondrial. El glutamato
resultante se utiliza entonces para transaminar piruvato y formar 2-oxoglutarato y
alanina. La alanina es liberada de las neuronas, absorbida por astrocitos, combinada con 2-
oxoglutarato, y convertida en piruvato y glutamato por transaminacin. Esta formacin de
glutamato vuelve al punto de partida descrito anteriormente para el ciclo glutamina-
glutamato. El piruvato astroctico se convierte ahora en La - que puede ser liberado y
recogido en las neuronas donde se remonta al piruvato completando as la lanzadera
lactato-alanina. Esta lanzadera proporcionara una va para la transferencia de amonaco de
las neuronas a los astrocitos, un requisito del ciclo glutamina-glutamato. Vea la Fig. 4 para
un esquema esquemtico de la lanzadera de lactato-alanina como se propone para las
neuronas glutamatrgicas y astrocitos. Schousboe et al.(2003) han cuestionado la sntesis
de glutamato en las neuronas GABArgicas a travs de la reaccin de la glutamato
deshidrogenasa porque la concentracin de amonaco es probable que sea baja en estas
neuronas. Ellos ( Schousboe et al., 2003 ) tambin han observado que la formacin de
alanina en las neuronas glutamatrgicas puede representar slo alrededor del 25% de la
conversin de glutamina en glutamato ms amonaco. Por consiguiente, se requiere una
experimentacin adicional para aclarar completamente la lanzadera lactato-alanina.

Figura 4
Ilustracin del lanzamiento propuesto de lactato-alanina entre astrocitos y neuronas
glutamatrgicas

Trasplante lactato peroxisomal


Lazarow & de Duve (1976) fueron los primeros en confirmar la -oxidacin de cidos
grasos en los peroxisomas de mamferos. El pensamiento actual es que alrededor del 90%
de los cidos grasos de cadena corta y media se oxidan en las mitocondrias mientras que el
10% restante se oxida en los peroxisomas en condiciones basales. Sin embargo, se cree que
la principal funcin de la -oxidacin peroxisomal es el acortamiento de cadena de los
cidos grasos de cadena muy larga (es decir, C22 y ms) en preparacin para la posterior
oxidacin por mitocondrias ( Salway, 1999 ). Adems, se sabe que el acetil-CoA de -
oxidacin peroxisomal proporciona sustrato para la sntesis de cidos biliares, fosfolpidos,
colesterol y cidos grasos ( Hayashi & Takahata, 1991 ). Para que esta -oxidacin
contine, tanto FADH2 como NADH deben ser reoxidados. A diferencia del caso de las
mitocondrias, el FADH 2 que se forma en el proceso de -oxidacin peroxisomal es re-
oxidado por una transferencia directa de electrones a O 2 ( Mathews et al., 2000 ). Sin
embargo, el mecanismo para la reoxidacin de NADH ha sido desconcertante.
El grupo de Tolbert ( McGroarty et al., 1974 ) sugiri por primera vez la asociacin de
LDH con peroxisomas de hgado de rata, pero su metodologa no permiti una conclusin
firme, permitiendo suponer que la actividad de LDH en las fracciones peroxisomales se
deba a la adsorcin de la enzima citoslica a la externa Superficie de la membrana
peroxisomal. En consecuencia, se consider posible que el NADH de la -oxidacin
peroxisomal pasara a travs de la membrana peroxisomal para la reoxidacin a NAD + en el
citosol con posterior entrada del NAD + de nuevo en el peroxisoma ( Osmundsen et
al., 1994 ). Sin embargo, otros dos hallazgos trajeron la consideracin de un lanzamiento de
lactato peroxisomal a la vanguardia: (1) se inform que la membrana peroxisomal en la
levadura Saccharomyces cerevisiae era impermeable a NAD + / NADH in vivo ( Van
Roermund et al., 1995 ) y ( 2) se encontr que la adicin de piruvato a un ensayo de
peroxisoma heptico in vitro estimulaba la -oxidacin de palmitoil-CoA mientras que la
adicin de LDH exgena no tena efecto ( Osmundsen, 1982 ). La confirmacin de la
presencia de LDH en la matriz peroxisomal y evidencia de su participacin en la
reoxidacin de NADH se produjo en un elegante estudio de Baumgart et al. (1996) . Tres
enfoques diferentes demostraron claramente que la LDH estaba presente en la matriz de los
peroxisomas de hgado de rata: (1) fraccionamiento subcelular analtico con determinacin
de la actividad enzimtica, (2) inmunodeteccin de LDH en fracciones subcelulares
aisladas usando un anticuerpo monospecfico y (3) microscopa de inmunoelectrones
Aplicado a secciones hepticas ya fracciones peroxisomales aisladas. Experimentos
adicionales demostraron la participacin directa de LDH peroxisomal en la reoxidacin de
NADH producida por la -oxidacin de palmitoyl-CoA: (a) la reoxidacin de NADH
aument en respuesta a la concentracin creciente de piruvato antes de que la inhibicin de
LDH ocurriera a concentraciones por encima de 2 m M , ) La reoxidacin de NADH se
redujo por el inhibidor de la LDH, el oxamato. Posteriormente, el grupo de Brooks
( McClelland et al., 2003 ) confirm la presencia de LDH en los peroxisomas y la
estimulacin de -oxidacin peroxisomal por piruvato. Como evidencia adicional de la
lanzadera, encontraron la generacin de peroxisomal La - en la adicin de pyruvate. Lo ms
importante es que McClelland y colegas (2003) informaron que las membranas
peroxisomales contienen los transportadores de monocarboxilato, MCT1 y MCT2,
proporcionando as un mecanismo para la entrada de piruvato y el eflujo de La de los
peroxisomas. La importancia de estos transportadores se demostr por el hecho de que la
tasa de -oxidacin peroxisomal estimulada por piruvato fue inhibida por el bloqueador
MCT, -ciano-4-hidroxicinamato. La Figura 5 ilustra la lanzadera de lactato peroxisomal
propuesta. Para ser completos, debe observarse que es probable que otros transbordadores
redox sean operativos tambin en los peroxisomas ( Baumgart et al., 1996 ).

Figura 5
Ilustracin del lanzamiento de lactato peroxisomal propuesto

Lactato de lactato espermatognico


Durante 40 aos, se ha sabido que los espermatozoides de mamferos pueden usar
La - como fuente de energa aerbica (vase Storey y Kayne, 1977 ). De hecho,
La - estimula la respiracin en el esperma eyaculado bovino ( Halangk et al., 1985 ) y
mantiene la motilidad espermtica bovina as como la glucosa ( Inskeep & Hammerstedt,
1985 ). El metabolismo de los espermatozoides aparentemente involucra el transporte de La
en las mitocondrias seguido por la oxidacin del piruvato de La y el posterior metabolismo
intramitochondrial del piruvato a travs de vas aerbicas. En una rfaga de actividad en
1977-78, se inform de la existencia de esperma de conejo ( Storey & Kayne, 1977 ),
esperma bovino ( Milkowski & Lardy, 1977 ) y esperma de verraco ( Calvin & Tubbs,
1978 ). Los tres de estos estudios utilizaron espermatozoides hipotnicamente tratados
( Keyhani & Storey, 1973 ) para generar parte o todos los resultados . Este tratamiento
rompe las membranas plasmticas, pero deja intacta la estructura celular y las mitocondrias,
incluyendo las membranas mitocondriales externas e internas ( Storey y Kayne,
1977 ); Estas mitocondrias tipo esperma se comportan de manera similar en muchas formas
a las mitocondrias aisladas de otras clulas ( Keyhani y Storey, 1973 ).
Se comprob que los espermatozoides de conejo tratados con hipotona oxidan la
La - rpida externa , como lo demuestran las mediciones del consumo de oxgeno. Los
estudios fluoromtricos demostraron la reduccin intramitocondrial de NAD + en respuesta
a la adicin de La - ( Storey & Kayne, 1977 ) extramitochondrial. Otros estudios
fluoromtricos tanto de espermatozoides bovinos como de mitocondrias de esperma bovino
(espermatozoides tratados hipotnicamente) demostraron que el estado redox se alter de
forma consistente con una pareja redox de piruvato / lactato ( Milkowski y Lardy,
1977 ). En los espermatozoides de jabal tratados hipotnicamente, se oxid el NADH
externo en presencia de La-, y esta oxidacin fue inhibida por el inhibidor del transporte de
monocarboxilato, -ciano-4-hidroxicinamato y por el oxamato, un inhibidor de LDH
( Calvin & Tubbs, 1978 ). Ms recientemente, estos resultados fueron apoyados por
experimentos sobre espermatozoides de mitocondrias de ratas y conejos; Estos
experimentos tambin mostraron una inhibicin de la lanzadera lactato-piruvato por el
inhibidor de transporte de monocarboxilato, mersalilo ( Gallina et al., 1994 ). La funcin de
la lanzadera se confirm adems en esperma de verraco intacto y espermatozoides tratados
hipotnicamente ( Jones, 1997 ). El espermatozoide de jabal metaboliz oxidativamente la
fructosa, la glucosa, el glicerol, el glicerol 3-fosfato y el La - a CO 2, mientras que slo se
produjeron pequeas cantidades de CO 2 a partir de piruvato. La - fue el ms preferido de
los sustratos y se oxid preferentemente en presencia de piruvato. El mersalilo, un inhibidor
de La - transport, redujo el metabolismo de La en forma dosis - respuesta. Para ser
completo, debe observarse que la lanzadera de lactato no est presente en los
espermatozoides de ratn ( Gallina et al., 1994 ) y que es probable que una lanzadera de
malato-aspartato est presente en algunos tipos de espermatozoides adems de la lanzadera
de lactato ( Calvin & Tubbs, 1978 ).
La funcin de una lanzadera de lactato "intracelular" requiere por supuesto la presencia de
LDH dentro de las mitocondrias as como en el citosol y tpicamente implica protenas
portadoras para el flujo de membrana. Numerosos estudios han demostrado la presencia de
una forma nica de LDH (LDH C4, anteriormente LDH X), tanto en el citosol como en el
interior de las mitocondrias de los espermatozoides (vase las referencias de Storey y
Kayne, 1977 ; Aunque los monocarboxilatos pueden atravesar las membranas por simple
difusin en sus formas no disociadas, los transportistas (MCT) representan tpicamente la
mayor parte del trfico transmembranal a concentraciones fisiolgicas de La ( Juel &
Halestrap, 1999 ). Accordingly, the presence of such transporters would offer additional
support for a spermatozoan lactate shuttle. Two different isoforms of the monocarboxylate
transporter have been found in the testis and epididymis of hamsters ( Garcia et al. 1995 ).
Relative to the present issue, MCT1 was present on sperm heads but disappeared with
maturation whereas MCT2 was present on the tails of sperm and never disappeared.
Presumably, then, it is MCT2 that would be involved in the spermatozoan lactate shuttle
although more specific studies have not been done and other species have not been studied.
As noted earlier in the discussion of a possible intracellular lactate shuttle in skeletal
muscle, tissues typically maintain a more reduced redox state inside mitochondria as
compared to the cytosol; this facilitates cytosolic glycolysis and intramitochondrial
oxidation ( Milkowski & Lardy, 1977 ; Dawson, 1979 ). Usually, some irreversible step is
necessary within a shuttle system in order to maintain these separate redox states
( Milkowski & Lardy, 1977 ; Dawson, 1979 ); such a step has not been identified in the
spermatozoan lactate shuttle. An obvious question is raised: Why does an 'intracellular'
lactate shuttle appear to operate in spermatozoa but perhaps not in muscle, based on the
evidence to date?
Intriguingly, the enzyme activities of the metabolic pathways (glycolysis versus TCA cycle)
of germ cells appear to change during the differentiation and maturation process ( Bajpai et
al. 1998 ). Although the physiological significance of these changes is not clear, on the
whole it appears that the germ cells are more dependent on a direct supply of La as a fuel
than are mature spermatozoa. For example, numerous studies have reported that La is a
preferred, and perhaps essential, substrate for spermatocytes and spermatids
(see Nakamura et al. 1984 ; Grootegoed et al. 1984 and references therein). Recently it was
reported that spermatogenesis is improved by intratesticular infusion of La into the adult
cryptorchid rat testis ( Courtens & Plen, 1999 ). In this context, the fluid of seminiferous
tubules is reported to be rich in La but low in glucose and pyruvate (see Bajpai et
al. 1998 ; Courtens & Plen, 1999 and references therein). Further, Sertoli cells that line the
seminiferous tubules and extend to the lumen actively metabolize glucose with the majority
being converted to La (eg see Grootegoed et al. 1986 ; Bajpai et al. 1998 ). Whether or not
the germ cells metabolize the La provided by the Sertoli cells via the same lactate shuttle
as spermatozoa is unclear, but it would seem to be a reasonable hypothesis. Provision of
La by Sertoli cells to the germ cells adds a cell-to-cell aspect that may not be present in
the spermatozoan lactate shuttle.

Lactate transport
Shuttling of La among neighbouring cells, among tissues, between tissues and blood, and
among intracellular compartments raises important questions concerning how and at what
rates La is able to cross the membranes of cells and organelles. Definitive evidence of
carrier-mediated transport of La came from studies of sarcolemmal vesicles by Roth &
Brooks (1990 a , b ) . They demonstrated that sarcolemmal La transport was concentration
dependent, saturable, stereospecific, competitively inhibited by other monocarboxylates,
blocked by known inhibitors of monocarboxylate transport, sensitive to temperature, and
stimulated by [H + ] gradients. Since these pioneering studies, there has literally been an
explosion of research on membrane transport of La . Several excellent reviews
(eg Halestrap & Price, 1999 ; Juel & Halestrap, 1999 ; Brooks, 2000 ; Bonen, 2001 ; Juel,
2001 ) have been published in recent years. The study of La transport was stimulated by
the serendipitous cloning of the first transporter (MCT1) by Garcia et al. (1994) . They
were studying a mutant allele that encoded a transporter protein that transported
mevalonate, an intermediate in cholesterol synthesis, in Chinese hamster ovary cells.
Subsequently they found that the mevalonate wild-type gene coded for a monocarboxylate
transporter. Shortly thereafter, Jackson et al. (1995) reported the independent cloning of
MCT1 from rat skeletal muscle. Since then, in rapid succession, a family of nine MCTs,
MCT1MCT9, has been cloned ( Halestrap & Price, 1999 ). At present, there is active
investigation into the factors that determine MCT density in membranes as well as the
possible role of MCTs in metabolic regulation.
Lactate in injury, sepsis, and haemorrhage
Lactate is an important intermediate in the process of wound repair and regeneration, a role
that may not be generally familiar to researchers in the area of energy metabolism. As early
as 1964, Green & Goldberg (1964) reported that collagen synthesis is increased almost
twofold when [La ] rises to 15 m M in cultured fibroblasts. Notably, healing wounds
produce and accumulate La with concentrations sometimes rising to the range of 1015
m M ( Hunt et al. 1978 ; Gibson et al. 1997 ). Significantly, La is not simply a sequel to
hypoxia in wounds ( Trabold et al. 2003 ). In fact, it is well-established that oxygen level
has a relatively small effect on wound [La ] ( Constant et al. 2000 ; Sheikh et
al. 2000 ; Ghani et al. 2003 ; Trabold et al. 2003 ). Wound La is raised only marginally by
hypoxaemia ( Hunt et al. 1978 ) and hyperoxia leaves wound [La ] essentially unchanged
( Sheikh et al. 2000 ). So what is the source of La in wound tissue and fluid? While some
cells in wounds shift towards La production in hypoxia, other cells are heavily reliant on
aerobic glycolysis regardless of O 2 level ( Ghani et al. 2003 ; Trabold et al. 2003 ). For
example, large amounts of La are produced in rapidly multiplying cells in a process that is
not fully understood, the Warburg effect. Perhaps most importantly, the 'oxidative burst' of
leucocytes is powered largely by aerobic glycolysis because leucocytes contain few
mitochondria. This 'oxidative burst' produces superoxide and is a key component of wound
immunity. Oxidant production by leucocytes accounts for about 98% of the O 2consumed
by activated cells and is dependent on P O 2 up to approximately 600 mmHg. Accordingly,
La production by leucocytes increases with increased oxygenation apparently offsetting
any decrease in La production by fibroblasts due to the alleviation of hypoxia ( Sheikh et
al. 2000 ; Trabold et al. 2003 ).
What is the proposed role for La in wound healing? La enhances both collagen
deposition and angiogenesis (see Constant et al. 2000 ; Trabold et al. 2003 ). Hunt's San
Francisco team has proposed two separate mechanisms to explain the stimulation of
collagen synthesis by La in fibroblasts (see Ghani et al. 2003 ; Trabold et al. 2003 for
review and references). First, La provokes an increase in collagen promoter activity
leading to an increased procollagen mRNA production and collagen synthesis. Second,
La activates prolyl hydroxylase independently of its enhancement of collagen
transcription; this enzyme converts proline into hydroxyproline in collagen peptide.
Apparently the underlying mechanism for both of these mechanisms is the same, down-
regulation of ADP-ribosylation. ADP-ribosylation is a widespread type of post-translation
modification of proteins; in this process the source of adenosine diphosphoribose (ADPR)
is nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + ). The ADPR moiety can be enzymatically
transferred onto certain acceptor proteins, thus modifying their structures and activities. In
nuclei, numerous ADPR moieties can be added to target amino acid residues of proteins to
form polyADPR (pADPR). In the case of wound healing, it is hypothesized that pADPR
down-regulates collagen gene transcription in fibroblasts and that in a similar but separate
process, ADPR inhibits prolyl hydroxylase in the cytoplasm. These inhibitory effects of
ADP-ribosylation are reversed by elevated [La ] in the following manner. High [La ]
shifts the equilibrium of the LDH reaction away from La plus NAD + and towards
pyruvate plus NADH. The resulting decline in the NAD + pool down-regulates NAD + -
mediated pADPR and ADPR, and collagen synthesis and deposition are promoted. NADH
is not a substrate for the ribosylation enzymes.
In the case of La -stimulated angiogenesis in wounds, the major pathway appears to be
enhanced vascular endothelial growth factor (VEGF) production in macrophages
( Constant et al. 2000 ; Sheikh et al. 2000 ; Ghani et al. 2003 ; Trabold et al. 2003 ).
Similarly to the case for collagen synthesis above, it appears that pADPR inhibits the
transcription and synthesis of VEGF and that the activity of VEGF released from
macrophages is inhibited by covalently bound ADPR ( Constant et al. 2000 ; Ghani et
al. 2003 ; Trabold et al. 2003 ). Again, it is proposed that elevated [La ] diminishes the
NAD + pool and decreases the inhibitory effects of pADPR on VEGF synthesis and of
mono-ADPR on VEGF activity ( Constant et al. 2000 ; Ghani et al. 2003 ; Trabold et
al. 2003 ). In addition to the ADP-ribosylation pathway, La may promote wound healing
by increasing O 2 supply to wounds because La is a pH-independent vasodilator ( Mori et
al. 1998 ; Trabold et al. 2003 ).
Trabold et al. (2003) postulated that La effects on the ADP-ribosylation pathway as
described for wound healing may be applicable to the angiogenesis and collagen deposition
that follow exercise. This novel proposal deserves consideration and data collection.
Clinically, the classical explanation for increased blood [La ] (hyperlactataemia) has been
anaerobic glycolysis due to insufficient O 2 delivery (eg Mizock & Falk, 1992 ) and patients
have been managed accordingly. Recently, James et al. (1996 , 1999 a , b ) have offered
evidence that hyperlactataemia following injury and sepsis may in fact be the result of an
adrenaline surge that stimulates sarcolemmal Na + K + -ATPase activity and coupled
aerobic glycolysis. Persistent hyperlactataemia in the face of haemodynamic stability may
reflect adrenaline-stimulated aerobic glycolysis rather than tissue hypoxia ( James et
al. 1999 a ). As reviewed by James et al. (1999 a ) , plasma adrenaline can be elevated for
prolonged periods in patients who are in shock due to sepsis, trauma, or haemorrhage.
Adrenaline binds to 2 -adrenoceptors, activating adenylate cyclase, which catalyses the
conversion of ATP to cAMP. In turn, cAMP activates protein kinase A, which triggers a
conformational change in the Na + K + -ATPase; ie the Na + K + -ATPase is activated
( Clausen, 2003 ).
Central to the relationship between Na + K + -ATPase activation and increased blood [La ]
is the notion that the ATPase pump derives its energy heavily from glycolysis that is
compartmentalized in association with the pump ( James et al. 1999 a ). Such
compartmentalization of glycolysis has been reported for red blood cells ( Parker &
Hoffman, 1967 ), smooth muscle ( Paul et al. 1989 ), and sarcoplasmic reticulum
( Entman et al. 1980 ; Xu et al. 1995 ). In support of such a scenario for the skeletal muscle
Na + K + -ATPase pump, James et al. (1996) reported that aerobically incubated muscles
from septic or endotoxin-treated rats displayed an increased rate of La production that was
partially inhibited by the Na + K + -ATPase blocker, ouabain. In further studies, both
adrenaline- and amylin-stimulated glycolysis and glycogenolysis by aerobically incubated
rat muscles was found to be closely linked to stimulation of the muscles' Na + K + -ATPase
activity ( James et al. 1999 b ). Finally, in a recent study ( Bundgaard et al. 2003 ),
endotoxaemia was induced in a group of healthy human subjects. In response, both plasma
[adrenaline] and [La ] were increased; the increased [La ] was associated with a
measured increase in La release by the legs. Activation of Na + K + -ATPase was
suggested by a significant decrease in plasma [K + ] and a relative increase in K + uptake by
the legs. There was no evidence of hypoperfusion or hypoxia.
The Cincinnati group (Luchette, James et al. ) has also presented evidence that adrenaline-
stimulated Na + K + -ATPase activity may be an important contributor to increased blood
[La ] during haemorrhage. In one study ( McCarter et al. 2001 ), rats were bled to a mean
arterial blood pressure of 40 mmHg; one group of these haemorrhaged rats was also
administered the adrenergic blockers, propranolol and phenoxybenzamine. This adrenergic
blockade significantly reduced muscle La accumulation and plasma [La ]. In
haemorrhaged rats without the blockers, the intracellular Na + : K + ratio was decreased,
implying an increase in Na + K + pump activity. The intracellular Na + : K + ratio was higher
in the haemorrhaged rats that received the adrenergic blockers, suggesting that the blockade
reduced pump activity and thereby La production. In a second study ( Luchette et
al. 2002 ), microdialysis catheters were placed in the muscle of both thighs of anaesthetized
rats. Rats were then either haemorrhaged or treated with a local perfusion of adrenaline;
both of these conditions caused an increase in dialysate [La ]. Local administration of the
Na +K + -ATPase blocker, ouabain, reduced the dialysate [La ] response to both
haemorrhage and adrenaline. The important implication is that a significant portion of the
increased La production during haemorrhage may be due to an elevated adrenaline
concentration that stimulates Na + K + -ATPase pump activity and compartmentally
associated glycolysis. Tissue hypoperfusion, hypoxia and resulting anaerobic glycolysis are
probably not the only causes of increased La production during shock.
In summary, there is now strong evidence that clinical hyperlactataemia can be the result of
adrenaline-stimulated Na + K + -ATPase activity that is fuelled by coupled aerobic
glycolysis. The fact that Na + K +-ATPase activity is activated during exercise, probably by
both an increased intramuscular [Na + ] ( Nielsen & Clausen, 2000 ) and by increasing
adrenaline concentration, invites investigation of the possible role of pump-associated
aerobic glycolysis in the progressive increase in blood [La ] during incremental exercise.

The glucose paradox of cerebral ischaemia


In the 1970s and early 1980s, a lactic acidosis hypothesis of cerebral ischaemic damage
was developed ( Siesjo, 1981 ; Schurr, 2002 ). The paradigm is simple; ischaemia leads to a
lack of O 2 with resulting stimulation of glycolysis, followed by an accumulation of HLa
and concomitant acidosis with an end result of cell damage. In the same time frame, Myers
& Yamaguchi (1977) reported the serendipitous discovery that pre-ischaemic
hyperglycaemia resulted in an increase in post-ischaemic brain damage. This finding was
easily incorporated into the lactic acidosis hypothesis; more glucose provided more fuel for
ischaemic glycolysis causing higher tissue HLa levels, more severe acidosis and greater
nerve cell damage ( Schurr, 2002 ). This finding has been repeated in numerous
experiments in many animal models since its initial report. This oft-verified result became
known as 'the glucose paradox of cerebral ischaemia'. The primary brain energy pathway
during ischaemia is, of necessity, glycolysis from glucose (and glycogen); the paradox is
that an increased supply of fuel (glucose) at a time when it is most needed, would also
cause greater post-ischaemic brain damage.
Esta paradoja est actualmente en serio re-examen, en gran parte debido a una serie de
hallazgos del laboratorio de Shurr en la Universidad de Louisville. En primer lugar, se
inform que tanto la glucosa como la acidosis lctica protegen el tejido neuronal contra la
hipoxia in vitro ( Schurr et al. , 1987 , 1988 ). Estudios posteriores (ver Schurr y Rigor,
1998 ) demostraron que La - se utiliza como sustrato de energa aerbica por el tejido neural
inmediatamente despus de la hipoxia in vitro . An ms recientemente , se encontr que
La -era un sustrato energtico oxidativo crtico inmediatamente despus de la isquemia en
cerebro de rata in vivo ( Schurr et al., 2001 ). Claramente, como tambin se ha descrito
anteriormente con respecto a la ANLSH, lejos de ser simplemente un agente nocivo para el
tejido neural, La - es a menudo un valioso substrato de energa neuronal.
La historia de la paradoja de la glucosa de la isquemia cerebral ilustra el peligro de
equiparar la correlacin con la causalidad; El dao neural post-isqumico fue casi sin fallo
asociado con niveles elevados de La -niveles cerebrales, con un dao ms grave
correspondiente a mayores concentraciones de La. Si La - de hecho no es el culpable en el
dao cerebral post-isqumico hiperglucmico, cul es? El laboratorio de Schurr ha
proporcionado pruebas provocativas de que un corticosteroide, corticosterona en ratas y
posiblemente cortisol en seres humanos, puede ser el factor causante en el dao
hiperglucmico post-isqumico. En primer lugar, se puso de manifiesto un resultado
desatendido de los experimentos originales de Myers & Yamaguchi (1977) ( Payne et
al., 2003 ). Myers y Yamaguchi (1977) haban informado de que la infusin de glucosa
antes del paro cardiaco causaba mayor dao cerebral post- isqumico cuando la infusin
fue terminada poco antes del paro cardiaco . Lo que se ignor fue el resultado adicional de
que no hubo dao cerebral agravado cuando la infusin de glucosa se termin 90 minutos
antes de la parada cardiaca .Schurr et al. (2001) siguieron esta ventaja con experimentos
en un modelo de rata de isquemia cerebral global transitoria inducida por detencin
cardiaca (TGI). Ellos encontraron que la hiperglucemia que se indujo 120-240 min antes de
TGI en realidad redujo el dao neuronal post-TGI en comparacin con la
normoglucemia. Sin embargo, cuando se indujo hiperglucemia 15-60 min pre-TGI, el dao
neuronal post-TGI se increment significativamente. Curiosamente, los niveles de La de
cerebro en ambas condiciones hiperglucmicas fueron similares y significativamente ms
altos que en la condicin normoglycmica; En otras palabras, el dao post-TGI mejorado
fue independiente del cerebro [La - ]. Ambas condiciones hiperglucmicas desencadenaron
un aumento significativo en la concentracin de corticosterona en sangre con el aumento de
pico ocurriendo 15-30 minutos despus de la carga de glucosa y un retorno a la
concentracin basal en 60-120 min. La administracin pre-TGI de un inhibidor de la
sntesis de corticosterona redujo el dao neuronal post-TGI tanto en animales
hiperglucmicos (carga de glucosa 15 minutos antes de TGI) como en animales
normoglicmicos. En un estudio posterior, la administracin de corticosterona en el mismo
modelo en rata de TGI caus dao neuronal que fue comparable al causado por la carga de
glucosa 15 min antes de TGI, a pesar de que los niveles de glucosa plasmtica fueron
normoglucmicos y no diferentes de los niveles de control despus de la inyeccin de
corticosterona Payne et al., 2003 ). En general, la evidencia actual sugiere que las hiptesis
para explicar la paradoja de la glucosa de la isquemia cerebral deben centrarse ahora en la
elevacin de la concentracin de corticosterona plasmtica (cortisol) inducida por la
hiperglucemia pre isqumica y no por la glucosa per se , De gluclisis a partir de
glucosa. Una vez ms, La - est exonerado del cargo de ser un producto nocivo del
metabolismo glicoltico.

Conclusin y resumen
El paradigma La ha cambiado. La evidencia de una amplia gama de enfoques
experimentales con respecto a una amplia variedad de procesos fisiolgicos argumenta que
el aumento de la produccin de La y el resultado de la anoxia o dysoxia son la excepcin ms
que la regla. La acumulacin durante el ejercicio es ms a menudo el resultado de una serie
de procesos fisiolgicos y bioqumicos que interactan en lugar de simplemente la
fosforilacin oxidativa de O 2 -ilimitada. La - y su acidosis concomitante puede no ser el
principal responsable de la fatiga muscular como se crea anteriormente. La - afecta el pH a
travs de su contribucin al [SID] y es slo uno de los factores implicados en el estado
cido-base. Sorprendentemente, La - es probable que sea un actor clave en la cicatrizacin
de heridas a travs de su efecto sobre la baja regulacin de ADP-ribosylation. En algunos
casos de lesin y sepsis, la acumulacin de La puede relacionarse, no con una limitacin de
O2, sino con una oleada de adrenalina y una estimulacin resultante de la bomba de Na + -
K + -ATPasa alimentada en gran parte por una glicolisis aerbica funcionalmente ligada. El
dao extra causado por la hiperglucemia que precede a la isquemia cerebral puede ser el
resultado de un aumento de corticosteroides en lugar de la acidosis lctica. El soporte
experimental esencialmente unnime para el lanzamiento de lactato de clula a clula, junto
con evidencia de montaje para el astrocito-neurona, lactato-alanina, peroxisomal y
espermatognico lanzaderas sugieren fuertemente que La - es un importante intermediario
en numerosos procesos metablicos, Para el metabolismo aerbico, y tal vez un mediador
de estado redox entre los diversos compartimentos dentro y entre las clulas. La - ya no se
puede considerar el sospechoso habitual de los 'crmenes' metablicos, sino que es en
cambio un actor central en el metabolismo celular, regional y del cuerpo entero. En general,
la lanzadera de lactato clula a clula se ha expandido mucho ms all de su concepcin
inicial como una explicacin para el metabolismo muscular y el ejercicio para ahora
suplantar a todos los otros transbordadores como una gran descripcin de la funcin de La
en numerosos procesos metablicos Y vas. En palabras de Thomas Kuhn (1970) , los
paradigmas deben ser suficientemente inditos para atraer a un grupo perdurable de
adherentes alejados de los modos competitivos de actividad cientfica y suficientemente
abiertos para dejar todo tipo de problemas al grupo de practicantes redefinido A resolver ",
una descripcin adecuada del estado actual de la investigacin en La - metabolismo.
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Artculos de The Journal of Physiology se proporcionan aqu cortesa de The Physiological
Society