Resveratrol

Una droga mgica? NOTAS TERAPUTICAS

Dr. E. A. Figueroa,
Prof. Dra. A. M. Lorenz
Act Terap Dermatol 2011; 34: 230

Resveratrol
Una droga mgica?

Dr. Eduardo A. Figueroa*, Prof. Dra. Ana M. Lorenz**

* MDICO RESIDENTE; SEGUNDO AO DE LA CARRERA DE ESPECIALIZACIN

EN DERMATOLOGA DE LA UNT.
** PROFESORA TITULAR. CTEDRA DE DERMATOLOGA DE LA FACULTAD
DE MEDICINA. UNT.
TUCUMN. ARGENTINA

RESUMEN RESUMO SUMMARY

El resveratrol, descubierto inicial-
mente en el vino tinto, ha sido involu-
crado en numerosos efectos protecto-
res sobre la salud. El inters por este
compuesto se ha renovado en los lti-
mos aos, dado que se sugeri que
tiene una amplia gama de beneficios,
que van desde la quimioprevencin,
propiedades antiinflamatorias, antio-
xidantes; neuroprotectoras y antienve-
jecimiento.
Como compuesto antienvejecimien-
to, ha demostrado inducir la expre-
sin de varios genes relacionados con
la longevidad, como los SIRT 1 y pre-
venir el envejecimiento relacionado
con el deterioro de la funcin cardio-
vascular, incluyendo los elevados
niveles de colesterol y triglicridos.
Desde 1989, se han editado nume-
rosas publicaciones cuyo tema princi-
pal son los diferentes mbitos de
accin de esta sustancia vegetal.
Esta revisin tiene como objetivo
examinar el estado actual del conoci-
miento sobre los efectos del resvera-
trol en la salud y fundamentalmente
sobre la piel.
Palabras clave: resveratrol, vino tinto
O resveratrol, encontrado no seu
inicio no vinho tinto, tem estado
envolvido em numerosos efeitos prote-
tores da sade. O interesse pelo este
composto tem sido renovado nos lti-
mos anos j que possui uma ampla
gama de benefcios, que variam de
quimiopreveno, anti-inflamatria,
antioxidante, neuroprotetor e anti-
envelhecimento.
Como anti-envelhecimento demons-
trou induzir a expresso de vrios
genes relacionados com a longevida-
de, como os SIRT 1 e prevenir o envel-
hecimento relacionado com a deterio-
rao da funo cardiovascular,
incluindo os altos nveis de colesterol
e triglicridos.
Desde 1989, inmeras publicaes
tm sido publicados, cujo tema princi-
pal so os diferentes campos de ao
desta espetacular substncia vegetal.
Esta reviso tem como objetivo pes-
quisar o estado atual do conhecimen-
to sobre os efeitos do resveratrol na
sade e principalmente sobre a pele.
Palavras-chave: resveratrol, vinho
tinto.
Initially, resveratrol was discovered
in red wine. It has been involved in
numerous protective effects on health.
The interest in this compound has
been renewed in recent years as it
was suggested that resveratrol bene-
fits range from chemoprevention, anti-
inflammatory, antioxidant, neuropro-
tective and anti-aging.
As anti-aging compound, it was
shown that resveratrol induces the
expression of several genes related to
longevity, such as SIRT 1 and it pre-
vents aging-related deterioration of
cardiovascular function, including ele-
vated cholesterol and triglycerides.
Since 1989, numerous publications
have been published whose main
theme is the different fields of action of
this spectacular plant substance.
This review aims to examine the
current state of knowledge of resvera-
trol effects on health and ultimately on
skin.
Keywords: resveratrol, red wine.

230 | Act Terap Dermatol | 2011 | 34

INTRODUCCIN
El resveratrol fue aislado por pri-
mera vez en 1940 a partir de las ra-
ces del Helboro blanco (Veratrum
grandiflorum O. Loes)1, y ms tarde,
en 1963, de las races de Polygonum
cuspidatum, una planta tradicional
en la medicina china y japonesa;
aunque en el Extremo Oriente ya se
utilizaba desde haca muchos aos,
procedente de la mora, para prote-
ger las clulas del corazn y del
hgado.2
Pero recin en 1992 atrajo el inte-
rs de los cientficos, cuando se lo
vincul con los efectos cardioprotec-
tores del vino tinto.3
En 1997 los ingleses Langcake y
Pryce descubrieron su estructura.4 En
ese mismo ao, trabajos que en prin-
cipio no guardaban relacin con las
investigaciones efectuadas sobre el
vino, abrieron un nuevo campo de
estudio. Mientras buscaba molculas
anticancerosas en extractos de plan-
tas, el equipo de Pezzuto, en
Chicago, mostr la accin beneficio-
sa de un polifenol, el resveratrol, pre-
sente en numerosos frutos y legum-
bres.5
Desde entonces diversas investiga-
ciones han mostrado que el resvera-
trol puede prevenir o retrasar la
progresin de numerosas enfermeda-
des.6
Es imaginable, y a la vez fascinan-
te, lo que supondra disponer de una
sustancia capaz de provocar en el
organismo reacciones que retrasen el
ritmo del envejecimiento humano,
como lo podra hacer el resveratrol.7
FUENTES Y FARMACOLOGA
Es un polifenol, una fitoalexina,
perteneciente al grupo de los fitoqu-
micos (flavonoides o catecinas). Se
trata del 3, 5, 4 - trihidroxi estebile-
no, cuyo ismero trans es la forma
activa.
Es producido por vegetales como
respuesta al ataque generado por
insectos, infecciones, situaciones de
estrs e irradiacin ultravioleta.
Se encuentra en ms de 70 espe-
cies de plantas y frutas, como en las
partes leosas del pino, eucaliptus,
frutos secos (man, nueces), arnda-
nos, moras, fresas y otras frutas sil-
vestres, siendo la fuente natural ms
importante la vitis vinifera, especial-
mente del vino tinto8.
Una vez administrado, su biodis-
ponibilidad se ve comprometida por
sus propiedades fisicoqumicas, tales
como la baja estabilidad, el aumento
de la oxidacin por el calor y la luz,
la baja solubilidad en el agua y su
elevada captacin heptica9.
La vida media inicial es corta (8 h
14 minutos) y se metaboliza amplia-
mente en el organismo10. Si se admi-
DOSIS HUMANA EQUIVALENTE DE RESVERATROL
Patologa
Cncer de Colon
Neuroblastoma
Inhibicin de angiognesis
tumoral
Infarto de miocardio
Estrs oxidativo cardiaco Cerdo
de Quinea
Hipertrofia cardiaca
Isquemia de miocardio
Infarto de miocardio
Estrs oxidativo e infarto
de miocardio
Antiagregante plaquetario
Tabla I
nistra por va endovenosa en seres
humanos, demora 30 minutos en
convertirse en sulfato de resveratrol11,
al hacerlo va oral, se absorbe a nivel
del intestino delgado, se metaboliza
en forma rpida por conjugacin
heptica y se elimina por rin, con-
siguiendo niveles relativamente
bajos, tanto dentro de la clula como
en plasma12.
Si tenemos en cuenta los datos
aportados por el estudio de Dr.
David A. Sinclair ("Journal Nature" -
noviembre de 2006) , la dosis humana
equivalente ajustada para masa cor-
poral, metabolismo y otros factores
es entre 300 mg y 400 mg por da
para una persona de 77 kg, aunque
en dosis de hasta 500 mg/da no ha
mostrado evidencia de toxicidad
importante60. Aunque la dosis ptima
dependera de cada enfermedad
en particular61 (Tabla I). Los mecanis-
mos de accin se resumen en la tabla
N II.
Animal Dosis humana equivalente
mg/da) 70 kg/peso
Rata 2.3
Ratn 228
Ratn 14.2 a 1129
Rata 11.3
213
Rata 113 o 565
Rata 28
Rata 226
Rata 28
Ratn 28
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 NOTAS TERAPUTICAS
MECANISMOS DE ACCION DEL RESVERATROL
Modulacin de la proliferacin celular y la apoptosis
Modulacin de la angiognesis
Inhibicin de la metstasis
Modulacin del estado REDOX
Supresin de la adipognesis y estimulacin de la liplisis
Estimulacin de la osteognesis
Modulacin de la actividad mitocondrial
Supresin de la inflamacin
Modulacin de dao en el ADN
Modulacin del metabolismo de xenobiticos
Modulacin del metabolismo del glutamato
Actividad estrognica/ antiestrognica
Tabla II
RESVERATROL Y PIEL
Acn
Fabbrocini y colaboradores reali-
zaron un estudio piloto, doble ciego,
utilizando un gel con resveratrol que
conservaron a 4C, en el tratamiento
del acn vulgar. Lo aplicaron en el
lado derecho de la cara, mientras
que en el lado izquierdo se us un
vehculo con hidrogel, durante 60
das. La valoracin se realiz
mediante el sistema GAGS y la biop-
sia folicular.
Este estudio mostr una reduccin
del 53,75% en la puntuacin GAGS
en los lados tratados con resveratrol
en comparacin al 6,10% en los
lados tratados con vehculos. En el
anlisis histolgico, demostraron una
reduccin del 66,7% con respecto
al 9,7% del vehculo. Quizs esto
se deba a los efectos antiinflamato-
rios e inmunomoduladores del resve-
ratrol13.
Se ha descubierto en otro estudio
los efectos que posee el resveratrol
ante tres cepas distintas del
Propionibacterium cnes. Los resulta-
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cin, incluso en infecciones por virus
trol al 19% utilizado por va tpica,
inhibe la replicacin del HSV en la
vaginal, sobre todo si se aplica de
dos mostraron que inhibe al P. acnes
y tiene una accin bacteriosttica en
concentraciones de 50 - 100 mg/L y
bactericida a mayores dosis (200
mg/L). Tambin revel ser activo
contra varias bacterias, incluyendo
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria
meningitidis, Helicobacter pylori,
Staphylococcus aureus, Enterococcus
faecalis, Pseudomonas aeruginosa y
Proteus mirabilis.
Por lo tanto, el resveratrol constitu-
ye un tratamiento potencialmente
interesante ya que acta sobre dos
pilares fundamentales en la patoge-
nia del acn: el P. acnes y el proceso
inflamatorio14.
Herpes simple
Dos investigaciones que utilizaron
resveratrol crema, mostraron la inhi-
bicin de la formacin de lesiones en
la piel y en la mucosa vaginal de
ratones infectados con VHS1 y VHS
2. Docherty JJ et al, de la
Universidad de Ohio, utilizaron
crema de resveratrol en concentra-
ciones de 12,5% y 25% y la compa-
raron con el uso de docosanol en
crema y ungento de aciclovir al 5%
aplicado sobre la piel de ratones
infectados.
Ambas cremas con resveratrol
suprimieron la aparicin de las lesio-
nes, si son aplicadas 5 veces al da
hasta 6 horas despus de la infec-
resistentes al aciclovir15.
Adems demostraron que resvera-
vagina y limita la enfermedad extra-
manera precoz16.
Fotodao
Como ya sabemos, la exposicin
prolongada a las radiaciones ultra-
violetas (tanto UVB como UVA), cau-
san daos crticos que pueden condu-
cir al desarrollo de una amplia gama
de trastornos cutneos. Varios estu-
dios han demostrado los efectos pro-
tectores del resveratrol contra la
radiacin UV mediada por el estrs
oxidativo y por otros mecanismos17.
Afaq F y col., del departamento de
Dermatologa de la Universidad de
Wisconsin, encontraron que el uso
tpico de resveratrol produjo una
inhibicin significativa de la activi-
dad ciclooxigenasa y ornitina des-
carboxilasa mediada por UVB, ade-
ms de la inhibicin de la peroxida-
cin lipdica de la piel en estudios
murinos18.
Por la misma va, inhibira los nive-
les ARNm de las protenas survivina,
familia de protenas involucradas en
la supresin de la apoptosis celular y
activadas por los UVB, y su fosforila-
cin cutnea19.
Otros de los mecanismos por los
cuales actuara disminuyendo el gro-
sor, la hiperplasia y el infiltrado de la
piel producida por las radiaciones
 RECOMENDACIONES PARA LA INVESTIGACIN SOBRE ncleo celular (ADN), y las mitocon-
RESVERATROL EN LOS PRXIMOS AOS drias, la acumulaciones de toxinas
(como los radicales libres) el incre-
Estudios clnicos deben iniciarse con nfasis en el mento de conexiones celulares no
desarrollo de cncer de colon y piel deseadas y el excesos de caloras en
la dieta, son fundamentales en el pro-
Estudios clnicos deben iniciarse para poner a prueba su efecto
ceso del envejecimiento23.
cardioprotector
Diversas investigaciones han de-
Dilucidar los efectos biolgicos de los metabolitos del resveratrol
mostrado un aumento en la calidad y
Biodistribucin y metabolismo de resveratrol In Vivo, incluyendo el
la duracin de la vida con una dieta
papel de las enzimas bacteriana
hipocalrica. Para ello nos referimos
Preparacin de un compuesto de resveratrol de a una familia de genes, los SIRT, que
referencia para fines analticos codifican las protenas sirtuinas, res-
Frmulas estandarizadas para los estudios clnicos ponsables de regular diferentes pro-
Combinacin de resveratrol con otros compuestos cesos celulares que juegan un rol fun-
damental en la respuesta al dao del
Interaccin del resveratrol con otros frmacos
ADN, al metabolismo, la longevidad
(especialmente en el metabolismo del citocromo P450)
y la carcinognesis24.
Identificacin de biomarcadores del resveratrol
Las sirtuinas son una familia de d -
que sean relevantes pertinentes, para la prevencin
acetilasas NAD - dependientes (Clase
de enfermedades en lugar de tratamiento de
III histonas d - acetilasas). De las siete
enfermedades
familias de sirtuinas en los mamfe-
Efectos del resveratrol sobre la inflamacin
ros, las SIR 2 es la ms importante.
Estudios preclnicos en primates a largo plazo para determinar el Ratones que carecen de SIRT1 mues-
efecto sobre los desrdenes metablicos inducidos por la tran defectos en el desarrollo, baja
alimentacin, como la insulino-resistencia tasa de supervivencia y una vida til
ms corta25, 26.

Tabla III La funcin principal de estas prote-

ultravioletas, sera a travs de la
regulacin del antgeno de prolifera-
cin celular "PCNA" (marcador de
proliferacin celular) y de las quina-
sas dependientes de la ciclina (2, 4,
6 ciclina y D1, D2 ciclinas), prote-
nas reguladoras del ciclo celular cr-
tico20.
Con respecto a los UVA, responsa-
ble de un gran estrs oxidativo en los
queratinocitos humanos, el resvera-
trol demostr aumentar los niveles de
protenas Nrf2, facilitar su acumula-
cin en el ncleo y como resultado
aumentar la actividad antioxidante
de estas enzimas. Adems, la protei-
na Keap 1 (supresoras de Nrf2) se
reduce con claridad por degrada-
cin, llevando a su proteccin contra
la accin UVA21.
Adhami WM y col., basndose en
la participacin fundamental del fac-
tor nuclear kappa B (NF - Kappa B)
en la biologa y el desarrollo del cn-
cer de piel, determinaron los efectos
quimiopreventivos del resveratrol al
actuar sobre la va NF - Kappa B,
evitando los efectos adversos de la
radiacin UV22.
Envejecimiento
La prdida celular, la acumulacin
de clulas, las mutaciones en el
nas podran ser la supervivencia y la
resistencia al estrs. Esto es una ven-
taja evolutiva que permite modificar
la esperanza de vida en respuesta a
condiciones ambientales adversas y
asumir nuevas funciones ante tensio-
nes y demandas del organismo27,28.
Por ejemplo, la restriccin calrica en
los roedores extiende su vida til en
hasta un 50%, las SIRT1 activan
molculas pequeas mediadoras de
la restriccin calrica, actuando
como sustancias mimticas de esta
accin29.
Estudios realizados in vitro identifi-
caron al resveratrol como el ms
potente entre 18 inductores de las
SIRT1. Con posterioridad otros traba-
jos, mostraron que este compuesto
prolong la vida til de algunas espe-

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 NOTAS TERAPUTICAS
cies de levaduras, gusanos y moscas
como S. cerevisiae, Caenorhabditis
elegans y Drosophila melanogaster, -
ampliaron su longevidad sin reducir
la fecundidad a travs de una mayor
actividad antioxidante y una mejor
neuroproteccin - , siempre y cuando
se encuentre presente SIR2 en estos
organismos. Algo similar ocurri en
peces, prolongando la vida mxima
hasta en un 59%30,31.
Pero adems de inducir las SIRT1,
el resveratrol induce la expresin de
varios genes de la longevidad como
SIRT3, SIRT4, FoxO1, FoxO3a y PBEF
y es capaz de neutralizar con efica-
cia los radicales libres y otros antio-
xidantes32,33.
Tambin se ha informado acerca
de la expresin cutnea de SIRT1 en
la piel humana, localizndose la sir-
tuina en los fibroblastos y en los que-
ratinocitos, lo que sugiere como nue-
vas dianas en el tratamiento del reju-
venecimiento cutneo tanto sistmico
como tpico34.
Baster RA, present una formula-
cin en crema de resveratrol que en
las investigaciones mostr una activi-
dad antioxidante 17 veces mayor
que la idebenona, en el cuidado del
envejecimiento del la piel34.
OTRAS ACCIONES DEL RESVERATROL EN
LA SALUD
Cncer: Jang et al, publicaron un
artculo en 1997, donde informaron
la capacidad del resveratrol para
inhibir la carcinognesis en diferen-
tes etapas, concluyendo que la apli-
cacin tpica redujo el nmero de
tumores de piel en hasta un 98% de
los ratones estudiados. Desde enton-
ces se viene probando que la admi-
nistracin tanto local como sistmica
de resveratrol, inhibe el inicio y el
crecimiento de una gran variedad de
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tumores en diferentes modelos de
roedores35.
Muchos estudios han demostrado
que el resveratrol ejerce una amplia
gama de actividades biolgicas anti-
tumorales, como la induccin a la
apoptosis, las activacin de survivi-
nas, la proapoptosis mediada por
ceramidas, la activacin del gen P53,
la accin sobre el citocromo C y las
caspasas, la angiognesis y las meta-
loproteinasas de la matriz que facili-
tan la invasin tumoral, entre otras.
Adems, el resveratrol inhibe la acti-
vidad enzimtica de las dos formas
de ciclooxigenasa, reduciendo el
riesgo de desarrollar muchos tipos de
cnceres.36
En la piel, el resveratrol mostr evi-
dencias de tener un efecto inhibidor
sobre el factor de crecimiento epidr-
mico, el cual produce las alteraciones
morfolgicas caractersticas de la
transicin epitelio - mesenquimal38.
Tambin, se demostr que su uso
puede reducir las propiedades malig-
nas de las clulas del melanoma
mediante la inactivacin de Akt, una
protena antiapopttica que participa
en la migracin celular y la invasivi-
dad de este tumor39. Las survivirinas,
de las que ya hicimos referencia, son
un regulador esencial en la supervi-
vencia/muerte de las clulas40.
Efectos antioxidantes: el resvera-
trol es un compuesto antioxidante
que tiene un proceso de oxidacin de
19 a 20 das41. En concentraciones
de 0,1%; 0,001% y 0,0001%, es
capaz de reducir en los fibroblastos
de la piel humana, la concentracin
de perxido de hidrogeno, genera-
dor de radicales libres en procesos
de oxidacin inducidos por UV42.
Dislipemia y sndrome metabli-
co: el resveratrol acta sobre enzi-
mas que intervienen en la lipogne-
sis, aumentando los niveles de carni-
tina palmitoiltransferasa heptica y
la actividad de acetil coenzima A
oxidasa, reduciendo la concentra-
cin de colesterol total y LDL.
Tambin, posee una actividad antihi-
perglucmica y mejora los niveles de
insulina, a travs del aumento del
transportador Glu 443,44,45,46,47.
Enfermedad cardiovascular: hace
muchos aos que se viene exponien-
do que, al igual que algunos otros
polifenoles, disminuye la agregacin
plaquetaria, promueve la vasodilata-
cin, suprime la ateroesclerosis,
reduce la peroxidacin de los lpi-
dos, mejora la concentracin del
colesterol y los triglicridos sricos,
inhibe la expresin de las molculas
de adhesin en clulas endoteliales
en cultivos e inhibe la proliferacin
de las clulas del msculo liso vascu-
lar, limitando uno de los primeros
pasos de la formacin de ateroescle-
rosis48,49,50,51.
Neuroproteccin: al activar SIRT
1, puede reducir la incidencia de
enfermedades neurodegenerativas.
Adems in vitro, puede activar algu-
na de las enzimas neuronales (AMP
quinasa) que se estimulan bajo la
restriccin calrica, lo que propor-
ciona un efecto neuroprotector52.
El resveratrol tiene caractersticas
neuroprotectoras in vitro e in vivo en
modelos experimentales con enfer-
medad de Alzheimer, pero ha
demostrado ser beneficioso tambin
en el ictus isqumico, la enfermedad
de Parkinson, la enfermedad de
Huntington y la epilepsia53.
Inflamacin, Inmunidad y dolor:
debido a que el resveratrol es un efi-
caz inhibidor de la COX tiene pro-
piedades antiinflamatorias en el
edema, en la osteoartritis y el recha-
zo a injertos54. Adems, a travs del
bloqueo del FNT alfa, presentara
una actividad analgsica55.
 Rin: el papel renoprotector del
resveratrol se debe a la atenuacin
que produce en los marcadores de
estrs oxidativo, llevando casi a la
normalidad las actividades de las
enzimas alteradas como la aldolasa
reductasa, sorbitol deshidrogenasa,
glioxalasa I y el nivel de productos
finales de la glicacin avanzada, a
travs de la va de sealizacin Nrf2
- Keap1, produciendo un mejora-
miento significativo en los niveles del
clearence de creatinina56.
Menopausia y osteoporosis:
retrasa la salida de los ovocitos e
inhibe el desarrollo del folculo pri-
mordial y la transicin de la apopto-
sis, lo cual se debera a una dismi-
nucin de la activacin de FOXO3a,
entre otros efectos. Las reservas de
folculos en reposo mantendran los
ciclos regulares y retrasaran el cli-
materio57. El resveratrol es un fitoes-
trgeno dbil, y aunque es capaz de
unirse a los receptores estrognicos
alfa y beta, es 7000 veces menos
potente que el estradiol.
Se encontr adems, que el resve-
ratrol promueve la osteognesis
espontnea a travs de SIRT1/
FOXO3A, siendo un excelente can-
didato para la terapia de la osteopo-
rosis58.
INTERACCIONES Y EFECTOS
ADVERSOS
Se considera que el resveratrol no
produce efectos txicos en los seres
humanos, aunque los ensayos clni-
cos controlados sean pocos. No se
ha establecido su seguridad durante
el embarazo o la lactancia.
Se debe tener precaucin en muje-
res con tipos de cncer sensible a
estrgenos como el cncer de ova-
rio, tero y mama, situaciones en las
que hasta el momento debera evi-
tarse su uso.
Tambin podra interaccionar con
numerosas sustancias que siguen
la va metablica del citocromo
P450, como antiarrtmicos, hipoco-
lesteromiantes, inhibidores de las
proteasas, antagonista de los cana-
les de calcio, benzodiacepinas, sil-
denafil, terbinafina, ciclosporina,
tacrolimus.
El uso simultneo con antiagre-
gantes plaquetarios y anticoagulan-
tes podra incrementar el riesgo de
sangrado .
CONCLUSIONES
En numerosas investigaciones exis-
te una creciente evidencia de que el
resveratrol puede mejorar la evolu-
cin clnica de diferentes patologas
de la piel e incluso demorara el
envejecimiento, entre muchos otros
efectos sobre diferentes enfermeda-
des.
Si el resveratrol puede estimular
las vas endgenas para promover la
salud y la longevidad, como las que
se activan durante la restriccin cal-
rica, o si sus efectos se producen a
travs de una serie de interacciones
fortuitas, es un gran tema de debate
en la actualidad. Sigue la controver-
sia acerca de la dosis a la que se
debe administrar.
Lo que s, es cada vez ms claro
que el resveratrol y sus derivados
activos, son una gran promesa para
el tratamiento de las principales cau-
sas de morbilidad y mortalidad en el
mundo. Entonces quedara por pre-
guntarnos: es realmente el resvera-
trol una droga mgica?.

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