Impacto Cardiovascular da Neuropatia Autonmica

do Diabetes Mellitus

atualizao RESUMO

As alteraes neuropticas relacionadas ao diabetes afetam o sistema ner-

voso somtico, simptico e parassimptico. Como resultado, as compli-
HELENA SCHMID caes clnicas so extremamente variadas. Em pacientes com neuropatia
autonmica ocorrem manifestaes relacionadas a leses dos sistemas geni-
tourinrio, gastrointestinal, da sudorese e cardiovascular, que, alm de
levarem perda da qualidade de vida, se relacionam morte sbita por arrit-
Fundao Faculdade Federal mias cardacas, bem como a aumento das taxas de mortalidade por outras
de Cincias Mdicas de causas. A neuropatia autonmica cardiovascular provavelmente contribui
Porto Alegre (FFFCMPA), para o mau prognstico da doena cardaca coronariana e insuficincia
Universidade Federal do cardaca tanto no diabetes mellitus tipo 1 como no tipo 2. Para os diabetolo-
Rio Grande do Sul (UFRGS) e gistas, as complicaes neurolgicas do diabetes so resultado da entrada
Santa Casa de Porto Alegre, RS. excessiva de glicose em clulas de tecidos como o neuronal e o endotelial.
Evidncias mostram que, com o objetivo de prevenir essas complicaes, os
pacientes diabticos devem ser diagnosticados precocemente e instrudos a
procurar um controle glicmico adequado. O uso de inibidores da enzima
conversora da angiotensina e dos bloqueadores beta-adrenrgicos
provavelmente de impacto na preveno das complicaes cardacas do dia-
betes. (Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/2:232-243)

Descritores: Neuropatia autonmica cardiovascular; Diabetes mellitus;

Doena cardiovascular

ABSTRACT

Cardiovascular Impact of the Autonomic Neuropathy of Diabetes

Mellitus.
The neuropathic complications related to Diabetes may affect the somatic,
sympathethic and parasympathethic nervous system. As a result, there are
several clinical manifestations of diabetic neuropathy. They can be related
to nervous system lesions of the genital, urinary, gastro-intestinal, skin
and cardiovascular tissues. The results of these alterations are loss in the
quality of life as well as increase of mortality indexes related to sudden
death with cardiac arrhythmias and other causes. The cardiovascular auto-
nomic neuropathy probably contributes to the bad prognosis of the coro-
nary heart disease and of the heart failure in type 1 and type 2 diabetic
patients. For diabetologists, the nervous complications of diabetes are the
result of an increase influx of glucose to the neuronal and endothelial cells.
Evidences show that, with the aim of preventing these complications, the
diabetic patients should receive a precocious diagnosis and be instructed
for having a good metabolic and blood pressure control. Use of
angiotensin converting enzyme inhibitors and beta adrenergic blockers are
probably of impact in the prevention of the cardiac autonomic complica-
tions of diabetes. (Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/2:232-243)

Recebido em 28/12/06 Keywords: Cardiovascular autonomic neuropathy; Diabetes mellitus; Car-

Aceito em 02/01/07 diovascular disease

232 Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/2


A S NEUROPATIAS DO DIABETES (ND) esto entre as
complicaes crnicas mais comuns do diabetes
mellitus (DM), afetando mais de 50% dos pacientes. As
NDs ocorrem como conseqncia de todos os tipos de
DM. As alteraes neuropticas afetam o sistema ner-
voso somtico e o autonmico. Como resultado, as
complicaes clnicas das NDs so extremamente varia-
das, determinando importante perda da qualidade de
vida dos pacientes. Em pacientes com neuropatia
autonmica ocorrem manifestaes relacionadas a leses
dos sistemas genitourinrio, gastrointestinal, da sudorese
e cardiovascular, que, alm de levarem perda da quali-
dade de vida, se relacionam morte sbita por arritmias
cardacas, bem como a aumento das taxas de mortalidade
por outras causas. A neuropatia autonmica cardiovascu-
lar provavelmente contribui para o mau prognstico da
doena cardaca coronariana e insuficincia cardaca,
tanto no diabetes mellitus tipo 1 como no tipo 2.
Para os diabetologistas, as complicaes neu-
rolgicas do diabetes so resultado da entrada excessiva
de glicose em clulas de tecidos como o neuronal e o
endotelial, locais onde o transporte de glicose contro-
lado por transportadores que no respondem falta de
insulina absoluta ou relativa com diminuio dos nveis
intracelulares de glicose. Muitos desses tecidos so
suscetveis a envelhecimento mais precoce e/ou mani-
festaes caractersticas das complicaes micro-
vasculares em resposta a um controle metablico no-
adequado, presso arterial elevada e fatores genticos.
Vrias evidncias mostram que, com o objetivo de pre-
venir essas complicaes, os pacientes diabticos devem
ser diagnosticados precocemente e instrudos a procu-
rar, pelo maior tempo possvel, um controle glicmico
adequado. Considerando esses aspectos, revisaremos
alguns conceitos fundamentais para o entendimento da
patognese, das manifestaes clnicas, dos mtodos
diagnsticos, da preveno e do tratamento da neu-
ropatia autonmica, especialmente a cardiovascular,
incluindo dados que tivemos a oportunidade de obter
Tabela 1. Classificao das neuropatias diabticas de acordo com Thomas (2,3).
Neuropatias rapidamente reversveis
Polineuropatias simtricas generalizadas
Neuropatias focais e multifocais
Neuropatia inflamatria crnica
desmielinizante superposta
Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/2
Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid
em nossos estudos (1-13), bem como os mecanismos
pelos quais essas alteraes podem contribuir para
aumentar o risco de pior prognstico cardiovascular.
DEFINIO DE NEUROPATIA DIABTICA (ND),
NEUROPATIA AUTONMICA DO DIABETES (NAD)
E NEUROPATIA AUTONMICA CARDIO-
VASCULAR (NAC)
As NDs tm sido definidas conforme a conferncia de
consenso de San Antonio: A neuropatia diabtica
descreve uma desordem demonstrvel, tanto clnica
como subclinicamente, que ocorre na presena de dia-
betes mellitus sem outras causas para neuropatia pe-
rifrica. As alteraes neuropticas do diabetes incluem
manifestaes no sistema nervoso somtico e/ou no
autonmico.
As neuropatias diabticas no podem ser dia-
gnosticadas com base num sintoma, sinal ou teste nico.
Um mnimo de duas anormalidades, entre sintomas,
sinais, anormalidades de conduo nervosa, testes quan-
titativos de sensibilidade ou testes autonmicos quanti-
tativos, so necessrias (14,15). O paciente classifica-
do como apresentando neuropatia autonmica, uma
neuropatia de fibras finas, quando apresenta testes
autonmicos alterados, e como apresentando neuropa-
tia autonmica cardiovascular, quando os testes cardio-
vasculares esto alterados. Freqentemente, todos os
tipos de neuropatia ocorrem simultaneamente no
mesmo indivduo, variando, no entanto, o grau de com-
prometimento dos diferentes sistemas.
CLASSIFICAO
Vrias classificaes so propostas na literatura. Uma
das mais utilizadas a de Thomas (16), adaptada para
Andrew Boulton (17) e apresentada na tabela 1. As
Neuropatia hiperglicmica
Autonmica
Sensitiva aguda
Sensitiva motora (crnica)
Cranial
Radiculoneuropatia toracolombar
Focal de um membro
Motora proximal (amiotrofia)
233
Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid
diferentes formas podem ocorrer simultaneamente em
um mesmo paciente. A classificao tem finalidade pre-
dominantemente didtica.
A neuropatia hiperglicmica rapidamente rever-
svel ocorre em pacientes com diabetes recentemente
diagnosticado ou transitoriamente muito descompen-
sado. Caracteriza-se por anormalidades da conduo
nervosa, as quais podem estar associadas a sintomas
sensitivos distais que provocam muito desconforto ao
paciente. As manifestaes parecem estar ligadas ape-
nas a distrbios funcionais, havendo remisso aps
restabelecimento da normoglicemia (17).
A polineuropatia generalizada simtrica a
forma mais comum de ND. Tem incio insidioso rela-
cionado descompensao metablica do diabetes,
podendo estar presente na poca do diagnstico do
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em mais de 10% dos
pacientes, como decorrncia tanto do fato de freqen-
temente o DM2 permanecer assintomtico por longos
perodos, como da ocorrncia de neuropatia em
pacientes com intolerncia glicose ainda sem critrios
laboratoriais para diagnstico de DM2 (17).
A maioria dos pacientes com neuropatia sensiti-
vo-motora crnica apresenta-se assintomtica, mas cer-
ca de 10% podem apresentar sintomas sensitivos inca-
pacitantes, requerendo tratamento especfico. Este ti-
po de neuropatia quase invariavelmente acompa-
nhado de disfuno autonmica e de seqelas tardias
como lceras podais, neuroartropatia de Charcot e, em
muitos casos, de amputaes (17).
A neuropatia sensitiva aguda uma polineu-
ropatia com incio agudo caracterizada por muitos sin-
tomas sensitivos e poucos achados clnicos, estando
relacionada descompensao do diabetes (17).
A neuropatia autonmica do diabetes (NAD)
tambm muito comum. Compromete tanto o sistema
simptico como o parassimptico. Os sinais e sintomas
da doena autonmica so relacionados aos sistemas
cardiovascular, gastrointestinal, genitourinrio, sudo-
motor, metablico e oftalmolgico. Estes sistemas
podem mostrar evidncias de comprometimento isola-
do ou em conjunto. Antes do desenvolvimento de
testes diagnsticos mais sofisticados, o diagnstico e a
classificao da NAD eram baseados na presena de
sintomas e sinais caractersticos, os quais, para o dia-
gnstico de neuropatia autonmica diabtica (NAD)
grave, ainda hoje so importantes, tendo-se em vista as
altas sensibilidade e especificidade da presena de qua-
tro ou mais sintomas caractersticos (93% e 89%,
respectivamente) em relao presena de NAD dia-
gnosticada por testes cardiovasculares no-invasivos
(1). Geralmente os sintomas aparecem insidiosamente,
234
podendo, em fases iniciais, passar desapercebidos se
no cuidadosamente questionados (18).
Entre as apresentaes clnicas mais comuns, as
que envolvem o sistema cardiovascular so taquicardia
de repouso, intolerncia ao exerccio, arritmias cardacas
e hipotenso postural. Quando o sistema gastrointesti-
nal afetado, pode-se observar pirose, disfagia, odinofa-
gia, nuseas, vmitos, plenitude gstrica, diarria, cons-
tipao e incontinncia fecal. Os distrbios genitou-
rinrios incluem bexiga neurognica, infeces urinrias
de repetio, disfuno sexual masculina (impotncia
sexual e ejaculao retrgrada) e feminina (diminuio
de libido e de lubrificao vaginal). Outras manifes-
taes envolvem anormalidades pupilares (menor di-
metro da pupila em resposta ao escuro e pupila do tipo
Argyll-Robertson), reas de anidrose simtrica e su-
dorese gustatria paradoxal em face e parte superior do
trax em resposta a certos alimentos, e, do ponto de
vista metablico, a ocorrncia de hipoglicemias assin-
tomticas e diminuio da resposta dos hormnios con-
tra-reguladores s hipoglicemias (18,19).
PREVALNCIA DA NEUROPATIA AUTONMICA
CARDIOVASCULAR (NAC)
A prevalncia relatada de NAC varia com a populao
estudada e mtodos utilizados. Independentemente
desta variao, NAC parece ser freqente entre pessoas
com diabetes. Em uma reviso de 15 artigos, a preva-
lncia sugerida vai de 2,6% a 90% entre os diabticos,
com uma prevalncia mdia de 30% (18).
Inicialmente descrita como uma complicao
tardia do diabetes, disfuno autonmica cardiovascu-
lar subclnica pode ser detectada mesmo em pacientes
com DM1 recentemente diagnosticado (20).
A prevalncia de disfuno ertil completa, ajus-
tada para idade, de 28% em homens com DM trata-
do, em estudo realizado em Massachusetts. Con-
siderando-se vrios estudos, encontra-se disfuno
ertil em 2052% dos pacientes com DM1 e em
3654% dos portadores de DM2. Entre os fatores de
risco da impotncia no diabetes est a presena de neu-
ropatia autonmica cardiovascular (20).
PATOGNESE DAS NEUROPATIAS DIABTICAS
Vrios mecanismos so propostos, todos embasados
em estudos experimentais e clnicos, de modo que,
mais provavelmente, assim como ocorre para as outras
complicaes do diabetes mellitus, vrios fatores pato-
Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/2
 Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid

genticos estejam envolvidos, tanto no incio como na
progresso da doena.
Didaticamente podemos dividir a etiologia das
neuropatias diabticas como de causas metablica e
vascular, as quais interagem entre si. Um esquema dos
passos envolvidos em resposta ao aumento do fluxo de
glicose para os neurnios est apresentado na figura 1.
Os resultados do DCCT (1993) sugerem que o
fator isolado mais importante no desenvolvimento das
complicaes crnicas do diabetes mellitus a hiper-
glicemia (21). O aumento dos nveis de glicose no
nervo e clulas endoteliais determina alteraes nos
nveis de lpides, poliis, alm de glicao protica cular sugerida. Vrios autores acreditam que preco-
no-enzimtica e disfuno em fatores de crescimento
(22,23).
Em vrios tecidos no insulino-sensveis, a gli-
cose metabolisada pela via dos poliis em sorbitol e
frutose, respectivamente pela ao das enzimas aldose
redutase e desidrogenase do sorbitol. No diabetes mel-
litus, como resultado da hiperglicemia, a via dos poliis
ativada tanto em neurnios como em clulas en-
doteliais, o que leva ao acmulo de sorbitol intracelular
com diminuio compensatria de mioinositol. A queda
dos nveis de mioinositol associa-se reduo na sntese co, levando sua depleo. A depleo de xido ntri-
e turnover de fosfoinositol. A depleo de mioinositol
em neurnios de ratos diabticos associa-se menor
atividade da Na-K-ATPase e diminuio da velocidade
de conduo nervosa, e suplementao de mioinositol
na dieta ou o uso de inibidores da aldose redutase
revertem estas alteraes (24).
Reduo no fluxo sangneo nervoso, aumento
de resistncia vascular e menor tenso de oxignio em
nervos citicos de ratos diabticos tambm tm sido
descritos (24). Bipsias de nervos surais de humanos
demonstraram alteraes vasculares como espessamen-
to de membrana basal, edema e proliferao de clulas
endoteliais, agregao plaquetria e ocluses de vasos
(25). Esses dados sugerem que, pelo menos em parte,
a perda de fibras mielinizadas caracterstica do diabetes
mellitus deve-se a dano secundrio isquemia e hip-
xia (25-27).
Uma unificao das hipteses metablica e vas-
cemente, no incio do diabetes mellitus, defeitos
metablicos levam ativao da via da aldose redutase
e sorbitol desidrogenase. O xido ntrico um radical
altamente reativo, mediador de vasodilatao e neuro-
transmissor inibitrio, sintetizado pela sintetase do
xido ntrico, que dependente do fosfato de nicoti-
namida adenina dinucleotdeo (NADPH). O fluxo de
glicose pela via dos poliis diminui a disponibilidade
de NADPH, o que limita reaes dependentes da glu-
tationa e tambm a atividade da sintase do xido ntri-
co leva a alteraes de fluxo sangneo no nervo, o
que, por sua vez, diminui a capacidade do nervo em
tamponar radicais livres, alm de esgotar as reservas
energticas disponveis. Essa falha energtica promo-
veria o incio da neuropatia diabtica. O uso de ini-
bidores da aldose-redutase, bloqueando a formao de

Figura 1. Esquema terico sobre os mecanismos do aumento do estresse oxidativo e suas reper-
cusses na patognese da polineuropatia diabtica.
V via; PCD morte celular programada; AGE produtos finais de glicao avanada; IAR
inibidores da aldose redutase; GLUT1 transportador de glicose 1.

Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/2 235

Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid
sorbitol e, portanto, impedindo a depleo de
NADPH, preveniu o aparecimento de neuropatia dia-
btica em ratos com diabetes por estreptozotocina. A
associao destes com o inibidor da sintetase do xido
ntrico (L-NAME) permitiu novamente que os animais
desenvolvessem neuropatia diabtica, dados que
reforam as teorias de que fluxo contnuo de glicose
atravs da via dos poliis e aumento do estresse oxida-
tivo (28) limitam a sntese de xido ntrico por causar
depleo de NADPH, e a diminuio de xido ntrico tardiamente na histria natural desta complicao, de
resulta em vasoconstrio, isquemia e diminuio da
velocidade de conduo nervosa (26).
Tambm tem sido sugerido que uma deficincia
do fator de crescimento do nervo esteja implicada na
patognese da neuropatia diabtica (29). Em ratos com
diabetes por estreptozotocina de longa durao, obser-
vou-se correlao das alteraes no fator de crescimen-
to do nervo com as observadas na inervao miocrdica,
avaliada atravs de mtodos radioisotpicos (2).
Em ratos normais desmamados e alimentados
com uma dieta deficiente em alfatocoferol, foi obser-
vada peroxidao lipdica endoneural, que se associou
ao desenvolvimento de neuropatia sensitiva (30), o
que sugere que o estresse oxidativo em um rato nor-
mal produz sinais de neuropatia. A queda do estresse
oxidativo poderia ser a principal funo dos inibidores
da aldose-redutase, assim como a elevao da atividade
da glutationa (principal alvo mitocondrial para a
detoxificao de perxido de hidrognio) e o aumen-
to de radicais de oxignio reativos (24).
Os possveis mecanismos fisiopatognicos, bem
como as inter-relaes entre eles, foram reunidos em
esquema apresentado (figura 1). Nele fica evidente a
natureza multifatorial dos danos, o que sugere a neces-
sidade de mltiplas aes teraputicas para reverso
(24, 26,31). Alm disso, importante considerar que
a deficincia de fator de crescimento do nervo seja
mais importante no aparecimento da neuropatia
autonmica, devido ao seu papel importante na rege-
nerao de fibras finas.
DIAGNSTICO DA NAC
A NAC est associada com taquicardia de repouso,
intolerncia ao exerccio, hipotenso ortosttica e
isquemia miocrdica silenciosa.
Freqentemente o diagnstico de neuropatia
autonmica passa a ser pesquisado quando o paciente
apresenta sintomas relacionados desnervao
autonmica, tais como hipotenso postural, taquicar-
dia de repouso, intolerncia ao exerccio, isquemia
236
miocrdica ou infarto sem dor. Os testes diagnsticos,
no entanto, freqentemente se alteram muito antes do
aparecimento destes sintomas. O risco de neuropatia
autonmica aumenta com a durao do diabetes e
grau de controle glicmico e tende a ocorrer paralela-
mente com o desenvolvimento de outras doenas de
rgos-alvo relacionadas ao diabetes, tais como a
retinopatia, nefropatia e vasculopatia. Sintomas e sinais
de desnervao autonmica freqentemente ocorrem
modo que a neuropatia autonmica poderia determi-
nar repercusses sobre o prognstico cardiovascular e
no estar sendo reconhecida. Muitos diabetlogos
entendem a neuropatia autonmica cardiovascular
como uma complicao importante do diabetes melli-
tus tipo 1, devido ao desafio que representa manejar
essa complicao nesses pacientes e pelo fato de ela fre-
qentemente dominar o quadro clnico e necessidades
teraputicas desses pacientes. A NAC tende a ser
menos plenamente expressa em pacientes com DM2,
os quais so tipicamente mais idosos e tm grande va-
riedade de co-morbidades concomitantemente.
Mtodos de avaliao da desnervao
autonmica cardiovascular
Mtodos no-invasivos
Atravs desses testes, o diagnstico da neuropatia
autonmica pode preceder o aparecimento de sin-
tomas. Os testes, desenvolvidos inicialmente por
Ewing e cols. na dcada de 1970, baseiam-se em vari-
aes da freqncia cardaca e da presso arterial sob
estmulos fisiolgicos como respirao profunda,
manobra de Valsalva e mudana de decbito (18).
Os testes clssicos propostos por Ewing so
cinco, baseados nos reflexos cardiovasculares e pro-
postos como forma de diagnstico e seguimento da
neuropatia autonmica diabtica (32). So eles: as
respostas da freqncia cardaca s manobras de Val-
salva, levantar e respirao profunda, e as respostas da
presso arterial ao ortostatismo e contrao
isomtrica sustentada (32). Os autores mostraram que
a existncia de anormalidades nos reflexos cardiovas-
culares espelhava dano de todo o sistema nervoso
autonmico, tendo em vista a correlao entre os
testes propostos e a presena de disfuno autonmi-
ca em outros rgos, como sistema gastrointestinal
(32,33), pupila etc. (34). Alm disso, os testes apre-
sentam valor prognstico, j que a presena de sin-
tomas associados a testes cardiovasculares alterados foi
preditiva de taxa elevada de mortalidade (56%) em
cinco anos (35-38).
Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/2

A Associao Americana de Diabetes (Consensus
Statement, 1992) tem proposto que pelo menos trs
testes cardiovasculares sejam utilizados para o diagns-
tico de neuropatia autonmica (por exemplo, variao
do intervalo RR do eletrocardiograma durante a respi-
rao profunda e manobra de Valsalva e variao de
presso na posio supina). Esses testes devem ser
padronizados e realizados nas mesmas condies, uma
vez que as respostas variam conforme horrio,
condio metablica, uso de caf, insulina ou tabaco,
drogas de efeito cardiovascular etc. (15).
A taxa de freqncia cardaca, monitorizada
eletrocardiograficamente, avaliada aps respirao
profunda, manobra de Valsalva e ortostatismo. A res-
posta da presso arterial fora manual sustentada ou
ao ortostatismo medida com o esfigmomanmetro
aneride. Uma descrio pormenorizada desses testes
pode ser obtida em estudos publicados previamente
pelo nosso grupo (3,4). Os pacientes so classificados
como portadores de neuropatia autonmica na pre-
sena de dois ou mais testes alterados.
J na poca em que foram descritos, observou-
se que esses tipos de avaliao poderiam no diagnos-
ticar to precocemente a NAD, j que alguns pacientes
com sintomas sabidamente causados por ela apresen-
tavam testes normais (4). No entanto, os testes pro-
postos por Ewing ainda hoje so, em geral, a primeira
escolha na investigao da disfuno autonmica do
diabetes mellitus, posto que foram padronizados e
existem vrios estudos em longo prazo demonstrando
seu valor prognstico, o que no ocorre em relao s
novas alternativas diagnsticas (18).
Na tentativa de obter testes da funo autonmi-
ca mais sensveis, e que avaliassem as respostas do sis-
tema nervoso autonmico a estmulos fisiolgicos,
Ewing e cols., em 1983 e 1984, descreveram novos m-
todos utilizando monitorizao eletrocardiogrfica de
24 h, mtodos que avaliam o ritmo circadiano da fre-
qncia cardaca e da presso arterial (anlise espectral).
A vantagem destes testes tambm reside no fato de que
menor participao ativa dos pacientes necessria.
Pacientes portadores de diabetes mellitus com neuropa-
tia autonmica apresentaram perda progressiva do
padro da freqncia cardaca de 24 h normal, seguin-
do-se piora do quadro autonmico, com perda da vari-
ao da freqncia cardaca diurna normal, e maior fre-
qncia cardaca ao acordar e durante o sono. Alm
disso, cerca de 50% dos pacientes com testes clssicos
inalterados demonstraram ritmo circadiano da freqn-
cia cardaca alterado, o que sugere que este teste mais
sensvel na deteco de dano parassimptico precoce
(39,40).
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Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid
Mais recentemente, o uso da servopletismo-
manometria (Finapres) permitiu avaliar, de forma no-
invasiva, respostas da freqncia cardaca a manobras
de Valsalva, contrao isomtrica sustentada e
mudanas posturais. O uso da servopletismomanome-
tria (Finapres) tambm permite avaliar, de forma no-
invasiva, respostas da presso arterial a manobras que
alteram seu controle (41).
Mtodos que avaliam a inervao simptica
cardaca atravs de radioistopos
Mtodos que utilizam radioistopos captados especifi-
camente por fibras adrenrgicas tambm tm sido uti-
lizados para avaliar a ocorrncia de neuropatia
autonmica. Anlogos radiomarcados da norepine-
frina, que so retidos pelos terminais nervosos simpti-
cos do corao, permitem o mapeamento da integri-
dade simptica cardaca (33,42). Entre eles destacam-
se os que utilizam a meta-iodo-benzilguanidina 123I
(123I MIBG) ou a 11C-hidroxiefedrina (11C-HE),
sendo visualizados por tcnicas cintilogrficas ou por
tomografia por emisso de psitrons (PET).
A meta-iodo-benzilguanidina, quando marcada
com 123I, permite a deteco de nervos simpticos
que captam esta substncia, o que ocorre em rgos
ricamente inervados, como o corao. Sua utilizao
no estudo da inervao simptica cardaca baseia-se no
fato de que, aps a fase de captao, seu efluxo do teci-
do extraneuronal maior do que o do tecido neuronal
(42). Reduo da captao miocrdica de 123I MIBG
em diabticos com testes cardiovasculares clssicos
alterados, e tambm com resultados alterados de
anlise espectral da freqncia cardaca, foi observada
por alguns autores, alm da constatao de que alguns
diabticos com testes normais podem ter alterao na
captao daquele radioistopo. Estes resultados su-
gerem que a cintilografia miocrdica com 123I MIBG
mtodo no-invasivo til no estudo da disfuno sim-
ptica cardaca e provavelmente mais sensvel do que os
mtodos clssicos de diagnstico da NAD (43-46).
O radiotraador 11C-HE, recentemente desen-
volvido como anlogo da norepinefrina para PET,
especificamente captado e retido nos terminais simpti-
cos nervosos, o que permite caracterizao regional
quantitativa da disfuno e da perda de neurnios sim-
pticos (47). Anormalidades na reteno cardaca de
11C-HE podem ser detectadas em 40% dos diabticos
com testes autonmicos clssicos normais. Indivduos
com NAD leve apresentam defeitos de captao apenas
na parede inferior distal do ventrculo esquerdo,
enquanto que os neuropatas graves tm envolvimento
tambm de paredes ntero-laterais e inferiores. Alm
237
Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid
disso, esses pacientes apresentam cerca de 33% de
aumento na captao de 11C-HE nos segmentos
miocrdicos proximais, sugerindo hiperinervao sim-
ptica nesta regio (48,49) (figuras 2 e 3).
PROGNSTICO DA NAC E MORTALIDADE
A NAC tem sido apontada como uma das possveis
causas de morte sbita. Estudos longitudinais acom-
panhando diabticos neuropatas demonstraram que a
mortalidade destes pacientes de 16% a 53% em cinco
anos, as maiores taxas de mortalidade ocorrendo na
presena de NAD avanada. Maser e cols. (18) revi-
saram 15 estudos que envolveram 2.900 pacientes dia-
bticos com NAC. Durante o seguimento, que variou
de 0,5 a 16 anos, a mortalidade foi consistentemente
maior entre os pacientes com NAC (30%) vs. a mor-
talidade dos que no apresentavam NAC no perodo
basal (13%). Reunidos os dados, foi estimado que a
razo de chances para ter NAC nestes estudos foi de
3,45 (IC 2,66 a 4,47; p< 0,001) para estudos usando
2 ou mais indicadores de NAC e 1,2 (IC 1,02 a 1,41;
p< 0,03) para estudos que utilizaram apenas uma nica
medida para definir a NAC.
O comprometimento autonmico pode estar
evidente em vrios rgos e sistemas, como cardiovas-
cular, gastrointestinal, pupilar e urogenital. No sistema
cardiovascular, a perda do controle simptico pode
levar hipotenso postural, que se manifesta por ton-
Figura 2. Mapeamento cardaco (PET SCAN), utilizando
como radiotraadores a amnia-N-13, para avaliao do
fluxo sangneo, e a hidroxiefedrina-C11, para avaliao da
inervao simptica. No exemplo, paciente com diabetes
mellitus tipo 1, com microangiopatia e desnervao simpti-
ca leve.
238
turas, distrbios visuais ou sncope. Essas queixas
podem ser encontradas em at 30% dos pacientes com
NAC (18).
Em resposta ao exerccio, indivduos com NAC
apresentam menor aumento de freqncia cardaca e
presso arterial, associado a menor dbito cardaco.
Devido possibilidade de intolerncia a exerccio,
recomenda-se que indivduos que possam ter NAC
sejam submetidos a testes de estresse para avaliao de
cardiopatia isqumica antes de iniciar um programa de
exerccios (18).
A hipotenso ortosttica definida como queda
de 20 mmHg na presso arterial sistlica (PAS) ou 10
mmHg na diastlica (PAD) um minuto aps o
paciente mudar a posio de supina para ortosttica.
Em pacientes com diabetes, geralmente a hipotenso
ortosttica o efeito do dano das fibras vasomotoras
aferentes simpticas que inervam os vasos esplncnicos.
Muitos pacientes com hipotenso postural apresen-
tam, ao mudar da posio supina para a sentada ou de
p, tonturas, fraqueza, borramento visual e dor cervi-
cal, entretanto muitos outros permanecem assin-
tomticos (18).
Uma associao entre isquemia miocrdica
silenciosa e NAC vem sendo mostrada em vrios estu-
dos. Nestes, a percepo da angina estava geralmente
comprometida nos pacientes diabticos, permitindo a
estes indivduos se exercitar por mais tempo aps o in-
cio da isquemia miocrdica. Nesses estudos, os investi-
gadores sugerem que um dano s fibras aferentes sen-
Figura 3. Mapeamento cardaco (PET SCAN), utilizando
como radiotraadores a amnia-N-13, para avaliao do
fluxo sangneo, e a hidroxiefedrina-C11, para avaliao da
inervao simptica. No exemplo, paciente com diabetes
mellitus tipo 1, com microangiopatia e desnervao simpti-
ca grave.
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sitivas ao suprimento nervoso autonmico diminui a
sensibilidade de diabticos isquemia regional por
interromper a transmisso do estmulo (18).
A presena de NAC, por outro lado, no exclui
infarto do miocrdio doloroso entre indivduos dia-
bticos. Dor torcica de qualquer localizao em
paciente com diabetes mellitus deve ser considerada de
origem miocrdica at que se prove o contrrio, mas,
do mesmo modo, com igual importncia, fadiga no-
explicada, confuso, cansao, edema, nuseas e vmi-
tos, diaforese, arritmias, tosse ou dispnia devem aler-
tar o clnico para a possibilidade de infarto do miocr-
dio silencioso (18).
Quanto mortalidade relacionada neuropatia
autonmica, em estudo de OBrien e cols., fica ilustra-
da a importncia da NAC. Os autores compararam a
importncia de vrios fatores associados com mortali-
dade e observaram que a neuropatia autonmica foi
um fator preditivo independente mais importante do
que PAS, p diabtico, ndice de massa corporal
(IMC), neuropatia sensitiva, proteinria e doena
macrovascular (51).
Tambm foi observado que um aumento da
mortalidade cardiovascular, assim como a mortalidade
por todas as causas, estava associado com NAC no
Hoorn Study (51). Utilizando-se 11C-HE e 123I
MIBG como marcadores de neurotransmisso, tem
sido observada desnervao cardaca distal relacionada
ao diabetes tanto em humanos (48,49) como em ratos
(2). Em humanos, alm disso, um estudo mostrou que
reas de hiperatividade simptica esto presentes no
miocrdio proximal de indivduos com NAD grave.
Acredita-se que a presena dessas reas aumente o
risco de arritmias cardacas e morte sbita durante a
ocorrncia de isquemia miocrdica, o que seria uma
explicao para a especial cardioproteo obtida com o
uso de beta-bloqueadores nesses indivduos. Em
pacientes com DM1, disfuno simptica foi freqente
quando apresentavam microangiopatia, caracterizan-
do-se por aumento do tnus e da resposta simptica e
por perfuso miocrdica comprometida, os quais
poderiam contribuir para as leses do miocrdio que
ocorrem no diabetes (5).
O mecanismo pelo qual a NAC aumenta a mor-
talidade permanece incerto, podendo-se pressupor
vrias possibilidades (tabela 2) (51). Parte desta associ-
ao pode ser decorrente da alta prevalncia de outras
complicaes e fatores de risco em pacientes diabticos
com neuropatia diabtica autonmica cardiovascular.
Por exemplo, a progresso de complicaes microvas-
culares, tais como a nefropatia diabtica, parece ser
paralela neuropatia autonmica cardiovascular e
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Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid
Tabela 2. Possveis mecanismos pelos quais a neuropatia
autonmica cardiovascular pode aumentar a morbidade e
mortalidade cardiovascular no diabetes mellitus.
Reconhecimento de angina comprometido
Isquemia silenciosa e infarto
Menor Limiar Para Isquemia
Freqncia cardaca de repouso aumentada e
resposta cronotrpica inadequada ao exerccio
Regulao vasomotora coronariana comprometida
Intervalo QT prolongado
Aumento de arritmias letais e morte sbita
(com ou sem isquemia miocrdica)
Funo diastlica e sistlica anormais
Contribui para cardiomiopatia diabtica
Aumenta a massa cardaca
Adversamente afeta a histria natural de insuficincia
cardaca congestiva
Aumento do risco peri-operatrio
Aumenta necessidade de suporte hemodinmico
Reduz a resposta respiratria hipxia
Alterao da variao circadiana normal da
atividade simpatovagal
Falta do descenso noturno da presso arterial
Perda da proteo noturna ao infarto agudo
do miocrdio
Prevalncia aumentada de outros fatores de risco
cardiovascular e outras complicaes
Aumento de complicaes microvasculares
Aumento da taxa de progresso das glomerulopatias
Aumento da prevalncia de hipertenso e
dislipidemias
pode resultar em um aumento do risco cardiovascular
relacionado hipertenso e dislipidemia. A NAC
pode tambm diminuir a percepo isquemia
miocrdica. H muito que clnicos descrevem que
pacientes diabticos apresentam poucos sintomas angi-
nosos quando comparados com no-diabticos. Assim,
comparados com indivduos no-diabticos, com exer-
ccio limitado por isquemia, indivduos com NAC
menos provavelmente so limitados pela ocorrncia de
angina quando apresentam depresso do segmento
ST. A taquicardia de repouso, uma manifestao inicial
da desnervao parassimptica da NAC, aumenta a
demanda miocrdica de oxignio e pode colocar o
paciente diabtico mais prximo do limiar isqumico.
Alm disso, a NAC pode alterar a regulao do fluxo
coronariano, determinando resposta vasoconstritora a
estmulos que em condies normais so vasodilata-
dores. Assim, a NAC poderia determinar episdios
isqumicos mais graves por alterar o balano entre o
suprimento miocrdico e a demanda (51). Alm disso,
a desnervao simptica cardaca distal (figura 3), asso-
ciando-se com reas que apresentam inervao normal
ou que estejam at hiperinervadas, favorece um des-
balano eltrico propcio ocorrncia de arritmias. Por
outro lado, observamos que, no DM1, a disfuno
239
Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid
simptica se associa com menor reserva de fluxo mio-
crdico e disfuno diastlica (5).
Intervalos QT prolongados em pacientes dia-
bticos correlacionam-se com o grau de neuropatia
autonmica e podem predispor a srias arritmias e
morte sbita (51).
PREVENO DE NAC
Considerando-se a patognese da neuropatia auto-
nmica, pressupe-se que a profilaxia de complicaes
com drogas que diminuem a velocidade de instalao
das leses em rgos-alvo, atravs do controle
metablico, diminuio da presso arterial e do con-
trole dos lipdios sricos, como o caso de medidas
no-farmacolgicas e farmacolgicas, tambm deter-
mine diminuio das repercusses das leses
autonmicas no organismo. Exemplo o uso da aspi-
rina e dos inibidores da enzima conversora da
angiotensina (IECA) (18).
Manuteno de controle metablico
O estudo clssico de Pirart (52), que seguiu 4.400 dia-
bticos durante 25 anos, encontrou 12% de neuropa-
tia clinicamente detectvel no incio do estudo e 50%
ao fim de 25 anos de acompanhamento, estabelecendo
historicamente a relao entre diabetes mellitus croni-
camente descompensado e prevalncia de ND. Tanto
em pacientes com DM1 (DCCT) como nos com DM2
[UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)], foi
demonstrada diminuio da velocidade de progresso
da neuropatia associada ao controle metablico
(21,53-56). Embora a progresso da neuropatia
autonmica no tenha sido muito bem definida nestes
estudos, presume-se que os benefcios possam ser
estendidos a ela.
Antioxidantes
Vrias evidncias sugerem que o estresse oxidativo
aumentado, que ocorre nos vasos e nervos diabticos,
tenha importante papel na patognese da neuropatia.
Estudos tm mostrado que um potente antioxidante,
o cido alfa-lipico, pode diminuir os sintomas e mo-
dificar a histria natural da polineuropatia diabtica,
tanto no que se refere a testes de conduo nervosa
como autonmicos. Novos ensaios clnicos esto
sendo realizados nos Estados Unidos e na Europa,
avaliando sua eficcia (17).
O cido alfa-lipico parece diminuir a veloci-
dade de progresso da neuropatia ou at revert-la,
porm novos estudos so necessrios (18).
240
Inibidores de aldose redutase
Os inibidores de aldose redutase (57) reduzem o fluxo
de glicose atravs da via dos poliis, inibindo o ac-
mulo de sorbitol e frutose no tecido e prevenindo
processos oxidativos danosos funo do nervo.
Alrestatin, sorbinil e tolrestatin so exemplos de ini-
bidores de aldose redutase que foram utilizados em
vrios pases, mas cujo uso foi abandonado devido
hepatotoxicidade e a outros efeitos colaterais impor-
tantes, como linfadenopatia, febre e pancitopenia. A-
tualmente, o nico representante deste grupo que vem
sendo utilizado o epalrestat (Japo). Novos estudos
utilizando agentes com baixa toxicidade devero ser
realizados.
cido gama-linolnico
O cido gama-linolnico um cido graxo essencial
metabolizado em cido diomo-gama-linolnico, que
constitui importante elemento fosfolipdico da mem-
brana do neurnio. um dos componentes do leo
primrose. substrato para a formao de prostanides,
importantes para a manuteno da perfuso sangnea
do nervo. Em diabticos, a reao de converso inicial
est inibida e, conseqentemente, h diminuio na
produo de seus metablitos, o que pode contribuir
para a patognese da ND. Alguns estudos clnicos pre-
liminares apresentaram resultados satisfatrios aps
um ano de uso (melhora na conduo nervosa e nos
dficits) (58,59). No h dados sobre disfuno
autonmica.
Inibidores da formao de produtos de
glicao avanada
A aminoguanidina um dos inibidores que mostraram
bom efeito teraputico quando usada na nefropatia e
na polineuropatia em diabetes experimental em ratos.
Ainda no h comprovao clnica bem estabelecida do
seu efeito na neuropatia diabtica humana (17).
Vasodilatadores
Um estudo mostra que um IECA, o lisinopril, pode
ter um efeito benfico na evoluo da ND somtica.
Embora os resultados possam ser promissores, estu-
dos clnicos mais amplos ainda so necessrios para
se obter confirmao definitiva sobre essa nova
oportunidade teraputica (17). Alm disso, o tran-
dolapril reduz a progresso de infarto do miocrdio
para insuficincia cardaca grave em 62% (p< 0,001),
efeito benfico no visvel em no-diabticos, e que
poderia estar relacionado com a evoluo da neu-
ropatia (51).
Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/2

Fatores de crescimento neurotrficos
O uso de fatores de crescimento neurotrficos se en-
contra em fase experimental, e h projetos de terapia
especfica, como, por exemplo, o uso de fator de
crescimento nervoso (NGF) no tratamento de neu-
ropatia com predominncia de acometimento de fibras
finas (60), e o uso de fator de crescimento semelhante
insulina 1 (IGF-1) e IGF-2 no caso de fibras grossas.
Poucos resultados clnicos com NGF foram promis-
sores, de modo que o desenvolvimento de estudos
clnicos para test-lo foi suspenso.
Inibidores da protena quinase C
Tem sido observado em vrios estudos um aumento da
glicose intracelular em neurnios, que favorece
aumento dos nveis intracelulares de protena quinase
C, a qual, por sua vez, determina alteraes na
expresso da sintase do cido ntrico endotelial e do
fator de crescimento vascular endotelial (VEGF). Em
estudos preliminares tem sido sugerido que um
inibidor da protena quinase C, isoforma , melhora
medidas da funo nervosa em pacientes com diabetes.
Ensaios clnicos testando os efeitos desses inibidores
encontram-se em andamento (17).
TRATAMENTO DAS REPERCUSSES DA NAC
O uso de beta-bloqueadores lipoflicos (propranolol)
ou cardiosseletivos (atenolol) pode modular os efeitos
da disfuno autonmica. Pelo fato de se oporem ao
estmulo simptico, essas drogas podem restabelecer o
equilbrio simptico/parassimptico. Recentemente, o
uso de metoprolol em pacientes com DM1 tratados
com ramipril e com albuminria elevada mostrou
diminuir a disfuno autonmica (18).
Conforme j citado, o trandolapril reduz a pro-
gresso de infarto do miocrdio para insuficincia
cardaca grave em 62% (p< 0,001), efeito benfico no
visvel em no-diabticos, e que poderia estar rela-
cionado com a evoluo da neuropatia (51). Por outro
lado, no GISSI-3, o lisinopril reduziu em 6 semanas e
6 meses a mortalidade em um sub-grupo de pacientes
diabticos quando iniciado dentro de 24 horas aps
um infarto agudo do miocrdio.
Em relao ao efeito de beta-bloqueadores em
pacientes diabticos, as vantagens so indiscutveis:
determinam reduo da mortalidade e re-infarto
naqueles que sofreram um infarto miocrdico. Esses
benefcios tambm ocorrem em diabticos com insufi-
cincia cardaca de diferentes gravidades. Os benefcios
do uso de beta-bloqueadores na insuficincia cardaca,
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Impacto Cardiovascular, Neuropatia Diabtica
Schmid
em diabticos, tm sido observados com beta-blo-
queadores no seletivos (isto , bucindolol), com beta-
bloqueadores cardio-seletivos (metoproplol) e com
um beta-bloqueador no cardio-seletivo que tambm
bloqueia receptores alfa1 adrenrgicos (carvedilol)
(51). O benefcio maior dos beta-bloqueadores nos
pacientes diabticos pode ser decorrente de vrios
fatores, entre eles a restaurao de um balano simpa-
to-vagal em pacientes com neuropatia autonmica car-
diovascular (5,51). Apesar de inmeras evidncias de
benefcios, infelizmente essas drogas ainda so pouco
prescritas aos pacientes com diabetes (51).
Ao recomendar a realizao de exerccios a
pacientes com NAC, deve-se ter muito cuidado
porque os pacientes freqentemente tm baixa tole-
rncia a eles e pelo fato de, com o exerccio, haver pos-
sibilidade de precipitao de uma isquemia miocrdica
sem dor (18).
Na realidade, tem sido demonstrado que o
treinamento fsico melhora a disfuno autonmica de
pacientes com alteraes leves. A realizao de progra-
ma individualizado, de acordo com as respostas dos
pacientes aos testes cardiovasculares autonmicos, e da
avaliao da presena de cardiopatia isqumica
necessria (18).
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Endereo para correspondncia:
Helena Schmid
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Fax: (51) 3214-8246
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