ERITROPOYETINA EN LA

ANEMIA Dra. Mnica E. Lombardo

Historia de la Eritropoyetina 1977 l Se obtuvo la purificacin de la protena EPO humana ob-

El concepto de que la produccin de glbulos rojos est influencia- .

da por un factor humoral, la eritropoyetina, fue rechazado por
muchos cientficos y mdicos famosos. A pesar de este pesimismo, la
continua perseverancia para entender la hematopoyesis, llev al ais-
lamiento y la clonacin molecular de la eritropoyetina (EPO).
As, resulta interesante conocer algunos hitos en la historia de la
EPO1 :
tenida de 2500 l de orina recolectada de pacientes anmicos
1985 l El aislamiento del gen de la EPO humana permiti su trans-
feccin a clulas CHO (Chinese hamster ovary ), y se utiliz por
primera vez en el mundo, en enfermos en hemodilisis.
As, se consigui aproximar la calidad de vida de los que viven en
hemodilisis a los que viven con trasplante exitoso; por lo que se
consider esta teraputica como el avance ms trascendente

.1863 I Dennis Jourdanet encontr que la sangre de los habitantes desde la implantacin de la hemodilisis peridica como tcnica
sustitutiva renal(2)(3)(4)(5).
de Mxico o en las grandes alturas, era ms viscosa, y tambin
encontr que los pacientes en las grandes alturas tenan los mismos

.
sntomas que los pacientes con prdida de sangre.
1875 l Paul Bert investig la relacin entre la oxigenacin y las
Caractersticas de la EPO
..Es una citoquina atpica que acta como una verdadera hormona
grandes alturas. Organiz un viaje en globo hidrogenado para ele-
varse a 26.000 pies de altura, una altura a la que nunca se haba lle- Su gen se expresa en el cromosoma 7 (q11- q22) y codifica una
gado e insisti en proveer bolsas con oxgeno para los pasajeros. La
altura se alcanz pero 2 de los 3 pasajeros murieron; las bolsas nunca ..Contiene 166 aminocidos con un PM del orden de los 36 kDa.
protena de 193 aminocidos

fueron usadas. Tres aos despus Bert demostr que la falta de

.
oxgeno era la causa de la enfermedad de la altura.
1890 l Viault demostr a partir de un viaje desde Lima a Morococha
(15.000 pies de altura), que se incrementaba el nmero de glbulos
rojos de 5 a 8 millones por mm3, demostrando que la exposicin a una
.EsTiene:una glicoprotena de la cual casi el 40% es carbohidrato
- 3 uniones-N, cuya remocin no afecta la actividad in vitro, pero
destruye su actividad in vivo
- 1 unin-O, cuya remocin no afecta la actividad ni in vitro ni in vivo

.
gran altitud determinaba una policitemia adaptativa.
1891 l Muntz confirm el desarrollo de la policitemia adaptativa.
En 1883, Muntz haba liberado conejos en una montaa de Francia
(Pic du Midi), planeando controlar posteriormente el recuento de sus
glbulos rojos. Evidentemente l olvid los animales por un tiempo;
pero al escuchar los descubrimientos de Viault, recaptur a algunos
de ellos. Los conejos haban aumentado considerablemente el
recuento de glbulos comparado con los animales que se encontra-

.
ban a nivel del mal.
1893 l Freidrich Meischer descubri que la hipoxia era la que
estimulaba el incremento globular, pero l sostuvo que la baja pre-
sin de oxgeno actuaba directamente sobre la mdula sea. Este

.
concepto persisti durante ms de 50 aos.
1906 l Paul Carnot inyect sangre de conejos anmicos a conejos

.Los carbohidratos de la molcula son los que le dan las caracters-

Fig 1: Estructura 3-D de la eritropoyetina (1998; www.pdb.org)
normales, quienes incrementaron el recuento de sus glbulos rojos,
y describi la presencia de un factor humoral estimulante de la
eritropoyesis, a la que llam hemopoyetina. ticas de solubilidad, procesamiento celular y secrecin, y metabolis-

"Hemos estudiado la causa de la regeneracin sangunea .moUnain vivo .

despus del sangrado y demostrado la presencia en el suero
de los animales que sangraron, de una sustancia capaz de
activar la hematopoyesis. Provisoriamente, podemos deno-
minar a esta sustancia: hemopoietine."
glicosilacin incompleta (unin-N) disminuye su actividad
por aumento del clearance heptico => la EPO desacilada tiene una
.vidaLosmedia de 2 min
primeros estudios y aprobaciones se obtuvieron con la denomi-
nada rHuEPO alfa por el United States Adopted Names Council (USAN)

. Hasta 1945 l Varios investigadores rechazaron la existencia de un .La segunda generacin fue denominada por el USAN como rHuEPO
I1988 en Europa Occidental, 1989 en Estados Unidos y 1990 en Japn.

.
factor humoral
1948 l Bonsdorff y Jalavisto usaron por primera vez el nombre de
eritropoyetina en un artculo titulado "A Humoral Mechanism in
.beta,La diferencia
que fue aprobada hacia 1990
entre la EPO srica y la rHuEPO es la falta de estructuras
de oligosacridos tetracializados en la EPO circulante (tabla N1).

.
Anoxic Erythrocytosis".
1953 l Allan Erslev confirm la presencia de que la produccin de
glbulos rojos estaba mediada por un factor humoral.

7
 Glicoprotena Glicanos Glicanos Glicanos Glicanos Glicanos Tabla N1: Contenido
de oligosacridos en
neutros (%) monoacdicos (%) diacdicos (%) triacdicos (%) tetraacdicos (%)
la estructura de las
EPO srica 20 9 48 23 0 distintas EPO

EPO alfa 4 5 41 31 19
EPO beta 3 2 17 32 46
EPO omega 3 10 34 32 21

La EPO estimula la eritropoyesis Condiciones mdicas con anemia

.Aumentando el nmero de clulas comprometidas capaces de .Existe una relacin semilogartimica entre el nivel de Hto/Hb con
.diferenciarse en eritrocitos el nivel de EPO circulante: con una Hb de 7g/dl, el nivel de EPO es de

.Incrementando la tasa de sntesis de hemoglobina en las clulas en . Para

Acelerando la tasa de diferenciacin de tales precursores 200 U/l.
una Hb normal de 12 g/dl, la tasa de EPO circulante es de

.Y tambin con un rol permisivo: inhibe la apoptosis

desarrollo
.Algunas condiciones mdicas en la que se pierde esta relacin son:
alrededor de 20 U/l.

- Insuficiencia renal crnica

- Artritis reumatoidea
Stem cell hematopoyticas
- Cncer
- SIDA
BFU-E inmaduras - Infecciones
- Trasplante de mdula sea
BFU-E maduros

Clulas dependientes
CFU-E(1)
de EPO
Pro-eritroblastos LA EPO FUE LA PRIMERA PROTENA
Eritroblastos basoflicos TERAPUTICA PRODUCIDA POR INGENIERA
GENTICA
Eritroblastos

Reticulocitos LA EPO UTILIZADA TERAPUTICAMENTE ES

Fig 2: Sitios de accin de la EPO
en la diferenciacin
PRODUCIDA POR TCNICAS RECOMBIANTES
Eritrocitos de las clulas EN CLULAS CHO
(1) Tambin requiere IL-3 y/o GM-CSF hematopoyticas.

Regulacin de la produccin de EPO

Grandes alturas HC
Hipoxia Tiroxina
afinidad de la Hb por el O2
ACTH
Prdida sangunea Adrenalina
transporte renal de Na+ Estimulacin del RNAm AngiotensinaII
en clulas productoras. Esteroides andrgenos
Enfermedad pulmonar y anablicos
Disminucin del FPR
Riones - clulas peritubulares de la corteza interna y la mdula
Enfermedades cardacas Hgado (10 a 15%) - fibroblastos intersticiales

Incremento de la EPO

No existe almacenamiento en ningn tejido

8
 Eritropoyetina en la Anemia I Dra. Mnica E. Lombardo

rHuEPO en la IRC Complicaciones

.Fue usada teraputicamente por primera vez en el tratamiento de .Hipertensin arterial I implica mayor monitoreo, especialmente en
.la Enanemia asociada a la IRC en 1989 el inicio del tratamiento I inicio o modificacin de tratamiento,

.Otras posibles (muy poco frecuentes):

IRC (antes del tratamiento con rHuEPO) (6) reduccin de dosis de rHuEPO.

Tabla N2: Nivel de EPO

- Convulsiones
Nivel de EPO % de pacientes
circulante en pacientes - Mayor tendencia a trombosis

.
(U/l) (n = 244) - Hiperkalemia
con IRC, antes del uso
< 10 9,84 de la rHuEPO Aplasia de clulas rojas
10 a 25 47,54 - Secundaria a la aparicin de anticuerpos neutralizantes IgG anti EPO
> 25 42,62 - Tasa 1,24 / 10.000 aos-paciente con , y 0,14 / 10.000 con
- Epidemiologa:

..Aumenta la eritropoyesis _ Hasta 1999: 3 casos

_ Desde 1998: 179 sospechas, 125 con anticuerpos neutrali-

..Mejora la tolerancia al ejercicio

Mejora la calidad de vida
zantes: 106, 4, resto mixtos
_ Agencia suiza (marzo 2003): 8 casos EPO , 13 casos mixtos.
Reduce o elimina la necesidad de transfusiones. As, disminuye la _ Mayora de EPO . Todos en IRC, no en oncologa ni en pre
posibilidad de infecciones o de reacciones transfusionales
. quirrgicos, predominantemente por administracin SC.
Posibles causas
Clculo de promedio del costo del tratamiento con rHuEPO en U$S - Cambio en estabilizante-fro (polisorbato-micelas)?
6.000 I paciente I ao, comparado con U$S 4.600 I paciente I ao
del tratamiento con transfusiones. .
- Va SC
Tratamiento
- Suspender EPO
- Drogas inmunosupresoras
Normas DOQI
.Rango de hemoglobina (Hb) > 11 g/dl (no > 12 g/dl en cardi- Causas de Respuesta Inadecuada

.Va de administracin subcutnea (SC) ms efectiva, rotando los sitios .- Mdicas

patas o con enfermedad vascular perifrica)
Deficiencia de Hierro
de inyeccin - Infeccin / Inflamacin (e.g. infecciones en los accesos vasculares,
- Si no se tolera la va SC, la dosis por va endovenosa (IV) debe ser inflamacin postquirrgica, SIDA, LES)

.
50 % mayor
Dosis inicial
- Prdida crnica de sangre
- Ostetis fibrosa
- Adultos - Toxicidad por aluminio
_ SC de 80 a 120 UI/kg/semana ( 6.000 UI/semana), en 2 o 3 dosis - Hemoglobinopatas (e.g. talasemia alfa y beta, sickle cell anemia)
_ IV de 120 a 180 UI/kg/semana ( 9.000 UI/semana), en 3 dosis - Deficiencia de folatos o de vitamina B12
- Peditricos - Mieloma mltiple

. _ < 5 aos I 300 UI/kg/semana - Desnutricin

Monitoreo de laboratorio
- Hb/Hto cada 1 a 2 semanas al inicio o luego de modificar la dosis .- Hemlisis
No mdicas

.
hasta obtener un valor estable; luego cada 4 a 6 semanas.
Titulacin de la dosis
- Inyecciones repetidas
- Estilo de vida
- Si la Hb aument < 1 g/dl (Hto < 2%) en 2 a 4 semanas incre- - Necesidad de laboratorios repetidos
mentar la dosis en un 50%.
- Si la tasa de aumento absoluto excede los 3 g/dl de Hb u 8 puntos Anemia en IRC predilisis
porcentuales de Hto, o si Hb/Hto exceden el valor deseado, reducir
.Las causas de la anemia en pacientes con IRC en etapa predilisis,
.
la dosis semanalmente en un 25%.
Requerimiento de hierro
.noAdifieren de la anemia de la IRC en etapa terminal
- Mantener un porcentaje de saturacin de transferrina > 20%, un pesar de la disponibilidad de la rHuEPO por ms de una dcada,
nivel de ferritina srica > 200 ng/ml y por porcentaje de glbulos 2/3 de los pacientes que inician dilisis tienen un Hto < 30%, y 3/4
rojos hipocrmicos < 10%.
- Suspender hierro si el porcentaje de saturacin de transferrina > .unaHoyHbse<acepta
11 g/dl
que la evaluacin de la anemia en la IRC con vistas
50% y/o ferritina > 500 ng/ml. a iniciar el tratamiento con rHuEPO debe comenzar cuando el FG cae
por debajo de 30 ml/min y cuando el Hto < 30-33 %(7)(8)

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 El uso de rHuEPO en la etapa predilisis mejora la sobrevida renal . el Instituto Nacional de Medicamentos (INAME) para la elaboracin
de productos inyectables . Este producto se encuentra en comerciali-
100 - zacin en la Argentina desde el ao 2001, y se han distribuido desde
Cumulative renal survival rate (%)

-
entonces a la fecha ms de 1.000.000 de unidades, lo que equivale a
80 -
- ms de 10.000 tratamientos anuales.
60 - Group II
-

p=0.0024 p=0.3111
40 - Group III Estudio de Farmacovigilancia de EPOGEN
..Pacientes con IRC en dilisis crnica durante los aos 2001 a 2005
p=0.0003
-
Group I (untreated anemic, overall)
20 - Group I
Group II (treated anemic, overall)
-
0- Group III (untreated nonanemic, overall) Tratamiento con EPOGEN durante por lo menos 1 ao, sin
0 5 10 15 20
Months of follow-up
25 30 35 40
.3 centros con una "n" total de 153 pacientes
interrupciones > 2 meses consecutivos

Fig. N3: Sobrevida renal en pacientes con y sin tratamiento con rHuEPO(9)
Variaciones con EPOGEN
Valores Con EPOGEN
Ao 2002 2003 2004 2005 p (1)
Hto Media +/- DE 29,8 +/- 4,5 29,8 +/- 3,6 31,3 +/- 3,8 32,2 +/- 3,4 < 0,0001
Dosis de EPOGEN Media +/- DE 4.630 4.752 4.605 4.470 NS
Abreviaturas: Hto: hematocrito; DE: desvo estndar; NS: no significativo
(1)Prueba de ANOVA Abreviaturas: Hto: hematocrito; DE: desvo estndar; NS: no significativo

Seguridad del EPOGEN

Otras Aplicaciones Clnicas Eventos
Pre EPOGEN Con EPOGEN
P
.Anemia asociada a enfermedades crnicas n(1)
Complicaciones accesos vasculares 26
%
21,8
n(2)
27 17,9
%
NS
- Artritis reumatoidea Convulsiones 9 7,5 5 3,3 NS
- SIDA: incidencia de anemia del 8% en la infeccin, 20% en pa- Hipertensin arterial 84 70,0 103 68,2 NS

.
cientes con SIDA, y 60% en pacientes con Kaposi
Anemia asociada a cncer / quimioterapia
Prurito 1 0,8 5
(1)n total = 120 pacientes; (2)n total = 151 pacientes
3,3 NS
I Abreviaturas: NS: no significativo
- Notable mejora del Hto en ms del 50% de los pacientes y dis-
minucin del requerimiento transfusional en alrededor de un 20%.
- Mejora de la calidad de vida Conclusiones
.La dosis media de rHuEPO no fue diferente de la que se usaba con
- Habra receptores en algunos tipos celulares tumorales que podran

.
hacer aumentar el tamao tumoral (no hay an evidencia clara)

.anterioridad
Anemia asociada a prematurez al EPOGEN .
- Disminucin de la Hb durante las primeras 8 semanas El valor del hematocrito aument significativamente durante el

.
..Ms
- Disminucin de los requerimientos transfusionales hasta en un 30% segundo ao de tratamiento con EPOGEN .
Para facilitar donaciones de sangre autlogas antes de una ciruga La URR fue ms elevada durante el ltimo perodo de observacin.

..
o reducir el requerimiento de transfusiones luego de una ciruga del 69% de los pacientes no modific o bien redujo la dosis de

.Ningn paciente requiri aumentar la dosis de EPOGEN por enci-

Para prevenir la anemia luego del trasplante de mdula sea semanal de rHuEPO.
Nuevas aplicaciones
- Neuroprotector? ma de 10.000 UI/semana, y todos presentaron buena respuesta clni-
- Regulador de la apoptosis ? ca al tratamiento (no hubo casos de resistencia a EPOGEN ).
- Sindrome de anemia cardiorrenal ? 1 Erythropoietin in Clinical Applications. An internacional Perspectiva. Edited by Marc
B. 1990.
EPOGEN 2 Temas de Nefrologa. T 2. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas 1991; 3 - 47.
3Barcelona: Masson 1988; 5 - 100.
EPOGEN es la eritropoyetina recombinante humana elaborada por 4Pediatr Nephrol 1999; 13: 148 - 52.
5Insuficiencia renal crnica. Dilisis y trasplante renal. Vol 1. La Habana: Editorial
Laboratorios Pablo Cassar S.R.L. El principio activo utilizado en la
elaboracin de EPOGEN cumple con las exigencias de la Farmacopea Ciencias Mdicas 1997.
6Contr Nephrol 1988; 66: 54-62.
Europea tal como se presentan en la British Pharmacopoeia del ao 7Kidney Int 2001; 60: 1875-1884.
2003 en la monografa "Recombinant Human Erythropoietin", y se 8Am J Kidney Dis 2001; 37 (suppl1): S182-S238.
elabora ntegramente en Argentina, en instalaciones autorizadas por 9Nephron 1997; 77: 176 - 185

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