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Qu podemos esperar del futuro delaneuroimagen enpsiquiatra?

En los inicios del siglo XXI el camino hacia el conocimiento del funcionamientodel cerebro
sano y por extensin a la comprensin de los mecanismos subyacentes alas enfermedades
mentales empieza a cimentarse en datos slidos y es razonablepensar que en los prximos aos
alcancemos la plena identificacin de diversos mar-cadores biolgicos de enfermedades
mentales.Sin embargo, hoy la investigacin de la etiofisiopatologa de la enfermedadmental se
enfrenta a retos importantes que empiezan con la falta de una clara defi-nicin de las propias
enfermedades. Por ejemplo, el concepto de esquizofrenia man-tiene una provisionalidad que ha
determinado que desde su mismo nacimiento seencuentre en crisis, en lo que para Colondrn (1)
pasar a la historia de la psiquia-tra como una de las mayores contiendas libradas para buscar lo
que existe tras tan-tos planteamientos, que en un tiempo fueron necesarios, pero que ms tarde
hanconstituido una desventaja para el progreso cientfico. En psiquiatra hay nume-rosos
ejemplos de esto y la evolucin del concepto de esquizofrenia quizs sea elms contundente de
ellos.La confluencia de datos procedentes de distintas reas de la neurociencia,
muyespecialmente de la neuroimagen, y una psicopatologa reformulada (2,3) en sus prin-cipios
clsicos en aras de una compatibilidad con las ciencias bsicas, estn ya permi-tiendo una nueva
conceptualizacin del enfermo psiquitrico. As, han surgido mode-los fisiopatognicos como el
de la dismetra cognitiva (4), que define la enfermedadcomo una consecuencia de una alteracin
de las conexiones entre las regiones cere-brales responsables de la coordinacin y sincronizacin
de las funciones cognitivas,que configurara un circuito crtico-talmico-cerebelo-cortical y
provocara las anoma-las presentes en la esquizofrenia que implican el pensamiento inferencial,
la percepcin, el lenguaje, la conducta social y motora, la volicin, la expresin emocional y
lacapacidad hednica (v.cap.12).Estamos en el inicio de un fascinante proyecto que para algunos
(5) puede sertan prometedor como lo fue para la fsica el desarrollo espectacular alcanzado tras
laformulacin de la teora de la relatividad de Einstein. Sin embargo, el gran avance delas
neurociencias, en parte debido al conocimiento aportado por la neuroimagen consu
incuestionable poder de seduccin, puede dar lugar a unas expectativas infundadas y a un
reduccin simplista que nos aleje de los objetivos apropiados y que generenuna decepcin en la
comunidad cientfica que retrase un progreso que hoy es cons-tante. Morihisa (6) recomienda
aprender a mantener un escepticismo optimista a lavez que un pesimismo crtico y comprensivo
en nuestra lucha global con el ingente,masivo y complejo volumen de datos que aporta la
neuroimagen.Desde los ltimos aos de la dcada de 1970el cerebro vivo ha dejado de seruna
caja negra. Con la llegada de la tomografa computarizada (TC) se inici untorrente de nuevas
aproximaciones tcnicas que permiten visualizar las estructuras yel funcionamiento del cerebro
en vivo (v. cap.1). Previamente se haba utilizado laelectroencefalografa como acercamiento al
funcionamiento cerebral (v. cap.8). Enladcada de 1980aparecieron nuevas tcnicas para el
estudio del cerebro como laresonancia magntica (RM), la tomografa computarizada por
emisin de fotn nico (Single Photon Emission Computed Tomography
, SPECT) y la tomografa por emisin de positrones (Positron Emission Tomography
, PET) (v.caps.4,5y6). Ms tarde se incorporara el uso de la espectroscopia por resonancia
magntica (MRS), la magnetoencefalografa (MGE) y la resonancia magntica funcional (RMf)
al estudio de las enfermedades mentales (v.caps.2,3y8). De esta forma se completa hasta el
momento el conjunto de las tcnicas disponibles con un notable grado de complementariedad
entre s, lo que hace posible paliar las limitaciones inherentes a cada una de ellas. Loseditores en
este libro hemos intentado recopilar las distintas tcnicas y sus principa-les aportaciones al
conocimiento de las enfermedades mentales, en una aproxima-cin para los profesionales de la
salud mental.Una primera consecuencia de la incorporacin de las nuevas tcnicas de neu-
roimagen ha sido la superacin de la dicotoma funcionalidad frente a organicidad en
laclasificacin de los trastornos mentales. Lo funcional ha pasado a denominarse disfun-cin
cerebral (7), en lo que constituye un paso ms a favor de una psiquiatra biomdica y ante la
abrumadora constatacin de alteraciones de las estructuras nerviosas que sehan puesto de
manifiesto con TC y RM en las demencias y esquizofrenia y, en menormedida, en otras
enfermedades mentales como el trastorno bipolar y otros trastornosafectivos, el autismo, el
trastorno por estrs postraumtico, etc. (v.caps.11a18). staha sido una de las primeras
evidencias del impacto que la neuroimagen va a tener en lapsiquiatra y de su influencia en
nuestra prctica clnica psiquitrica.Pocas tecnologas en medicina, aunque hayan sido muchas
las desarrolladasdurante las ltimas tres dcadas, han tenido una importancia tan profunda en la
clnica

como la TC o la RM. Estas tcnicas han contribuido a la mejora de diagnstico, trata-


miento y pronstico de numerosas y muy diversas patologas (v. cap.19), aunque tam-
bin ha tenido su lado negativo en la medida en que las tcnicas de neuroimagen
sonuno de los factores que ms han repercutido en el incesante incremento de los
costesde los cuidados sanitarios; en algunos casos, estas tcnicas pueden haber sido
inclusoadaptadas y excesivamente difundidas antes de ser adecuadamente evaluadas
(8).En este sentido, la incorporacin de la PET no ha estado exenta de polmicas.La
informacin que aporta sobre metabolismo y funcin puede complementar la apor-tada
por otras tecnologas que informan sobre estructuras. Una de sus aplicacionesms
prometedoras, la identificacin de tumores malignos que se distinguen por
unincremento del metabolismo celular, como es el caso del ndulo pulmonar solitario,
seha incluido recientemente en la cobertura sanitaria Medicare (9). Han tenido
quepasar bastantes aos desde la dcada de 1970, cuando empez a desarrollarse la
tc-nica de la PET, hasta su disponibilidad a mediados de la dcada de 1980para la
obten-cin de imgenes de todo el cuerpo. Pero su incorporacin al catlogo de
prestacionessanitarias todava ha requerido ms tiempo. Este aspecto de la evaluacin
de las emer-gentes y prometedoras tecnologas (no slo en su vertiente econmica)
hace y harcorrer ros de tinta. Adems de la seguridad de las pruebas, tambin debe
quedar mani-fiesta su eficacia en trminos de validez del test y de sensibilidad y
especificidad.Muchos de los estudios publicados no tienen en cuenta la validez de la
prueba,la llamada
diagnostic performance
, por lo que aportan una informacin de muy poca calidadmetodolgica o francamente
intil. Debe realizarse un esfuerzo importante en esteterreno. Se han propuesto
algunas iniciativas para abordar esta cuestin, como la elabo-racin de estndares
para la evaluacin de las nuevas tecnologas y de los resultados porellas obtenidas o la
realizacin de metaanlisis que ofrezcan resultados cuantitativosque permitan
comparar tecnologas que pueden competir y aportar informacin sobre
elfuncionamiento del sistema nervioso central (SNC) (8,10). Los esfuerzos para el
diseode nuevos mtodos de estudio anatmicamente vlidos y que superen las
definicionesarbitrarias de las distintas regiones cerebrales, como el mtodo de
parcelacin cortical(11), permitirn dejar atrs las inconsistencias tan frecuentes de los
estudios recientes.En un metaanlisis de la adecuacin de la PET para evaluar
lesiones pulmo-nares, de los 34estudios que reunan los parmetros requeridos
ninguno reuni todoslos criterios de calidad establecidos y slo 14cumplan con el 70-
80% de los criterios(10). En un futuro, los anlisis de rentabilidad deben orientarnos
tanto en base a suaportacin a las decisiones clnicas como a la eficacia del
tratamiento, teniendo encuenta que un test diagnstico no puede ser evaluado de
forma aislada porque lainformacin ms til puede provenir de la conjuncin con otras
pruebas.Los estndares de la investigacin en neuroimagen han mejorado
claramentetras la constatacin de que en muchos estudios contaban con ms variables
que suje-tos y que los diseos en que se basaban no eran homologables ni replicables,
o de quelas tcnicas estadsticas podan sobresimplificar a pesar de ofrecer imgenes
aparente-
mente convincentes pero de una fidelidad al proceso biolgico dudosa (12) (v. cap.7).Las
limitaciones y sesgos incluyen desde las debidas a anlisis estadsticos de datos demltiples
regiones cerebrales en un nmero limitado de sujetos hasta las innumerablescomparaciones
en ausencia de hiptesis
a priori
, que facilitan la obtencin de falsospositivos y negativos (v. caps.9y10).La circularidad de
utilizar descriptores comportamentales para estudios esen-cialmente biolgicos y la elaboracin
de hiptesis que parten de una pltora de com-plejas asunciones y manipulaciones matemticas
deben resolverse. Que las enferme-dades mentales son enfermedades del cerebro es hoy
incuestionable y la neuroimagen,con su capacidad para estudiar el cerebro
in vivo
, es uno de los pilares fundamentales deesta afirmacin. Hoy sabemos que en mltiples
enfermedades mentales hay anomalasen el volumen, forma y funciones en mltiples regiones
anatmicas (13,14).Sin embargo, la fisiopatologa se resiste a ser desvelada a pesar de los
avancesconceptuales de que hoy disponemos, y que se agrupan en hiptesis integradoras
yconvincentes (15-17) cuya comprobacin supone un reto para una neuroimagen quesea ms
rigurosa y creativa (18).De la visin localizacionista, que resaltaba que las principales
funcionescerebrales se ubicaban en mdulos discretos, se pas a una posicin ms holstica,
queconsidera que no puede hablarse de una localizacin estricta sino de reas funcional-mente
especializadas que mediante interacciones integran regiones separadas. Elcerebro cuenta con ms
de 10
15
conexiones neuronales, con gran reciprocidad entredistintas regiones, por lo que cualquier
acercamiento simplista que intente explicargrandes sndromes o incluso sntomas aislados en
base a alteraciones estructurales odisfuncin de la conectividad entre reas localizadas est
condenado al fracaso.En los estudios de activacin funcional mediante las estrategias de sustrac-
cincognitiva se han identificado procesos cognitivos que incluyen sistemas
motores,visuoespaciales, del lenguaje y de la atencin. Otros diseos experimentales paramtri-
cos se basan en la estrecha relacin entre perfiles sintomticos y fisiologacerebral, asu-miendo
la ausencia de un patrn unitario de actividad cerebral asociado a una categoradiagnstica y
basndose en el hecho de que las alteraciones de las funciones cerebralesson mejores predictores
de sntomas que de diagnsticos ms o menos arbitrarios.En el futuro esperamos observar un
aumento de estudios de neuroimagencentrados en sntomas, independientemente de categoras
diagnsticas. Las aproxi-maciones metodolgicas que utilizan neuroimagen funcional se basan
en un conjuntode asunciones de cmo trabaja el cerebro, y as se postula la integracin o
segrega-cin funcional que ha permitido determinar patrones de funcin cerebral
regional,independientemente del diagnstico categrico (16,19).Estamos en un momento en que
los rpidos avances en fsica y en informticahan hecho de la neuroimagen una tecnologa
prxima y accesible. La neuroimagenestructural prcticamente se ha incorporado ya a la prctica
neuropsiquitrica y pro-bablemente su utilidad alcanzar la prctica clnica en poco tiempo, algo
que la neuroimagen funcional todava puede tardar en alcanzar, ya que antes deben
resolversecuestiones como una adecuada definicin de la actividad funcional en un rea que
hoyse define en relacin a las prximas o respecto del global del cerebro en general (20).Esto
hace difcil la comparacin entre sujetos, dadas las grandes diferencias indivi-duales en las
formas y tamaos cerebrales.La neuroimagen est alcanzando su madurez investigadora,
consiguiendounos estndares que permiten, ms all de la identificacin de redes regionales
cere-brales activadas por determinadas tareas, formularse preguntas sobre los procesoscognitivos
bsicos. No obstante, para ello deben homogeneizarse las condicionesexperimentales y las
muestras poblacionales estudiadas tanto de pacientes como decontroles. En los prximos aos
deben perfilarse numerosos aspectos. Cualquierexperimento de neuroimagen genera
gigabytes
de datos y sintetizarlos en una figuraimplica todo un conjunto de decisiones que pueden influir
en las conclusiones. Cues-tiones metodolgicas, como el nivel de significacin estadstico
requerido o estrategiascomo la de la definicin de regiones de inters, exigen un mayor nivel de
consenso(21) (v. cap.9). La complejidad del estudio del cerebro humano es enorme y
comienzapor su gran diversidad, que se manifiesta en formas y conexiones muy distintas
quedificultan la comparabilidad de sus patrones de actividad.Las diferencias cerebrales entre los
pacientes esquizofrnicos y los controles sonsutiles, del orden de un 5a un 10% para algunas de
las estructuras, y probablemente ansean menores entre otros grupos diagnsticos y la poblacin
general, por eso su detec-cin no ha sido posible hasta la mejora de la tecnologa de la
neuroimagen (v. cap.11).El progreso ha sido ms lento de lo que caba esperar por la falta de
herramientas, el insu-ficiente rigor metodolgico y la falta de una nosologa apropiada que
ofreciese diagns-ticos estandarizados (22). Desde los estudios pioneros que destacaron la atrofia
global enla talla ventricular o en la presencia de lesiones discretas como seales hiperintensas en
lasustancia blanca se han desarrollado tcnicas morfomtricas de volmenes cerebralesregionales
que permiten detectar anomalas antes imperceptibles para el neurorradi-logoclnico. De los
cortes de estudios de RM de un grosor de 1cm que no incluantodo el cerebro, hemos pasado a
los actuales de 0,5mm y sin separacin entre ellos. Conestas nuevas tcnicas morfomtricas se
han evidenciado ms anomalas estructurales enla esquizofrenia y en menor medida en otros
trastornos psiquitricos que, an sin serespecficas y siendo mucho ms sutiles que en otros
trastornos neuropatolgicos, per-miten augurar un avance rpido al combinar estudios
morfomtricos y de neuroimagenfuncional para la identificacin de correlatos clnico-
patolgicos y el desarrollo de frma-cos orientados a actuar en las regiones especficas de
disfuncin cerebral.El desarrollo de radiofrmacos especficos para el estudio de los distintos sis-
temas de neurotransmisin permitir sentar las bases para la eleccin de los trata-mientos
biolgicos, su dosificacin y la prediccin de resultados (v. cap.20).La neuroimagen funcional
con sus cuatro pilares, los llamados Big Four (PET,SPECT, RMf y RMS), ya se considera en la
actualidad una de las ms prometedoras tcnicas en psiquiatra, que permite unir las
neurociencias comportamentales con lossistemas neurales (23) en la bsqueda de relaciones
causales entre la actividad cerebral y la conducta (v. caps.2-6). Estamos dando el salto al
conocimiento de las bases bio-lgicas de la actividad mental, desde la identificacin y
localizacin de las regionesasociadas a funciones sensoriales hasta actividades mentales
conceptuales, en unproceso de complejidad creciente (24).Uno de los futuros retos de la
neuroimagen es no slo la integracin de las dis-tintas tcnicas entre s (v. cap.7) sino su
aportacin a campos de la investigacin comola gentica. La complejidad gentica de
los trastornos mentales hace que la fragmen-tacin de grandes sndromes en fenotipos
caracterizados por marcadores biolgicoscomo alteraciones estructurales, disfunciones en el
procesamiento de informacin oen las conexiones entre distintas reas cerebrales tenga mayores
garantas de xito. Sesabe, por ejemplo, que pacientes con distintas enfermedades mentales
tienen dismi-nucin de los volmenes cerebrales y que los genes responsables de estas
alteracionescerebrales se asocian a la transmisin de la enfermedad mental (25). De
esta formapueden utilizarse alteraciones morfolgicas como marcadores
fenotpicos intermediosen la bsqueda de los genes responsables de las enfermedades mentales.
Las dificulta-des que encontramos al intentar buscar alteraciones neurobiolgicas de las manifes-
taciones sintomticas, y an ms de grandes complejos sindrmicos, parece unabarrera
infranqueable. Debemos pensar que el efecto de unos genes determinados seexpresa como una
disfuncin intracelular que puede tener repercusiones bioqumicasextracelulares que causen
anomalas neurofisiolgicas, responsables de limitacionesneuropsicolgicas que en
ltima instancia producen manifestaciones sintomticas.Parece mucho ms productivo
diseccionar una parcela de la enfermedad y buscar suscorrelatos neurobiolgicos, entendiendo
sta como resultado de distintas alteracio-nes que interactan entre s. Una de las formas ms
atractivas para el estudio de feno-tipos intermedios en las enfermedades mentales es la
neuroimagen.Estamos en los albores de una etapa en la que la obtencin de medidas cuantifi-
cables de funcin llevar a la elaboracin de guas para el tratamiento o la prediccin diag-
nstica (26,27). Como afirma Morihisa (28): Los estudios de neuroimagen inspiran unade las
ms valiosas emociones que pueden sentir investigadores y clnicos en nuestrombito, esperanza
para avanzar en las intervenciones teraputicas en nuestros pacientes

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