Revista Colombiana de Anestesiologa

ISSN: 0120-3347
publicaciones@scare.org.co
Sociedad Colombiana de Anestesiologa y
Reanimacin
Colombia

Raffan Sanabria, Fernando; Kling Gmez, Juan Carlos

Sndrome de reperfusin. Fisiopatologa, prevencin y manejo
Revista Colombiana de Anestesiologa, vol. XXVIII, nm. 4, 2000
Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin
Bogot, Colombia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=195118021003

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 Sndrome de reperfusin
Fisiopatologa, prevencin y manejo
Fernando Raffan Sanabria MD*, Juan Carlos Kling Gmez MD**
* Anestesilogo-Intensivista. Profesor asistente de anestesia, Fundacin Santa Fe de Bogot, Universidad El
Bosque-Facultad Medicina.
** Residente de anestesia (tercer ao) Fundacin Santa Fe de Bogot, Universidad El Bosque

RESUMEN
Los fenmenos isqumicos o de hipoperfusin ocasionan una disminucin del aporte de
oxgeno hasta alcanzar un nivel crtico donde el consumo se hace dependiente de dicho
aporte crendose a nivel celular un estado conocido como Deuda de Oxgeno, anunciando
el inicio del metabolismo anaerbico.
Dependiendo del tiempo, el fenmeno de isquemia-anoxia va causando dao celular
progresivo hasta la muerte, pero si se establece la reperfusin tisular antes del dao letal,
la clula puede reaccionar recuperndose completamente, o por el contrario, incrementando
la lesin que tena previa a la reperfusin, lo que se conoce como la injuria post-
reperfusin (I-R), la cual puede ser minimizada, si se somete al tejido a breves periodos de
isquemia reversible previos al perodo de isquemia definitivo, estableciendo de esta forma lo
que comnmente se denomina preacondicionamiento isqumico.

SUMMARY
The isquemic or hypoperfusion syndrome cause a decrease of the contribution of
oxigenation until reaching a critical level where the consumption is made dependent of the
contribution of oxigenation, creating at cellular level a state known as Debt of Oxigenation,
announcing the beginning of the anaerobic metabolism.
Depending on the time of the ischemic phenomenon, anoxia is going causing progressive
celllular damage until the death, but if the reperfusion is established, what is known as the
post-reperfusion damage (I-R) can occur, which can be minimized, if the tissue is
submitted to short periods of reversible ischemia, previous to the period of definitive
ischemia, establishing what usually is designated as Ischemic Preaconditioning.

INTRODUCCIN
Varias situaciones clnicas ejemplifican los sndromes de (I-R) Isquemia de
Reperfusin verbo y gracia: shock cardiognico, shock traumtico, pancreatitis severa o
infeccin miocrdica. Iatrognicamente estos estados de (I-R) se han descrito durante
procedimientos tales como angioplastia arterial, desobstruccin arterial,
tromboendarterectoma pulmonar, transplantes, torniquetes, etc.
El estudio de la fisiopatologa del fenmeno isquemia e injuria por reperfusin se ha
agudizado en los ltimos 20 aos. Tal vez el mayor aporte lo hizo en 1981 Granger et al.,
proponiendo mecanismos bioqumicos de la injuria post-reperfusin. Ya Melrose en 1955
estudiando soluciones cardiopljicas introduce el uso del potasio. Ms tarde en 1970
Hearse en Londres, propone la solucin del Hospital San Thomas de gran aceptacin.
Cul es la propuesta del doctor GRANGER?
Normalmente en la cadena respiratoria de transporte de electrones a nivel mitocondrial
4 electrones son entregados a una molcula de oxgeno para formar agua. Esto ocurre
como paso final a nivel de la citocromo oxidasa y es conocido como la reduccin
tetravalente del oxgeno o fosforilacin oxidativa.
 FISIOPATOLOGA
En la injuria de reperfusin encontramos involucrados 4 mecanismos:
1) Disminucin de fosfatos de alta energa.
2) Produccin de radicales libres
3) Inadecuada reperfusin tisular
4) Sobrecarga de calcio
Disminucin de fosfatos de alta energa. Esta disminucin es ocasionada por un
disbalance entre la reposicin y el consumo de ATP, lo cual se encuentra asociado a
disminucin del flujo tisular de electrones mitocondriales, con la consecuente
disminucin del PO2 tisular.
Produccin de radicales libres. Los radicales libres son producidos por neutrfilos y
mastocitos activados, y son muy txicos, produciendo disfuncin de los organelos
intracelulares, bsicamente por 3 mecanismos (Peroxidacin de las membranas lipdicas,
desnaturalizacin de enzimas y disfuncin de organelos).
Inadecuada reperfusin. Tambin denominada sndrome de no re-flujo, en el cual, el
tejido isqumico no logra alcanzar los niveles de flujo existentes antes de someterse a la
isquemia. Este fenmeno puede ser ocasionado por trombosis microvascular, dao
endotelial o tapones leucocitarios o plaquetarios.
Sobrecarga de calcio. Esta sobrecarga de calcio es secundaria a la recaptacin por
deterioro en la actividad del retculo sarcoplsmico. Este aumento de calcio activa la
fosfolipasa y otras enzimas degradantes, que contribuyen de manera importante al dao
tisular.
Durante normoxia, la enzima xantin deshidrogenasa cataliza la resntesis de ATP a
travs de un proceso anablico de fosforilacin oxidativa. Esta reaccin consume iones
hidrgeno por conversin de hipoxantina ms NAD+ a xantina y NADH, el NAD+ es
reducido en la conversin. Durante la isquemia, la xantin deshidrogenasa es convertida a
xantin oxidasa por proteasas activadas por calcio. Los iones hidrgeno son acumulados y
el ATP es degradado a ADP, AMP, adenosina, inosina, y eventualmente a hipoxantina. La
hipoxantina es activada por la xantin oxidasa ms que por la xantin deshidrogenada a
formar xantina, y la xantina es irreversiblemente convertida a urato. Durante el proceso,
el oxgeno es transformado en superxido y perxido de hidrgeno. El perxido ms el
superxido interactan para formar la ms reactiva especie de oxgeno, los radicales
hidroxilo.
Esos radicales libres de oxgeno son capaces de producir dao celular, peroxidacin
lipdica de las membranas y degradacin de cidos nuclicos.
Los mecanismos generadores de injuria por reperfusin pueden de igual forma ser
analizados describiendo lo que sucede a nivel de las mitocondrias, del endotelio y el
macrfago.

Mitocondria
Cuando la mitocondria ha sido lesionada por el insulto isqumico predomina la
reduccin univalente del oxgeno produciendo el radical superxido. Este radical en
presencia de hidrgeno, el cual se ha acumulado por la acidosis resultante de la
isquemia, facilita la produccin de perxido de hidrgeno y la reaccin entre ste con el
superxido produce radical hidrxido, altamente reactivo y txico. Todos estos radicales
se han denominado especies reactivas de oxgeno. Los radicales hidrxido tambin son
formados de una reaccin que combina el superxido con el xido ntrico formando
peroxinitrato de oxgeno el cual se descompone en dos radicales: el xido ntrico y el
radical hidroxilo. Los peroxinitratos pueden producir cido perxico reaccionando de una
manera similar a los radicales OH.
Los protones de hidrgeno reaccionan durante varias de estas reacciones radical-
radical resultando en acidosis tisular y aumentando la produccin de CO2.
Estos radicales pueden causar injuria celular, peroxidacin de las membranas
lipdicas y degradacin de los cidos nuclicos. Los radicales libre formados son
acumulados durante la isquemia, debido a la hidrlisis del ATP, y de la disrupcin del
transporte de electrones a nivel mitocondrial.

Endotelio
En condiciones aerbicas las clulas endoteliales son ricas en xantina deshidrogenasa,
la cual cataliza la conversin de hipoxantina a cido rico de manera irreversible. En el
tejido isqumico, las proteasas cambian la hipoxantina deshidrogenasa a xantina oxidasa.
Empeorando la situacin, se presenta un acmulo de hipoxantina por la hidrlisis del
ATP y la degradacin de nucletidos de adenina. Con la reperfusin, el aporte de oxgeno
favorece la produccin de radicales libres gracias al acmulo de la XO.

Neutrfilos
Finalmente el proceso de la injuria post-reperfusin se ve agravado por la participacin
que en ella tienen los neutrfilos por una parte y la induccin en la produccin de xido
ntrico NO por la otra. La adhesin endotelio-neutrfilo que sigue a la reperfusin est
fuertemente implicada. El neutrfilo tiene 3 receptores de superficies identificados como
CD 11a, CD11b y CD 11c. Todos ellos tienen una sub-unidad comn beta, el CD18,
siendo la molcula CD11b el receptor primario responsable de la unin endotelial. La
expresin de esta molcula de adhesin es rpida, 2-4 minutos y preferencialmente
regulada (UP) por el FNT alfa, la IL-1 y la endotoxina a nivel endotelial. El ligando para
esta molcula de adhesin es un receptor especfico llamado molcula de adhesin
intracelular.
La IL6 mRNA acelerada por la reperfusin precede la sntesis de la molcula de
adhesin endotelial (MAE-1) m RNA. Los pacientes durante bypass cardiopulmonar
incrementan sus niveles de IL6 ms de IL8 y no hay efecto sobre el FNT.

La va L - Arginina NO
El xido ntrico es sintetizado a partir de la L-arginina por una familia de enzimas
llamadas las Oxido Ntrico Sintetasas (ONS), presentes en varios tejidos, SNC, plaquetas y
endotelio.
En este ltimo produce relajacin vascular va GMP cclico. El NO puede inhibir la
agregacin plaquetaria y la adhesin endotelial de los neutrfilos. Existen dos formas de
ONS: la constitutiva y la inducible, cuyas caractersticas se resumen en este recuadro.

Isoformas de ONS
Constitutiva Inducible
Ca/Calmodulina Dependiente Independiente
(Pico molar) (Nano molar)
Accin corta Prolongada
No se afecta por esteroides Si se afecta
 Las formas constitutivas se producen en pequeas cantidades y tienen una vida media
de pocos segundos; por el contrario, las formas inducibles se producen en mayores
cantidades y son de accin prolongada.
El xido ntrico en exceso puede producir injuria celular, tiene propiedades depresoras
miocrdicas y puede producir muerte celular por apoptosis, parecida a la que se produce
en el rechazo post-transplante. Es una especie de suicido celular.

Antioxidantes endgenos
Existen dos lneas principales de defensa antioxidante intracelular, siendo la primera
un grupo de enzimas antioxidantes (tres superxido dismutasas (SOD)) que convierten el
superxido a perxido de hidrgeno, que finalmente es convertido en agua y oxgeno por
las peroxidasas. Las SOD, son metaloprotenas con una forma citoplasmtica y otra
extracelular, siendo la principal de ellas la glutation peroxidasa.
La segunda lnea es a travs de la intercepcin por antioxidantes no enzimticos, los
cuales pueden ser solubles en agua o en grasa. Un nmero de protenas extracelulares,
incluyendo la albmina, lactoferrina, transferrina, haptoglobinas y ceruloplasmina tienen
propiedades antioxidantes.
Los antioxidantes endgenos tienden a agruparse en tres categoras, segn su efecto:
1.- Aquellos que incrementan la actividad enzimtica antioxidante.
2.- Aquellos que suplementan los antioxidantes no enzimticos con sustancias naturales
o sintticas, para incrementar la intercepcin de radicales antes de que ellos afecten
los componentes celulares.
3.- Aquellos que son blanco de vas bioqumicas activadas por radicales de oxgeno y
pueden ser mediadores secundarios del dao celular.

MICRONUTRIENTES ANTIOXIDANTES
Vitamina C Reacciona con el superxido
Vitamina E Reacciona con el superxido
Betacaroteno Neutraliza el superxido
Selenium Constituyente de la glutation peroxidasa
Cobre Constituyente de la SOD, ceruloplasmina
Zinc Constituyente de la SOD, citoslico
Manganeso Constituyente de la SOD, mitocondrial
Hierro Constituyente de la catalasa
Recientes informes han indicado que los niveles bajos de antioxidantes en plasma se
correlacionan con el desarrollo de falla multiorgnica y deterioro de la sobrevida.

Modulacin de la respuesta isquemia-reperfusin

La injuria post-reperfusin puede ser atenuada bloqueando la generacin de radicales
libres como lo hace el Folato, o administrando barredores de radicales libres como el
manitol y las vitaminas A, C y E. Tambin disminuyendo la actividad de la fosfolipasa A2
(FLA2) o inhibiendo la XO.
El Propofol posee una actividad antioxidante y limita la Peroxidacin lipdica.
La Ketamina inhibe directamente la produccin de citokinas proinflamatorias como el
FNT alfa, IL-6 e IL-8.
El Manitol es un barredor de radicales libres en virtud de sus grupos hidrxilo.
El Alopurinol disminuye la actividad de la fosfolipasa A2 la cual se activa durante la
reperfusin, incrementando la actividad plaquetaria y la de los PMN; el alopurinol ha
demostrado proteccin miocrdica en pacientes sometidos a bypass cardiopulmonar, su
principal accin es el de ser un inhibidor de las XO.
Los bloqueadores de los canales de calcio disminuyen la concentracin del calcio
intracelular que se acumula durante la isquemia de calcio.
La Cetil cisteina repleta de glutation la clula isqumica, disminuyendo la injuria.
Los esteroides disminuyen la liberacin de interleuqina 6, la FLA2 y estabilizan la
membrana.
La Aprotinina inhibidora de las serinproteasas, disminuye adems la actividad del
plasmingeno tisular y la liberacin del FNT as como la liberacin IL6. Diego P.
Mihalakakus, et al en 1997 demostraron que la metil prednisolona administrada antes
del bypass cardiopulmonar y el esquema de dosis altas de aprotinina disminuyen la
liberacin de IL6.
La Prostaglandina E1 inhibe la degradacin del nucletido de adenina, aumenta la
resntesis de ATP, y mejora los hallazgos histopatolgicos de la injuria por reperfusin del
hgado trasplantado que presentan disfuncin post-operatoria.
La Polimixima E disminuye la liberacin de factor FNT en pacientes spticos.
La Liocana inhibe la activacin de PLA2, se une al calcio y disminuye la
permeabilidad capilar, para la liberacin de citokinas de los macrfagos y PMN.
La Pentoxifilina la cual es derivada de la teofilina, reduce la produccin de FNT alfa.
Hoffman en 1998, demostr en pacientes con ciruga cardiotorxica mayor, una
disminucin en la incidencia de FMO, en el uso de la ventilacin mecnica, en los das de
estancia en UCI as como en la duracin de la insuficiencia renal post-operatoria.
Para poder prevenir y manejar la lesin post-reperfusin se requiere de una terapia
intensiva y mltiple como por ejemplo la observada en el reciente trabajo de Barquist y
colaboradores publicado en la revista Trauma en 1998; estos autores, utilizando una
terapia combinada antioxidante (manitol + folato) y una terapia dirigida a la conservacin
del flujo esplcnico con el uso de isoproterenol y dobutamina, ocasionalmente
prostaglandina E, evitando el uso de vasoconstrictores esplcnicos, disminuyeron la
incidencia de falla multiorgnica, la estada hospitalaria y la mortalidad.

EFECTOS DE LOS ANESTSICOS INHALADOS SOBRE LA INJURIA POST-

REPERFUSIN
Recientemente se ha propuesto que los anestsicos inhalados pueden ejercer efectos
benficos sobre los rganos, particularmente cuando son sometidos a perodos de
isquemia; el mecanismo preciso no ha sido aclarado, pero algunos consideran que puede
ser debido a un efecto directo vascular, mientras que otros sugieren una mediacin a
travs de canales inicos, especialmente el canal de potasio regulado por ATP.
El halotano y el isoflurano disminuyen in vitro la injuria endotelial artica mediada por
el H2O2, pero incrementan la injuria pulmonar endotelial in vitro; por otra parte, muchos
estudios han reportado que la administracin de isofluorano antes de la isquemia y
durante el perodo de reperfusin protege rganos como corazn e hgado.
De igual forma, se ha demostrado que el sevofluorano posee efectos benficos similares
al preacondicionamiento isqumico en la preservacin de la funcin miocrdica luego de
dao isqumico agudo, pero se ha concluido que dichos efectos son independientes de los
canales de potasio regulados por ATP, sino que se produce un cambio en la adherencia de
los polimorfonucleares neutrfilos luego de la administracin de sevofluorano durante o
despus de un periodo de isquemia agudo. Por otra parte, en experimentos animales en
ratas, se encontr que el pretratamiento con sevofluorano disminuye el tamao del infarto
cerebral.
 El desflurano aumenta la permeabilidad de la membrana alvolo capilar con la
reperfusin cuando se compara con fentanil droperidol, posiblemente por disminucin de
antioxidantes tisulares como el cido ascrbico.
Ejemplos:
En el desclampeo artico, se plantea la injuria pulmonar debida primordialmente a la
generacin de XO liberada de la circulacin esplcnica.
Los pacientes usualmente presentan hipertensin pulmonar e hipotensin sistmica,
lo cual se maneja con administracin de lquidos y ocasionalmente con el uso de
vasopresores.

Uso del torniquete

Ocasionalmente se puede presentar un sndrome por reperfusin caracterizado por
hipotensin que revierte fcilmente con administracin de lquidos, ocasionalmente se
hace necesario el uso de vasopresores.

Trasplante heptico
El trasplante heptico constituye un ejemplo clsico del Sndrome de Reperfusin
Sistmico que se caracteriza por:
a) Se presenta aproximadamente en el 30% de los casos, es independiente si se usa o no
bypass venovenoso.
b) Hipertensin pulmonar.
c) Hipotensin arterial
d) Aumento del ndice cardaco
e) Disminucin de la resistencia vascular sistmica
f) Disminucin del ndice del volumen sistlico del ventrculo izquierdo
g) Fraccin del volumen izquierdo normal
h) Su manejo usualmente se hace aumentando la precarga y administrando bicarbonato,
calcio, epinefrina, y si es necesario alfamimticos.

Preacondicionamiento isqumico
En el pasado, se intentaba prevenir el dao tisular mediante el bloqueo de la injuria
por reperfusin, limitando la produccin de radicales libres y repletando de ATP, pero se
obtuvo poco xito; fue por esto que comenz a hablarse de preacondicionamiento
isqumico, primeramente descrito como tal por Murry en 1966, el cual logra contrarrestar
los mecanismos fisiopatolgicos del dao por reperfusin, preservando el ATP,
recuperando la produccin de fosfatos de alta energa, mejorando la recuperacin tisular
(a nivel del cerebro, corazn, rin, hgado, pulmn y mdula espinal).
Aunque se han propuesto varias hiptesis para el preacondicionamiento isqumico,
aun no se ha dilucidado totalmente el mecanismo exacto, siendo la ms aceptada, la
hiptesis de la Adenosina. La adenosina es una molcula endgena responsable de la
proteccin tisular, cuya produccin endgena en todas las clulas de los mamferos es
estimulada por la hipoxia, obtenindose principalmente mediante defosforilacin del ATP.

CONCLUSIN
Actualmente entendemos la fisiopatologa del fenmeno Isquemia-Reperfusin como
una de las lneas responsables de la disfuncin orgnica que se observa en pacientes que
han recibido un insulto mayor. La falla multiorgnica es la principal causa de muerte de
los pacientes crticos y debemos continuar encauzando su terapia enfilando bateras
hacia su prevencin y racionalizando su manejo.
 Dependiendo del grado, del tiempo de la injuria, de la clase de tejido lesionado y de la
prdida de la integridad celular, es claro que la injuria post-reperfusin es esencialmente
multifuncional. El dictum es simple: limitar el tiempo isqumico, preservar las reservas de
ATP y mantener la integridad estructural.

BIBLIOGRAFA
1. Kirton, Orlando. Ischemia-Reperfusion injury in the critically ill: A progenitor of multiple organ failure. New
Horizons. 1999, vol. 7 N 1, 87-94.
2. Harmer, Michael. Sevofluorane. Cytoprotection and preconditioning-overview. 12th World Congres of
Anaesthesiologists. Montreal, Canada, June 6, 2000.
3. Kowalski, C. Halothane, isofluorane and sevofluorane reduce postischemic adhesion of neutrophils in the
coronary system. Anesthesiology. 1997; 86: 188-195.
4. Warner, D.S. Sevofluorane and halothane reduce focal ischemic brain damage in the rat. Possible influence
of the thermoregulation. Anesthesiology. 1993; 79: 985-992.
5. Kersten JR. Sevoflorane selectively increases coronary collateral blood flow independent of K-ATP channels
in vivo. Anesthesiology. 1999; 90: 246-256.
6. Kersten JR. Mechanism of myocardial protection by isoflurane. Role of adenosine triphosphate-regulated
potassium (K-ATP) channels. Anesthesiology, 1996; 85: 794-807.
7. Zimmerman, Jerry. Oxyradical species and their relationship to pathophysiology in pediatric critical care
illness. Critical care clinics. 1968; vol. 4: N 4: 645/659.
8. Tomai, Fabrizio. Ischemic preconditionig in humans. Models, mediators and clinical relevance. Circulation,
1999; August 3: 599-563.
9. Grace, P.A. Ischaemia - Reperfusion injury. British Journal of Surgery. 1994; 81:637-647y.
10. Jounberg, Jhon. Mechanisms of ischemic preconditioning and clinical implications for multiorgan ischemic-
reperfusion injury. Journal of cardithoracic and vascular anesthesia. 1999; 13: 78-91.
11. Perrault, Louis. Preconditioning. Can natures shield be raised against surgical inschemic-reperfusion
injury? Ann Thorac Surg. 1999; 68: 1988-94.
12. Hall, G.M. Anaesthesia and cytokines. WCA 2000 Proceedings. Pg. 155-156.
13. Sheeran, P. Cytokines in anaesthesia. British Journal of Anaesthesia. 1997; 78:201-19.