Konsumsi susu selama kehamilan meningkatkan berat lahir,

faktor risiko untuk

perkembangan penyakit peradaban

Pengantar

Untuk memenuhi persyaratan untuk macronutrients dan mineral selama

kehamilan ginekolog
dan dokter umum merekomendasikan peningkatan porsi susu dan produk susu
[1].
Meskipun susu merupakan sumber yang kaya asam amino esensial dan kalsium,
pemahaman baru-baru ini
Fungsi biologis susu telah berubah selama beberapa tahun terakhir. Susu tidak
hanya nutrisi, tapi
merupakan sistem sinyal endokrin mamalia mengaktifkan tombol pengatur sel
pertumbuhan dan anabolisme, the-hara sensitif kinase mTORC1 (target
mekanistik
rapamycin kompleks 1) [2]. Pada tingkat molekuler, pertumbuhan sel, proliferasi,
dan anabolisme
diatur oleh mTORC1 [3-12]. Dalam perspektif evolusi manusia, gigih sapi
Konsumsi susu merupakan perilaku manusia baru, yang dapat mengakibatkan
merugikan kesehatan jangka panjang
efek [13]. Peningkatan sinyal mTORC1 selama konsumsi susu baru-baru ini telah
dikonfirmasi dalam model tikus dan telah dikaitkan dengan perkembangan
obesitas [14-17]. Pregravid kelebihan berat badan ibu dan obesitas merupakan
faktor risiko terkenal yang mempromosikan
kelebihan gizi janin dan makrosomia janin [18-26]. Peningkatan berat badan lahir
merupakan faktor risiko untuk
pengembangan penyakit peradaban, terutama obesitas [22,23,25]. Untuk
memahami
dampak konsumsi susu pada pertumbuhan janin, itu adalah sangat penting
untuk menghargai susu yang
fungsi biologis sebagai penggerak mTORC1 dan pemancar exosomal gen-
peraturan
microRNAs [2

Sinyal mTORC1-mengaktifkan penting

mTORC1 orchestrates pertumbuhan sel dan proliferasi [3]. mTORC1 adalah hub pusat
metabolisme yang mengaktifkan nukleotida, protein dan lipid sintesis dalam kondisi gizi
dan ketersediaan faktor pertumbuhan [3-12]. mTORC1 memainkan peranan penting dalam
kontrol siklus sel
dan pertumbuhan sel [27], protein dan sintesis lipid [7,12], akumulasi lipid dan adipogenesis
[28,29]. Dengan demikian, terus-menerus terlalu aktif mTORC1 sinyal merangsang kenaikan
berat badan,
meningkatkan massa tubuh, dan massa lemak [14,29,30].
Pada dasarnya, ada lima jalur utama, yang mengaktifkan mTORC1: 1) adanya pertumbuhan
faktor-faktor seperti insulin dan IGF-1 [3,6,7,11,12], 2) energi sel yang cukup (glukosa, ATP)
[31,32], 3) ketersediaan asam amino, terutama penting rantai cabang amino
Asam (BCAA) seperti leusin [5-10,33], 4) adanya glutamin untuk leusin seluler
Penyerapan dan aktivasi glutaminolysis-dimediasi mTORC1 [34-36], dan 5) ketersediaan
asam lemak jenuh, terutama asam palmitat [37]

Susu menyediakan semua sinyal untuk mTORC1-aktivasi

Evolusi mamalia bergantung pada laktasi dan susu produk akhir sekretorik yang,
diperlukan dan
cukup untuk pertumbuhan postnatal. Susu tidak hanya nutrisi yang sederhana,
namun merupakan
sistem endokrin postnatal canggih menyediakan semua sinyal yang diperlukan
untuk mengaktifkan
mTORC1 penerima susu, fisiologis mamalia yang baru lahir [2].

Asam amino rantai cabang penting mengaktifkan mTORC1

Protein susu menyediakan jumlah tertinggi BCAA penting, terutama leusin [38].
leusin
memainkan peran penting untuk mengaktifkan mTORC1 (Gambar 1) [33]. Dari
semua protein hewani, whey
protein mengandung jumlah tertinggi leusin (14%) [38], dan dalam comparsion
daging (8%leusin), protein whey mengalami hidrolisis usus cepat, sehingga beroperasi
seperti iv asam amino
infus [39-42].

Gambar 1 Interaksi antara susu dan trofoblas mTORC1 sinyal. Leusin (Leu)
dan glutamin (Gln) yang berasal dari protein whey insulin meningkat hidrolisis serum. Air
Susu
kasein meningkatkan serum IGF-1. Leusin, insulin dan IGF-1 merangsang trofoblas
mTORC1.
Konsumsi susu dikaitkan dengan penambahan berat badan plasenta, yang berkaitan dengan
peningkatan
kadar serum laktogen plasenta manusia (HPL). HPL via STAT5 / SOCS sinyal serta
peningkatan mTORC1 susu dimediasi / S6K1 sinyal menginduksi resistensi insulin
meningkatkan
gradien glukosa ke janin. Peningkatan trofoblas mTORC1 dan HPL merangsang plasenta
ekspresi FGF21 upregulating GLUT1. Konsumsi susu selama kehamilan melebih-lebihkan
Transfer glukosa ke janin. Trofoblas mTORC1 merangsang ekspresi L-jenis
transporter asam amino (LAT) (garis putus-putus). Dengan demikian, asupan susu selama
kehamilan
overstimulates fluks diaplacental glukosa dan BCAA mempromosikan mTORC1-driven janin
berlebih. Exosomal Bovine microRNA-21 (mir21) mencapai sirkulasi maternal dan mungkin
dengan demikian menurunkan trophobast ekspresi PTEN sehingga meningkatkan trofoblas
mTORC1
signaling.

Glutamine mengaktifkan mTORC1

Protein susu (8.09 g glutamin / 100 g) dibandingkan dengan protein daging sapi
(4,75 g glutamin / 100 g)
menyediakan 70% lebih glutamin [43]. Glutamine merupakan penggerak penting
dari mTORC1 melalui nya
berfungsi sebagai gatekeeper untuk penyerapan leusin selular dan melalui fungsi
prekursor dalam
glutaminolysis jalur yang mengaktifkan mTORC1 (Gambar 1) [44-46]. Leusin
adalah alosterik
penggerak glutamat dehidrogenase (GDH), enzim kunci yang mengatur tentang
glutaminolysis jalur [44,45]. Interaksi glutamin dan leusin memaksimalkan fluks
melalui GDH di -sel pankreas, yang penting bagi insulin-dependent mTORC1-
S6K1
sekresi [46].

Insulin mengaktifkan mTORC1

Susu merangsang sekresi insulin (Gambar 1) [2]. Indeks

insulinemic dari susu sapi
(148 14) dan susu skim (140 13) jauh lebih tinggi
dari indeks glikemik dari susu
(42 5) dan susu skim (37 9), masing-masing
[47,48]. Hidrolisis cepat dan langsung
usus penyerapan asam amino insulinotropic dari fraksi protein whey susu sapi
meningkatkan kadar insulin untuk besaran jauh lebih tinggi daripada pencernaan
usus protein struktural
seperti daging sapi (insulinemic index: 51) [47,48]. Fraksi protein insulinotropic
yang utama
susu sapi adalah fraksi protein whey [49]. Whey diturunkan leusin dan whey
yang diturunkan lainnya
asam amino merangsang sekresi incretin dari enteroendokrin K dan L-sel [50-
54].
Selain itu, asam amino whey yang diturunkan langsung memberi efek
inulinotropic pada -sel pankreas [55-57]. Konsumsi protein susu dibandingkan
dengan asupan protein daging sehingga menghasilkan
hiperinsulinemia [58

Insulin-seperti faktor-1 pertumbuhan mengaktifkan mTORC1

Sebuah meta-analisis menegaskan bahwa tingkat konsumsi susu lanjutan kenaikan serum
insulin-like growth factor-1 (IGF-1) [59]. The European Prospective Investigation into
Kanker dan Gizi menegaskan hubungan antara asupan susu pada 2 109 Eropa
wanita dengan peningkatan kadar IGF-1 serum [60]. Peningkatan 20% dalam serum IGF-1
tingkat memiliki
diamati pada anak-anak prapubertas yang sebelumnya tidak digunakan untuk konsumsi susu
setelah harian
asupan 710 ml susu selama 4 minggu [61]. Sebuah studi baru-baru ini termasuk 193
kelebihan berat badan
remaja berusia 12-15 tahun minum baik 1 L / hari skim susu, whey, kasein atau air
selama 12 minggu. Semua berbasis susu-minuman mengandung 35 g susu protein / L. IGF-1
secara signifikan
meningkat dengan susu skim dan cenderung meningkat dengan kasein dibandingkan dengan
pre-test
kelompok kontrol [62]. Kasein dibandingkan dengan protein whey telah terbukti secara
diferensial
meningkatkan hati IGF-1 sintesis [49]. Khususnya, kapita konsumsi keju per, utama
Sumber susu kasein, meningkat di Jerman dari 5 kg di 1.950-24,4 kg pada tahun 2013 [63].

Asam palmitat mengaktifkan mTORC1

Susu sapi mengandung sekitar 3,5 sampai 5% lipid total. Sekitar 98% dari lipid
yang terdiri dari
triasilgliserol, diangkut dalam susu gelembung-gelembung lemak [64]. Asam
lemak utama asam lemak Total
lipid susu palmitat (C16: 0) dengan 32,3% berat [64,65]. Palmitat seperti BCAA
mengaktifkan
mTORC1 [37].
Dengan demikian susu, promotor pertumbuhan postnatal mamalia,
mengaktifkan mTORC1 susu
penerima baik melalui transfer atau induksi sinyal mTORC1 mengaktifkan kritis
(Gambar 1).
Ini adalah maksud dari tinjauan ini untuk menunjukkan bahwa konsumsi susu
selama kehamilan
meningkatkan lintasan berat janin manusia berkembang mempromosikan
peningkatan berat lahir, sebuah
terkenal faktor risiko perkembangan penyakit peradaban.

Konsumsi susu dan berat badan ibu pregravid

Sebelum hamil ibu kelebihan berat badan dan obesitas merupakan faktor risiko
mempromosikan kelebihan gizi janin
dan makrosomia [18-26]. Obesitas dikaitkan dengan peningkatan TORC1
signaling [14-16]. di
Tingkat obesitas serum insulin, BCAA, dan palmitat bebas meningkat [66-69].
dalam obesitas
anak tambahan pasokan leusin mengakibatkan hiperinsulinemia berlebihan [70].
tinggi
kadar serum BCAA pada anak-anak dan remaja telah diidentifikasi sebagai
prediktor
resistensi insulin [69]. Khususnya, konsumsi protein susu tetapi tidak protein
daging diinduksi
hiperinsulinemia dan resistensi insulin [58]. Obesitas dan negara resistensi
insulin,
Tingkat palmitat serum secara signifikan meningkat [71-73]. Stimulasi susu-
dimediasi
mTORC1 meningkatkan fosforilasi substrat mTORC1 utama, S6 kinase 1 (S6K1)
[14]. S6K1 terlalu aktif melalui fosforilasi reseptor insulin substrat-1 (IRS-1)
adalah
Mekanisme penting yang menyebabkan resistensi insulin [74,75].
Ada bukti kuat bahwa konsumsi susu pada anak-anak meningkatkan
pertumbuhan linear dan
indeks massa tubuh (BMI) [76-78], meningkatkan BMI pada remaja, dan orang
dewasa [79-81].
Yang perlu diperhatikan, meta-analisis terbaru dari Chen et al. [82] termasuk 29
terkontrol acak
percobaan tidak menemukan efek yang signifikan asupan susu total terhadap
berat badan dan lemak tubuh [82].
Khususnya, penelitian ini tidak membedakan antara susu dan produk susu
olahan lainnya. itu
studi Abreu et al. [83] melaporkan hubungan antara pelindung produk susu
konsumsi dan obesitas perut di antara anak laki-laki Azorean. Namun, penelitian
ini menggunakan diri seorang diberikan kuesioner frekuensi makanan
semikuantitatif (mengkategorikan <2 dan 2
porsi per hari) tidak membedakan antara efek dari konsumsi susu dibandingkan
lainnya
produk susu dan tidak menyediakan data dosis-respons kuantitatif asupan susu
setiap hari. oleh
menggunakan semikuantitatif frekuensi makanan metodologi kuesioner yang
sama mengelompokkan
jumlah porsi / hari penulis melaporkan hubungan terbalik antara asupan susu
dan
baik BMI dan lemak tubuh pada 583 perempuan Azorean tapi tidak dalam 418
anak laki-laki Azorean [84]. Sebaliknya,
Arnberg et al. [80] diselidiki 203 remaja kelebihan berat badan dengan BMI 25,4
2,3 kg / m
2
(rata-rata SD), yang menerima jumlah harian tambahan protein susu 35 g baik
sebagai 1 L / hari
dari susu skim, whey, atau kasein, atau air sebagai kontrol selama 12 minggu.
BMI-untuk-usia Z-score adalah
lebih besar pada 12 minggu dalam susu skim, whey, dan kelompok kasein
dibandingkan dengan baseline dan
kelompok kontrol [80]. Hebatnya, Kesehatan Nasional dan Survei Pemeriksaan
Gizi
(NHANES) Data 1999-2004 termasuk 1.493 anak usia 2-4 tahun dan 2526
anak-anak usia 5-10 tahun yang dilaporkan asosiasi untuk kuartil tertinggi susu
konsumsi dan BMI berbeda dengan produk susu lainnya, yang tidak berpengaruh
pada BMI [77]. Saya T
menjadi perhatian penting yang meningkat sebelum hamil BMI merupakan faktor
risiko penting untuk
peningkatan berat lahir dari keturunan [21,22,25].

Konsumsi susu dan berat badan kehamilan

Wanita dengan besar untuk usia kehamilan (LGA) bayi yang baru lahir memiliki peningkatan
BMI sebelum
kehamilan (25 kg / m
2
), Peningkatan berat badan kehamilan 19,0 kg dibandingkan dengan
wanita dengan BMI normal sebelum kehamilan 22,4 kg / m
2
menunjukkan berat kehamilan
gain dari 15,8 kg, masing-masing [85]. Menariknya, wanita hamil berat badan yang
berlebihan di
dibandingkan dengan wanita dengan berat badan optimal melaporkan asupan ganda dari
produk susu
dari sekitar 200 g / hari [86]. Dari semua produk susu, prediktor terkuat dari peningkatan ibu
berat badan selama trimester terakhir kehamilan adalah susu [86]. Dengan demikian,
konsumsi susu
selama kehamilan dapat meningkatkan berat badan kehamilan.

Konsumsi susu dan berat plasenta

compared Data dari 50 117 pasangan ibu-bayi dari Danish National Birth
Cohort dikumpulkan dari

1996-2002 menunjukkan peningkatan berat plasenta di seluruh jajaran asupan

susu [87]. A

peningkatan linear dari berat plasenta dari 13,3 g (0-1 gelas susu / hari) untuk
26,4 g (> 6 gelas

susu / hari) (p <0,001) telah dilaporkan [87]. Sebuah studi prospektif di India
melaporkan bahwa

frekuensi konsumsi susu pada minggu ke-18 kehamilan positif terkait dengan

peningkatan berat plasenta [88].

Kenaikan susu yang disebabkan berat plasenta mungkin tidak hanya

meningkatkan transfer nutrisi ke

janin tetapi juga dapat meningkatkan jumlah hormon pertumbuhan plasenta

yang diturunkan yang mengganggu

sensitivitas insulin ibu, sehingga meningkatkan kadar glukosa darah ibu yang
mengarah ke janin

berlebih dan peningkatan berat badan lahir. Bahkan, tingkat darah ibu dari
plasenta manusia
 laktogen (HPL) yang berkorelasi dengan berat plasenta [89-91], dan berat janin
[91-94],

masing-masing. CSH1, transkrip dominan HPL, meningkat pada plasenta LGA

kehamilan [95]. Sebuah hubungan antara kecepatan pertumbuhan janin pada

paruh kedua kehamilan

dan tingkat HPL serum ibu telah dibuktikan [96]. Di LGA bayi baru lahir yang

ekspresi transkrip CSH1-1, CSH2-1, dan CSHL1-4 mRNA dalam plasenta adalah

meningkat secara signifikan dibandingkan dengan yang sesuai untuk usia

kehamilan (AGA) bayi baru lahir [85].

Wanita dengan LGA bayi yang baru lahir memiliki peningkatan BMI sebelum
hamil (25 kg / m

), Sebuah

gain peningkatan berat badan kehamilan (19 kg), dan peningkatan berat
plasenta (777,6 g) dibandingkan untuk bayi yang baru lahir AGA terkait dengan
BMI ibu yang normal sebelum hamil 22,4 kg / m
2 sebuah kenaikan kehamilan berat 15,8 kg, dan berat plasenta dari 650 g,
masing-masing [85].

mTORC1 mempromosikan plasenta mentransfer nutrisi

signaling to

fetal growth by modulating the mTORC1-mediated flux of amino acids across the
placenta, a

mechanism that finally results fetal overgrowth (Figure 1) [100].

Activation of placental mTORC1 signaling has been observed in associatio

Plasenta adalah nutrisi dan endokrin sistem pengendalian prenatal mTORC1
sinyal untuk

pertumbuhan janin sesuai [97,98]. The sinsitiotrofoblas, yang sangat

mengungkapkan mTOR

[99], merupakan epitel transportasi dan sel endokrin utama manusia

plasenta dan berfungsi sebagai sensor gizi tergantung mTORC1 yang

memainkan peran unik dalam

regulasi pertumbuhan janin [100]. Ini telah dibuktikan pada manusia berbudaya
utama
 Sel-sel trofoblas yang mTORC1 diatur oleh glukosa, asam amino, dan faktor
pertumbuhan

[101]. mTORC1 adalah regulator positif plasenta sistem A dan sistem L asam
amino

transporter, menunjukkan bahwa trofoblas mTORC1 memodulasi mentransfer

asam amino seluruh

plasenta [100]. Aktivasi trofoblas mTORC1 meningkatkan kepadatan permukaan

sel amino

transporter dan dengan demikian asam link ketersediaan hara ibu dan faktor
pertumbuhan sinyal ke

pertumbuhan janin oleh modulasi fluks mTORC1-dimediasi asam amino seluruh

plasenta, a

mekanisme yang akhirnya menghasilkan pertumbuhan berlebih janin (Gambar

1) [100].

Aktivasi plasenta mTORC1 signaling telah diamati pada association dengan ibu
obesitas [102]. Pada wanita tikus Wistar Albino, kelebihan berat badan ibu
meningkat mTOR plasenta
dan pertumbuhan janin [103]. Obesitas dikaitkan dengan tingkat sirkulasi
peningkatan BCAA, gratis
palmitat, hiperinsulinemia, dan resistensi insulin [66-70,104]. Jelas, metabolomik
yang
obesitas dengan peningkatan gizi dan sinyal hormonal overstimulate trofoblas
mTORC1
aktivitas. Bahkan, pada wanita obesitas melahirkan LGA bayi yang baru lahir,
aktivitas plasenta
insulin / IGF-1 dan mTORC1 sinyal berkorelasi positif dengan berat badan lahir
[103].
Sebaliknya, mTORC1 dalam plasenta manusia menurunkan regulasi di dibatasi
pertumbuhan janin [99].
Selanjutnya, dalam babun hamil pembatasan nutrisi ibu menurunkan regulasi
plasenta
mTOR, insulin / IGF-1 sinyal dan transporter nutrisi [105].

Asupan susu dan resistensi insulin ibu

Resistensi insulin ibu adalah adaptasi fisiologis kehamilan yang membatasi ibu
glukosa uptake untuk memastikan pasokan yang cukup dari glukosa yang
didorong ke janin.
Hiperinsulinemia dan resistensi insulin mulai berkembang pada paruh kedua
kehamilan dan
diinduksi oleh hormon pertumbuhan plasenta yang diturunkan, hormon
pertumbuhan plasenta (PGH) dan
laktogen plasenta manusia (HPL). Hormon somatogenic dan lactogenic plasenta
dan kelenjar hipofisis ibu mengintegrasikan adaptasi metabolik kehamilan
dengan
tuntutan perkembangan janin dan bayi. Disregulasi hormon pertumbuhan
plasenta di
kondisi patologis kehamilan negatif mempengaruhi pertumbuhan janin dan
metabolisme postnatal
Fungsi [106]. Selain mempromosikan pertumbuhan jaringan ibu, PGH
menginduksi ibu
resistensi insulin dan dengan demikian memfasilitasi mobilisasi nutrisi ibu untuk
janin
pertumbuhan. HPL dan peningkatan prolaktin asupan makanan ibu dengan
induksi leptin pusat
resistensi dan mempromosikan ekspansi sel- ibu dan produksi insulin [106].
Hebatnya,
Konsumsi susu selama kehamilan meningkat berat plasenta [87,88], yang telah
dikaitkan dengan peningkatan kadar serum ibu dari HPL [89-91]. PGH, yang
mengaktifkan
reseptor ibu GH (GHR), dan HPL, yang mengaktifkan reseptor prolaktin ibu
(PRLR) baik menginduksi sinyal transduser dan penggerak transkripsi 5 (STAT5)
[107]. STAT5
mempromosikan ekspresi penekan sitokin signaling protein (SOCS) [107]. Hal ini
juga
diketahui bahwa HPL merangsang Janus-diaktifkan-kinase-2 (JAK2) / STAT5 jalur
sinyal

Milk consumption during pregnancy apparently increases the [108-110]. HPL

menginduksi SOCS1 dan SOCS2 [111]. SOCS1, SOCS3, SOCS6 dan SOCS7 adalah

regulator negatif sinyal insulin dengan mengikat reseptor insulin (IR), memblokir

akses sinyal intermediet dan menghambat IR aktivitas tyrosine kinase, yang

mengarah ke

pengurangan IR-diarahkan fosforilasi IRS-1 dan acara hilir, dan dengan

menargetkan IRS-1 dan IRS-2 untuk proteasomal degradasi [112-114].

Peningkatan PGH dan HPL

sinyal melalui diregulasi ekspresi SOCS sehingga menginduksi SOCS-dimediasi

resistensi insulin

(Gambar 1) [112-115].

Terlalu bersemangat mTORC1 sinyal mengaktifkan S6K1 [7,14,116,117], yang

mengurangi insulin

sinyal oleh fosforilasi penghambatan IRS-1 [116117]. Insulin BCAA-dimediasi

resistensi dijelaskan oleh aktivasi disempurnakan S6K1 [117-124]. Bahkan,

asupan tinggi

susu, tetapi tidak daging, menyebabkan resistensi insulin pada manusia [58].
Konsumsi susu selama kehamilan tampaknya meningkatkan besarnya insulin ibu
resistance 1) oleh peningkatan regulasi plasenta HPL-SOCS signaling, dan 2)
dengan stimulasi
ibu mTORC1-S6K1 signaling (Gambar 1). Kedua jalur secara sinergis dapat
meningkatkan besarnya resistensi insulin ibu, sehingga meningkatkan fluks
glukosa
janin.

Susu dan FGF21-dimediasi GLUT1-berlebih

Kenaikan berat plasenta, yang berkaitan dengan konsumsi susu selama
kehamilan, terkait
dengan peningkatan kadar serum ibu dari HPL [87-91]. HPL mengaktifkan hilir
JAK2 / STAT5 signaling [108-110]. Baru-baru ini, faktor pertumbuhan fibroblast-21
(FGF21) telah
terkait dengan resistensi insulin, diabetes melitus tipe 2, obesitas dan sindrom
metabolik
[125126]. Dibandingkan dengan subjek kontrol, tingkat FGF21 plasma secara
signifikan lebih tinggi
pada wanita dengan diabetes mellitus gestasional (GDM) [127]. Peningkatan
ekspresi mRNA
FGF21 telah terdeteksi dalam plasenta wanita dengan GDM [128]. Khususnya,
FGF21 tersebut
promotor berisi tiga STAT5 mengikat situs yang diduga [129] Peningkatan
produksi FGF21
telah diamati pada akhir kehamilan pada tikus [130]. Aktivasi ektopik dari hati
mTORC1 di Tsc1 tikus knockout-hati khusus mengakibatkan peningkatan ekspresi
FGF21
[131]. Glukosa Menariknya, overekspresi dari FGF21 dalam 3 T3-L1 adiposit
diregulasi
Penyerapan dan peningkatan ekspresi mRNA transporter glukosa 1 (GLUT1)
[132]. GLUT1 adalah
isoform transporter glukosa utama dalam plasenta manusia yang meningkatkan
ekspresi
lebih kehamilan [133]. GLUT1 telah diterjemahkan ke kedua microvillous ibu
menghadap
membran plasma (MVM) dengan ekspresi yang lebih tinggi tiga kali lipat
dibandingkan dengan plasma basal
membran (BM) [134]. Dalam diabetes maternal, ekspresi GLUT1 di BM telah
dilaporkan untuk meningkatkan [135136]. Selain itu, peningkatan ekspresi BM
dari GLUT1 telah
terkait dengan berat badan lahir bayi yang tinggi besar ibu non-diabetes [137].
Dengan demikian, overactivation susu-dimediasi mTORC1 melalui overekspresi
plasenta dari FGF21 dan ditingkatkan HPL / STAT5-driven ekspresi plasenta dari
FGF21 dapat overstimulate trofoblas
Ekspresi GLUT1 yang meningkatkan fluks diaplacental glukosa menjadi janin
(Gambar 1).
Perubahan dari sinyal metabolik ibu dan plasenta oleh konsumsi susu selama
kehamilan sehingga dapat menjelaskan pertumbuhan janin dipercepat dan
meningkatkan berat lahir

MicroRNA-21 dan plasenta, pertumbuhan janin dan adiposit

Jiang et al. [138] baru-baru ini melaporkan peningkatan regulasi menyimpang
dari microRNA-21 di plasenta
jaringan makrosomia. Yang penting, exosomal microRNA-21 adalah melimpah
dan konsisten
microRNA susu sapi [139]. Khususnya, manusia dan sapi microRNA-21 batang-
loop
identik (www.mirbase.org). Susu telah diusulkan berfungsi sebagai transfeksi
metabolik
sistem dengan transfer microRNAs exosomal mengaktifkan mTORC1 sinyal susu
penerima [2]. Milk exosomal microRNA merupakan susu yang "lunak" dan susu
yang diturunkan
"Hardware" BCAA susu untuk mengaktifkan mTORC1 sinyal [2]. Bahkan, Baier et
al. [140]
bukti yang diberikan bahwa microRNAs susu pasteurisasi sapi komersial yang
diserap oleh
subyek manusia dewasa dalam jumlah bermakna biologis dari dosis gizi yang
relevan
susu sapi dan mempengaruhi ekspresi gen sel mononuklear darah perifer, HEK-
293
kultur sel ginjal dan hati tikus. Selain itu, mereka menunjukkan bahwa
disintegrasi
susu exosomes oleh ultrasonication dihapuskan transfer dan penyerapan susu
yang diturunkan
microRNAs [140]. Khususnya, dalam jaringan plasenta menargetkan gen
microRNA-21 terlibat
di JAK-STAT, PI3K-Akt, dan mTOR sinyal jalur [138]. Hal demikian dibayangkan
bahwa
susu yang diturunkan exosomal microRNA-21 Mei mencapai sel trofoblas dan
memberikan kontribusi untuk
terlalu aktif sinyal trofoblas mTORC1. Target Kritis microRNA-21 adalah mRNA
protein penekan tumor penting yang terlibat dalam penindasan hulu dan hilir
mTORC1 sinyal seperti PTEN [141-144], Sprouty1 dan Sprouty2 [145-147], dan
PDCD4
[148-150]. Selain itu, microRNA-21 telah terbukti menginduksi siklus sel
promotor cyclin
D1 dalam tergantung mTORC1 cara [151]. Seharusnya bahwa susu yang
diturunkan microRNA-21
mencapai sel-sel trofoblas melalui sirkulasi sistemik susu memakan ibu hamil,
PTEN penekanan dapat meningkatkan insulin / IGF-1 / PI3K / Akt signaling, yang
selanjutnya
menambah aktivasi mTORC1 (Gambar 1). MicroRNA-21-dimediasi penghambatan
Sprouty1
dan 2 akan memperkuat RAS-RAF-MEK-ERK sinyal, yang tambahan menekan
TSC2
dan dengan demikian meningkatkan aktivitas mTORC1. Selain itu, microRNA-21
bisa merangsang inisiasi
terjemahan oleh represi PDCD4, yang merupakan penekan inisiasi terjemahan
yang
menghambat RNA helikase eIF4A [152]. Kedua, 4E-BP 1 dan PDCD4 sangat
penting peraturan
inhibitor inisiasi penerjemahan dan dengan demikian sintesis protein. Aktivasi
mTORC1 yang
jalur dan hasil S6K1 substrat kinase dalam fosforilasi berikutnya 4E-BP 1 dan
PDCD4 yang mempromosikan perakitan kompleks eIF4E-eIF4G dan merangsang
terjemahan mRNA
[151]. Penekanan susu microRNA-21-dimediasi ekspresi PDCD4 lanjut mungkin
berlimpah
terjemahan, yang meningkatkan plasenta dan pertumbuhan berlebih akhirnya
janin. Selain itu, microRNA-21 mempromosikan diferensiasi adipogenic dan
proliferasi adiposa manusia jaringan yang diturunkan
Sel batang mesenchymal [153154], sehingga mempromosikan pertambahan
massa lemak. Baru-baru ini telah
menunjukkan bahwa penghambatan jangka panjang microRNA-21 berkurang
obesitas pada db tikus db / [155].

Konsumsi susu dan berat janin dan kelahiran

Generasi R Study, sebuah penelitian kohort prospektif berbasis populasi dari kehidupan janin
sampai
dewasa muda di Rotterdam diselidiki 3 405 ibu selama kehamilan [156]. ibu
Konsumsi susu> 3 gelas (450 ml susu) per hari dikaitkan dengan janin lebih besar
berat badan pada trimester ketiga kehamilan, yang menyebabkan berat lahir 88 g lebih tinggi
dari
bahwa dengan konsumsi susu 0 sampai 1 gelas per hari [156]. Asosiasi ini terbatas pada
susu, sedangkan asupan protein dari makanan nondairy atau keju tidak dikaitkan dengan
peningkatan
berat lahir. Sebuah penjelasan yang mungkin untuk temuan ini adalah adanya biologis aktif
microRNAs dalam susu dan ketidakhadiran mereka dalam produk susu olahan seperti keju.
dibandingkan
dengan kategori terendah referensi konsumsi susu (0-1 gelas / hari), susu ibu
asupan> 1-2 gelas / hari, 2-3 gelas / hari, dan> 3 gelas / hari dikaitkan dengan peningkatan
berat badan janin. Berat badan janin telah diperkirakan oleh prosedur
Hadlock et al. [157]. Perbedaan susu-dimediasi kenaikan berat badan janin muncul dari ke-20
Minggu selanjutnya, tetapi menjadi paling jelas di bagian terakhir dari trimester ketiga [156],
periode
yang dikendalikan oleh HLP sinyal.
Studi di seluruh dunia menegaskan peningkatan berat lahir dalam kaitannya dengan konsumsi
susu
selama kehamilan (Tabel 1). Sebuah kohort retrospektif di Swedia melaporkan berat lahir
peningkatan 75 g dan 134 g dalam keturunan ibu mengkonsumsi> 200 mL dan 1 L susu
sehari-hari, masing-masing [158]. Sebuah studi prospektif di India melaporkan bahwa
frekuensi susu
Konsumsi pada minggu ke-18 kehamilan positif berhubungan dengan berat badan lahir,
kelahiran
panjang, dan lingkar kepala [88]. Menurut sebuah studi prospektif di Kanada, ibu
konsumsi harian tambahan 237 ml susu dikaitkan dengan peningkatan 41 g di
berat lahir keturunan [159]. Sebuah penelitian di Australia prospektif di 557 ibu
melaporkan bahwa
asupan protein dari produk susu dikaitkan dengan berat lahir lebih tinggi dari
keturunannya
[160]. Dalam uji coba terkontrol secara acak dari 72 ibu hamil remaja di Amerika
Serikat, 25
ibu dikonseling untuk mengkonsumsi> 4 porsi produk susu sehari, yang
mengakibatkan
240 g lebih tinggi berat lahir dibandingkan dengan kelompok kontrol [161].
Menurut sistematis
tinjauan literatur, sebagian besar studi melaporkan hubungan positif antara susu
dan / atau
konsumsi dan lahir hasil berkaitan dengan berat badan susu [162].

Tabel 1 asupan susu meningkatkan sebelum hamil, kehamilan, plasenta,

janin, dan kelahiran
berat badan
Pengaruh asupan susu Studi Hasil [Ref.]
Sebelum hamil berat badan Meningkatkan studi intervensi Acak, Denmark [80]
Berat Gestational gain Meningkatkan studi observasional, Islandia [86]
Plasenta Meningkatkan berat Danish National Birth Cohort, Denmark [87]
Meningkatkan Pune Nutrisi Ibu Study, India [88]
Janin Meningkatkan berat badan Generation R Study, Belanda [156]
Lahir berat Meningkatkan Generation R Study, Belanda [156]
Meningkatkan studi observasional, Swedia [158]
Meningkatkan Pune Nutrisi Ibu Study, India [88]
Meningkatkan studi observasional, Kanada [159]
Meningkatkan penelitian observasional Calon, Australia [160]
Meningkatkan uji coba terkontrol acak, USA [161]
Meningkatkan tinjauan sistematik literatur, Norwegia [162]

kesimpulan
Kami tersedia bukti literatur didukung oleh penelitian translasi bahwa konsumsi
susu
meningkatkan pregravid, kehamilan, plasenta, janin, dan berat lahir, masing-
masing (Tabel 1). itu
Mater-Universitas Studi Kehamilan dan Its Hasil menunjukkan bahwa BMI ibu di
dibandingkan dengan ayah BMI dikaitkan dengan BMI keturunan di usia 5 dan 14
tahun [22]. Berdasarkan data tersebut, Lawlor et al. [22] mengusulkan kelebihan
gizi hipotesis janin
obesitas dan menyimpulkan bahwa efek pemrograman tergantung nutrisi selama
hidup janin
bertanggung jawab untuk pengembangan obesitas [22].

Hub pusat penginderaan nutrisi, regulasi pertumbuhan dan anabolisme adalah kinase yang
mTORC1,
yang diregulasi pada subyek obesitas dan konsumsi susu [2,14-17]. Susu adalah
makan evolusi dan sistem pemrograman anabolik dikendalikan oleh genom laktasi
yang mengatur tergantung mTORC1 pertumbuhan postnatal dengan sumbangan mTORC1-
aktivasi
BCAA penting dan microRNAs exosomal [2.140]. Plasenta adalah makan alami dan
Sistem pemrograman mengendalikan pertumbuhan janin tergantung mTORC1. Tidak ada
mamalia gravid lainnya
secara bersamaan terkena menyusui-didorong serta plasenta berbasis mTORC1 sinyal,
kecuali manusia sejak revolusi Neolitikum didorong setelah distribusi luas
kulkas pada awal tahun 1950-an memungkinkan akses setiap hari untuk susu sapi. dari
perspektif antropologi, Wiley [13] menyimpulkan bahwa konsumsi susu oleh manusia adalah
perilaku baru yang meningkatkan BMI dan dapat menyebabkan tahan lama efek buruk pada
manusia
bidang kesehatan. Bahkan, bukti-bukti kami menggarisbawahi bahwa konsumsi susu
meningkat sebelum hamil BMI
[79-81], kehamilan [85,86], plasenta [87,88], janin [156], dan berat lahir [156,158-162],
masing-masing. Khususnya, peningkatan berat lahir, merupakan faktor risiko untuk
pengembangan
Penyakit mTORC1-driven peradaban [163-171]. Besarnya janin dan postnatal
mTORC1-sinyal tampaknya menentukan sumbu seumur hidup metabolik, hipotalamus dan
pemrograman imunologi [172-176]
Kelebihan gizi intrauterin mempengaruhi risiko obesitas [177-180]. Tinggi
plasma ibu

konsentrasi glukosa, asam amino dan asam lemak bebas telah terlibat untuk
menghasilkan

perubahan permanen dalam mengendalikan nafsu makan, neuroendokrin

fungsi, dan metabolisme energi

pada janin berkembang, sehingga mengarah ke obesitas di kemudian hari [176-

179]. konsumsi susu

menyediakan BCAA berlimpah dan palmitat, merangsang insulin / IGF-1 sinyal,

dan menyediakan

microRNAs exosomal berlimpah yang secara sinergis dapat overstimulate

trofoblas

Kegiatan mTORC1 (Gambar 1). Trofoblas terlalu aktif mTORC1 signaling akhirnya
menjelaskan
 1) peningkatan ekspresi transporter asam amino tergantung mTORC1 dengan
ditingkatkan

fluks diaplacental asam amino, 2) peningkatan HPL sintesis dengan STAT5-

dipromosikan

induksi resistensi insulin ibu sehingga meningkatkan fluks glukosa ke janin, dan
3)

peningkatan STAT5 / FGF21- dan mTORC1 / FGF21-driven ekspresi trofoblas

GLUT1

mempromosikan Transfer glukosa diaplacental bagi janin. Dengan demikian, sel-

sel janin memperoleh

pasokan berlebihan glukosa dan BCAA. Akhirnya, BCAA yang mencapai sel-sel
janin overactivate

janin mTORC1 signaling mempromosikan pertumbuhan berlebih janin [180].

Ketika terlalu aktif mTORC1 sinyal tetap selama periode postnatal oleh
pengenalan buatan protein tinggi susu formula, penyimpangan seumur hidup
tergantung mTORC1 metabolik, neuroendokrin dan pemrograman imunologi
dapat menyebabkan [181182].
Dalam hal ini, skenario terburuk untuk tergantung mTORC1 malprogramming
perinatal adalah
Ibu gemuk, yang meningkatkan konsumsi susu selama kehamilan, dan
menyediakan berlebihan
protein dengan pemberian susu formula buatan [182]. Asupan susu tinggi
selama kehamilan dan tinggi
pemberian susu formula protein sinergis dapat meningkatkan perinatal mTORC1
signaling menjelaskan
yang kelebihan gizi hipotesis janin dan protein hipotesis awal [22174182]. kedua
hipotesis berkumpul untuk perinatal mTORC1-overactivation hipotesis,
menjelaskan
efek samping dari peningkatan mTORC1 sinyal susu-dimediasi selama pra dan
postnatal
periode pemrograman metabolik.
Rekomendasi diet saat untuk ibu hamil berniat untuk menjamin kecukupan
pasokan
kalsium dan protein berkualitas tinggi untuk pertumbuhan janin. Namun, ada
lebih banyak dan lebih
kekhawatiran tentang peran susu sebagai sumber kalsium. Menurut pendapat
baru-baru ini Harvard
Sekolah susu Kesehatan Masyarakat bukan satu-satunya, atau bahkan yang
terbaik, sumber kalsium [183]. ada
makanan non-susu termasuk sayuran berdaun hijau, brokoli, kacang-kacangan
dan tahu yang memasok tinggi jumlah kalsium. Alternatif makanan yang kaya
kalsium ini memiliki keuntungan yang signifikan dalam
dibandingkan dengan susu: mereka tidak overstimulate mTORC1 sinyal dan yang
paling penting melakukan
tidak mentransfer exosomal microRNAs biologis aktif [141].
Oleh karena itu, kami sarankan untuk mengevaluasi kembali rekomendasi diet
untuk ibu hamil. kita
menarik komunitas medis untuk menentukan menyimpan batas atas untuk
konsumsi susu selama
kehamilan, terutama untuk para wanita yang memasuki gravitasi dengan
peningkatan BMI. sedangkan
didih susu menghancurkan bioaktif microRNAs susu itu [184], didih tidak
berpengaruh pada aktivasi mTORC1 susu BCAA-dimediasi. Studi klinis acak
terkontrol di masa depan
diperlukan untuk mempelajari lebih pengaruh intervensi diet berdasarkan
konsumsi susu ini
Perbedaan selama kehamilan, terutama pada wanita yang memasuki kehamilan
dengan kelebihan berat badan atau
obesitas, dan risiko peningkatan berat badan lahir [185].

Ket. .mas ini aja yg di artikan ya. .

Len krim pdf yg bhsa inggrisnya maksih ya mas maf merepotkan mas. .:D