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REVISTA

MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACUTICAS
Revisin Bibliogrfica

Colesterol: Funcin biolgica e implicaciones mdicas


Cholesterol: Biological function and medical implications
Octavio Maldonado Saavedra,1 Israel Ramrez Snchez,2 Jos Rubn Garca Snchez,2
Guillermo Manuel Ceballos Reyes,2 Enrique Mndez Bolaina1,3

1CIB-Doctorado en Ciencias Biomdicas-UV


2SEPI-EscuelaSuperior de Medicina-IPN
3Facultad de Ciencias Qumicas-Universidad Veracruzana

Resumen
Nuestro organismo sintetiza su propio colesterol, un porcentaje extra es obtenido de la dieta. El colesterol forma parte de las
membranas de nuestras clulas, sirve como precursor de todas las hormonas esteroideas, cidos biliares, y de la vitamina D. La
ingesta excesiva de colesterol y las mutaciones genticas en el rLDL promueven el incremento de colesterol srico por encima
de los niveles recomendables, lo que favorece la gnesis de la ateroesclerosis, la cual, es el principal factor riesgo para el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Estilos de vida saludables, tratamientos dietticos y farmacolgicos logran
reducir las concentraciones de colesterol plasmtico, lo que disminuye la probabilidad de sufrir un evento coronario.

En este artculo se revisarn el papel biolgico del colesterol, su relacin con las enfermedades cardiovasculares, adems
analizaremos aspectos dietticos y farmacolgicos que ayudan a contrarrestar estos padecimientos.

Abstract
Our body synthesizes its own cholesterol, an extra percentage is obtained from diet. Cholesterol is part of our cell membranes,
serves as a precursor of all steroid hormones, bile acids, and vitamin D. Excessive intake of cholesterol and genetic mutations in
the rLDL promotes the increase of blood serum cholesterol above recommended levels, which facilitate the genesis of
atherosclerosis, that is the main risk factor for developing cardiovascular disease. Healthy lifestyles, dietary and
pharmacological treatments are able to reduce plasma cholesterol concentrations, which decreases the probability to suffer a
coronary event.

Here, we review the biological role of cholesterol, its relationship with cardiovascular disease also discusses dietary and
pharmacological aspects help to counteract these conditions.

Palabras clave: colesterol, hipercolesterolemia, Key words: cholesterol, hypercholesterolemia,


disfuncin endotelial, ateroesclerosis, enfermedades endothelial dysfunction, atherosclerosis, cardiovascular
cardiovasculares. disease.

Correspondencia: Fecha de recepcin: 17 de agosto de 2011


Dr. Enrique Mndez Bolaina Fecha de recepcin de modificaciones: 1 de marzo de 2012
Facultad de Ciencias Qumicas Fecha de aceptacin: 5 de marzo de 2012
Universidad Veracruzana
Prolongacin de Oriente 6 # 1009
Colonia Rafael Alvarado, Orizaba, Veracruz
C.P. 94340, A. P. 215, Mxico
Tel: (272) 7240120, Fax: 7241779
e-mail: enmendez@uv.mx

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Introduccin
El colesterol (3-hidroxi-5,6 colesteno) es una molcula
indispensable para la vida, desempea funciones estructurales y
metablicas que son vitales para el ser humano. Se encuentra
anclado estratgicamente en las membranas de cada clula donde
modula la fluidez, permeabilidad y en consecuencia su funcin.1
Esta regulacin implica que el contenido en colesterol de las
membranas modifica la actividad de las enzimas ancladas en
ellas, as como la de algunas protenas transportadoras y de
receptores de membrana.2 El colesterol proviene de la dieta o es
sintetizado por nuestras clulas (principalmente en los HO
hepatocitos); es precursor de otras biomolculas fisiolgicamente
importantes tales como, las hormonas esteroideas (andrgenos,
estrgenos, progestgenos, gluco y mineralcorticoides), cidos
biliares y la vitamina D.3,4 Sin embargo, la acumulacin excesiva Figura 1. Estructura del colesterol9
de colesterol en nuestros tejidos y altas concentraciones en sangre
(hipercolesterolemia), pueden tener consecuencias patolgicas La tasa de sntesis de colesterol es regulada por la
altamente prevalentes en la poblacin Mexicana. Esto es HMG-CoAR,11 cuya actividad es controlada por el flujo de
particularmente cierto para las clulas endoteliales que forman la colesterol intestinal hacia el hgado. La acetil-CoA proporciona
pared arterial, donde la acumulacin de colesterol inicia la todos los tomos de carbono para la sntesis del colesterol, la
enfermedad cardiovascular aterosclertica.5 Numerosos estudios cual puede dividirse en cinco etapas:
epidemiolgicos y retrospectivos han mostrado una relacin
directa entre el colesterol total y el colesterol unido a 1. Sntesis de mevalonato, un compuesto de seis carbonos, a
Lipoprotenas de Baja Densidad (C-LDL) con la morbilidad y partir de acetil-CoA.
mortalidad debida a causas cardiovasculares.6,7 El efecto 2. Formacin de unidades isoprenoides por prdida de CO2 del
concomitante en la inhibicin de la enzima mevalonato.
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoAR) y 3. Condensacin de seis unidades isoprenoides para formar el
de la absorcin de colesterol a nivel intestinal, mediante estatinas intermediario, escualeno.
y ezetimiba, respectivamente, maximizan el descenso del 4. Cierre del escualeno para la formacin cclica del esteroide
C-LDL, relacionado con una reduccin de las complicaciones precursor, conocido como lanosterol.
cardiovasculares como la hipertensin, la ateroesclerosis y 5. El colesterol se forma del lanosterol despus de varios pasos
muerte por complicaciones coronarias.8,9 posteriores que incluyen la prdida de tres grupos metilo.12,13

El objetivo de esta revisin es la recopilacin y el aporte de un Absorcin intestinal de colesterol


compendio de informacin amplia, relevante y actualizada que La absorcin de colesterol en el intestino delgado proximal
aborda el importante papel que juega el colesterol en nuestro representa la principal va de entrada del colesterol hacia
organismo, as como la relacin del curso patolgico que se nuestro cuerpo. Los factores que influyen sobre la absorcin de
presenta (hipercolesterolemia, ateroesclerosis e infarto) por la colesterol son mltiples, entre los ms importantes destacan, la
acumulacin excesiva de colesterol en la pared endotelial, edad, la cantidad y la composicin de los cidos biliares, los
producto de la ingesta de dietas ricas en grasa o por un carcter de factores dietticos y genticos, adems de la composicin y
ndole gentico, conocido como Hipercolesterolemia Familiar. densidad bacteriana que existe en la flora intestinal. El
Se analizarn aspectos dietticos y farmacolgicos que ayudan a colesterol presente en la luz intestinal deriva principalmente de
disminuir los niveles de colesterol plasmtico. la secrecin biliar, la ingesta alimentaria y en menor proporcin
de la descamacin del epitelio intestinal. La absorcin del
El colesterol (ver Figura 1) presente en nuestro organismo, se colesterol intestinal es un proceso complejo, que incluye por lo
obtiene principalmente de dos fuentes: De la dieta (colesterol menos 3 fases: 1) Intraluminal (solubilizacin micelar), 2)
exgeno) y la sntesis endgena (colesterol endgeno). mucosa (de transporte a travs de la membrana apical para la
Prcticamente todos los tejidos que contienen clulas nucleadas absorcin en los enterocitos), 3) intracelular (movilizacin de
son capaces de sintetizar colesterol. La fraccin microsmica los quilomicrones y su secrecin a la linfa y sangre a travs de
(retculo endoplsmico) del citosol es responsable de su la membrana basolateral de los enterocitos).14
sntesis.10

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Fase intraluminal delgado, el cual transporta el colesterol diettico y biliar desde
El colesterol al igual que los triglicridos es poco soluble en el lumen intestinal al enterocito para facilitar la absorcin del
sistemas acuosos. Lo anterior justifica la dependencia absoluta colesterol. Deleciones de NPC1L1 en ratones produce una
de la absorcin del colesterol en la capacidad emulsificante de dramtica reduccin de la absorcin de colesterol. En el hgado,
los cidos biliares. Los cidos biliares son molculas anfipticas NPC1L1 se localiza en la membrana canalicular biliar. Se
derivadas del colesterol, capaces de solubilizar lpidos cuando encontr en el ser humano NPC1L1, cuando transgnicamente
se agrupan en una cantidad mayor a la concentracin micelar se sobreexpres en el hgado del ratn, se localiz en la
crtica (concentracin mnima de surfactante en este caso cidos membrana canalicular biliar. En estos animales transgnicos,
biliares, a partir de la cual se forman micelas espontneamente los niveles de colesterol en la bilis se reducen drsticamente, sin
en una disolucin). La sntesis de cidos biliares genera el flujo efectos sobre la expresin heptica de los transportadores de
de bilis desde el hgado hasta el intestino.15 El transporte de los eflujo del colesterol ABCG5/G8. Este hallazgo apoya la idea de
cidos biliares entre el hgado y el intestino se conoce como la que la NPC1L1 heptica puede contrarrestar la secrecin biliar
circulacin enteroheptica de la bilis. Los cidos biliares son de esteroles mediada por ABCG5/G8, mediante el transporte de
detergentes biolgicos que facilitan la excrecin biliar de los esteroles biliares de nuevo a los hepatocitos.20 Este mecanismo
metabolitos del colesterol endgeno y sustancias ajenas al puede haber evolucionado para proteger contra la prdida
organismo, as tambin facilitan la absorcin intestinal de los excesiva colesterol biliar, un componente esencial estructural de
principales lpidos de la dieta (grasas o aceites, tambin la membrana celular.21,22
llamados triglicridos, fosfolpidos, steres de colesterol) y
nutrientes. El hgado juega un papel central en el mantenimiento -Exportacin del colesterol desde los enterocitos hacia el
de la homeostasis del colesterol mediante el equilibrio de lumen intestinal
mltiples vas, incluyendo la sntesis de colesterol endgeno, Por otro lado, se conoce que dos transportadores de membrana
as como la de los cidos biliares, la absorcin de colesterol de ABCG5 y ABCG8 actan como heterodmeros, encargados de
la dieta, la excrecin biliar de colesterol, la sntesis de las devolver los esteroles absorbidos al lumen intestinal. El
lipoprotenas, y el transporte reverso del colesterol.16 descubrimiento de que mutaciones en los genes ABCG5 y
ABCG8, eran causantes de la -sitosterolemia, enfermedad
La formacin de las micelas es requisito indispensable para la autosmica recesiva debida a hiperabsorcin intestinal de
absorcin de colesterol. Tras la ingesta de alimentos, se esteroles y caracterizada por la aparicin de xantomatosis y
estimula la contraccin de la vescula biliar desencadenado la ateroesclerosis prematura, dio relevancia a su estudio.23,24
liberacin de un gran volumen de sales biliares. En la porcin
proximal del intestino delgado, los lpidos y sales biliares Los genes ABCG5 y ABCG8 se encuentran regulados por el
interactan espontneamente y forman las micelas mixtas colesterol, de modo que, cuando aumenta la ingesta de este
(principalmente fosfolpidos y colesterol no esterificado). La lpido aumenta la expresin intestinal y heptica de estos genes.
solubilizacin micelar constituye un mecanismo de transporte Probablemente, su funcin es responder a la sobrecarga de
para que el colesterol, logre difundirse a travs de la barrera esteroles y devolverlos hacia la bilis o hacia el intestino e
mucosa que recubre la superficie de las microvellosidades impedir de esta forma que el organismo sufra las consecuencias
intestinales, donde las micelas terminan su funcin de trasporte de una sobrecarga de colesterol. El hecho de que los dos
y se disgregan, tras lo cual los monmeros de colesterol estn transportadores opuestos de esteroles, NPC1L1 y ABCG5/G8,
disponibles para ser internalizados en los enterocitos, las clulas evolucionaron en la misma localizacin subcelular en los
del epitelio intestinal.17,18 enterocitos y hepatocitos destaca la importancia del equilibrio
de esteroles en la vida.25
Fase mucosa
En esta fase el colesterol presente en el lumen pasa al Fase intracelular
citoplasma de los enterocitos a travs del borde en cepillo. Aproximadamente la mitad del colesterol que ha sido captado
Durante mucho tiempo el proceso de absorcin de colesterol se por los enterocitos y no ha sido devuelto al lumen intestinal por
haba considerado el resultado de un balance entre la difusin la va ABCG5/8 se difunde al retculo endoplasmtico, donde es
pasiva de entrada a travs de la membrana del enterocito y la reesterificado por la enzima Acil-CoA: Colesterol
excrecin de vuelta a la luz intestinal.19 Aciltransferasa-2 (ACAT2), presente en el intestino y en el
hgado fetal, cumpliendo la misma funcin de la ACAT1
-Internalizacion de colesterol al enterocito presente en el hgado, glndula suprarrenal, los macrfagos y el
Niemann- Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) es una protena que rin.7,26 Generalmente se esterifica con cido palmtico,
se expresa en el borde en cepillo de los enterocitos del intestino aunque si la disponibilidad del cido oleico dietario es alta,
tambin se utiliza este cido.

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Homeostasis del colesterol colesterol mediante bloqueo de la HMG-CoAR y, por otro,


El colesterol es sintetizado principalmente en el hgado a travs bloqueando la absorcin del colesterol intestinal.31,32
de una amplia serie de reacciones. En la Figura 2 se
esquematizan las interacciones entre los tejidos perifricos, el Transporte de colesterol: lipoprotenas
hgado y el intestino en el mantenimiento de la homeostasis del Los lpidos plasmticos (triglicridos, steres del colesterol,
colesterol. El hgado representa un papel central en la fosfolpidos y colesterol libre), son insolubles en medios
regulacin del metabolismo del colesterol y de las cifras sricas acuosos como la sangre, de tal forma que deben ser
de C-LDL. En situaciones de equilibrio homeosttico, la empaquetados en partculas de lipoprotena para su transporte.
cantidad de colesterol excretada diariamente en las heces (unos Cerca del 70% del colesterol se encuentra unido a lipoprotenas
1 100 mg, procedentes de la dieta, la bilis y la descamacin plasmticas en forma de steres de colesterol. Las lipoprotenas
epitelial intestinal) es igual a la suma del sintetizado por los son ensamblados macromoleculares de protenas y lpidos.33
tejidos (unos 800 mg) y del aportado por las comidas (unos 300
mg).30 Estructuralmente consisten en un ncleo de lpidos apolares
(colesterol esterificado y triglicridos) rodeado por una capa
exterior donde residen protenas denominadas apolipoprotenas
(apo), lpidos anfipticos (con dos porciones, una polar y otra
apolar) con su parte polar hacia la parte exterior de la partcula.
Cada lipoprotena contiene una o ms apolipoprotenas, que
proporcionan estabilidad estructural, adems de servir como
ligandos para receptores celulares que determinan el destino
metablico de partculas individuales o actan como cofactores
para enzimas comprendidas en el metabolismo de las
lipoprotenas.34

Las lipoprotenas cuentan con distintas densidades, esto se debe


a la proporcin relativa de lpidos y protenas que posee cada
partcula.
Dentro de las lipoprotenas de mayor importancia clnica
encontramos las de alta densidad (HDL, del ingls,
Figura 2. Homeostasis general del colesterol en el organismo. High-Density Lipoprotein), de baja densidad (LDL, del ingls,
HDL: Lipoprotenas de Alta Densidad; rLDL: Receptor para las Low-Density Lipoprotein), de muy baja densidad (VLDL, del
Lipoprotenas de Baja Densidad (LDL); QM: Quilomicrones; ingls, Very Low-Density Lipoprotein), de densidad intermedia
VLDL: Lipoprotenas de Muy Baja Densidad21 (IDL, del ingls, Intermediate-Density Lipoprotein), la
lipoprotena (a) [Lp(a)] y los quilomicrones (QM).
El equilibrio del colesterol es regulado por mecanismos de
retroalimentacin entre las vas endgena y exgena del
Los quilomicrones son partculas lipoproteicas de gran tamao
metabolismo del colesterol. Una reduccin de la entrada de
que se sintetizan en los enterocitos, estn constituidos por ~90%
colesterol intestinal por inhibicin de su absorcin aumenta la
triglicridos, 7% de fosfolpidos, 1% colesterol, y un 2% de
actividad de la HMG-CoAR e intensifica la sntesis de
protenas especializadas, mayoritariamente apo B-48. Esta
colesterol. En cambio, una captacin intestinal elevada de
apoprotena pertenece a la misma familia de la B-100, de hecho,
colesterol inhibe la HMG-CoAR, reduce la sntesis heptica y
la apo B-48 y la apo B-100 estn codificadas por el mismo gen,
produce una regulacin a la baja de los rLDL, por medio de la
solo que la apo B-48 contiene el 48% de la longitud total de la
reduccin de la captacin de LDL y el aumento sus
apo B-100 y se expresan en lugares diferentes. La apo B-48 se
concentraciones plasmticas.31
sintetiza en el intestino delgado, le confiere soporte estructural
a los quilomicrones y permite su secrecin desde el hgado. La
Por el contrario, cuando existe una deplecin de colesterol, los
apo B-100 es sintetizada en el hgado, y se encuentra en las
rLDL son regulados a la alza y dan lugar a un aumento de la
VLDL, IDL y HDL.35
eliminacin de partculas de LDL de la sangre as como a una
disminucin de las concentraciones plasmticas de C-LDL. Los lpidos (va exgena) de la dieta son absorbidos en el
Este equilibrio determina que para obtener una eficacia mxima intestino por los quilomicrones, que son secretadas en la linfa y
en la reduccin del colesterol sea necesario un doble pasan a la sangre a travs del conducto torcico. Posteriormente
mecanismo de accin, por un lado inhibiendo la sntesis de los quilomicrones, se someten a la liplisis rpida por parte de

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la Lipoprotena Lipasa (LPL) en los lechos capilares sido bien definido. Otras protenas que se encuentran en
extrahepticos, un proceso que elimina algunos de los TG y deja menores cantidades incluyen a las apo C-I, apo C-II, apo C-III,
pequeos remanentes de quilomicrones que internalizan el resto y apo-E. En el plasma, el C-HDL se convierte en un ster de
de los lpidos de la dieta al hgado. En la va endgena, el hgado colesterol por accin de la ster de Colesterol Transferasa
utiliza los remanentes de quilomicrones, lpidos y colesterol (LCAT). Mientras que circulan en el torrente sanguneo, las
endgeno para producir las partculas de VLDL.36,37 partculas de C-HDL adquieren ms colesterol del torrente
sanguneo. Adems, las partculas de C-HDL van a eliminar el
Por otro lado, es importante mencionar, que errneamente se colesterol a travs de un proceso de Transporte Inverso de
haba credo durante muchos aos, que el tamao de los Colesterol (TIC) desde los tejidos perifricos y de ateroma en
remanentes de quilomicrones impeda su entrada a la pared las arterias hasta el hgado, llevando aproximadamente el 30%
arterial y su posterior interaccin con los macrfagos. Sin del colesterol srico.41,42,43 Las IDL tienen altas
embargo, ahora est claro que los remanentes de quilomicrones concentraciones de colesterol y fosfolpidos, pues provienen del
puede penetrar y quedar retenidos en el espacio subendotelial proceso de degradacin de las VLDL, la hidrlisis de los TG
tan eficientemente como las Lipoprotenas de Baja Densidad libera cidos grasos y las partculas resultantes de IDL
(LDL). La presencia de apo B-48 aislada de las placas contienen menor porcentaje de TG y fosfolpidos y la misma
aterosclerticas y de restos de quilomicrones en macrfagos y magnitud de colesterol. Por lo tanto son partculas ms
clulas espumosas, evidencian la desconocida aterogenicidad heterogneas, porque la LPL contina catalizando la
de esta lipoprotena.38 degradacin de TG y produciendo cidos grasos libres y
glicerol, en tanto est ligada a la VLDL por la Apo C-II. El final
Las VLDL son lipoprotenas ricas en triglicridos de origen de esta degradacin se produce cuando queda muy poca apo
endgeno, se sintetizan en el hgado. Contienen entre 10-15% C-II y se inhibe por efecto de apo C-III.44
del colesterol plasmtico, fosfolpidos y un conjunto
caracterstico de apolipoprotenas: Apo B-100, apo C-I, apo La apo C-II est formado 79 aminocidos (PM 8 500 Da) es un
C-II, apo C-III y apo E. Estas lipoprotenas son transportadas activador fisiolgico de la LPL. Juega un papel muy importante
por la sangre desde el hgado hasta el msculo y el tejido en la regulacin del metabolismo de los triglicridos asociados
adiposo, donde la LPL se activa gracias a la apo C-II, a quilomicrones y VLDL.45 La apo C-III est formado por 79
hidrolizando los triglicridos de las VLDL, liberando cidos aminocidos (PM 8 800 Da) se sintetiza en hgado e intestino y
grasos libres que pueden ser almacenados por los adipositos. La forma parte de los quilomicrones, VLDL, LDL y HDL y est
prdida de triglicridos y algunas de sus apolipoprotenas, presente en plasma en su forma glicosilada. Esta apo juega un
convierte a las VLDL en LDL.39 Las C-LDL son sintetizadas en papel importante en el control del metabolismo y en la
el hgado: Tienen una concentracin alta de colesterol y concentracin plasmtica de las lipoprotenas ricas en
moderada de fosfolpidos, y no contienen triglicridos. Su triglicridos (VLDL y quilomicrones) y sus remanentes, debido
apolipoprotena asociada de mayor importancia es apo B-100, a que inhibe la actividad de la LPL y la lipasa heptica apo C-II
indispensable para unirse a su rLDL. Nuestro organismo cuenta y C-III participan en la regulacin de la lipasa lipoproteica,
con receptores especficos para las LDL en casi todas las generando un efecto de inhibicin sobre ella.46
membranas celulares, que identifica, capta e interioriza las
LDL. Debido a su alta aterogenicidad, es de gran inters clnico, La lipoprotena (a) [Lp(a)], contiene una gran cantidad de
tpicamente representa entre 60-70% del colesterol srico total y steres de colesterol y fosfolpidos, su composicin es muy
su funcin es transportar el colesterol desde el hgado hacia los similar a la LDL, pero la diferencia esencial entre ambas radica
tejidos perifricos.40 en que la Lp(a) presenta una apo que est unida a la apo B-100
por un puente disulfuro, y es estructuralmente parecida al
El C-HDL es conocido por ser protector contra las plasmingeno, esta similitud estructural le confiere la capacidad
enfermedades cardiovasculares, extrae colesterol de las lesiones de unirse con la fibrina y a las protenas de las membranas
aterosclerticas y lo transporta hasta el hgado para su posterior celulares. La Lp(a) puede interferir con la fibrinlisis, as como
metabolismo y eliminacin intestinal junto con las heces. El favorecer los depsitos de lpidos y estimular el crecimiento de
C-HDL se produce en el hgado y en el intestino. La principal clulas musculares lisas, lo cual favorece la aterognesis, por lo
protena de las HDL es la apo A-I (peso molecular 28 000 Da), que constituye un factor gentico de riesgo para la
encargada del destino de las HDL. La apo A-I constituye ms ateroesclerosis.47,48
del 70% del contenido protenico del total de partculas de
HDL. La apoA-II (peso molecular 17 000 Da) es la segunda Ateroesclerosis y colesterol srico: disrupcin endotelial
apolipoprotena ms abundante en las HDL, pero su papel no ha La relacin entre los altos niveles de colesterol, la
ateroesclerosis

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y la disfuncin endotelial ha sido ampliamente estudiada.49,50 ellos, hasta convertirse en las denominadas clulas espumosas
Las concentraciones sricas elevadas de Colesterol Total (CT), que finalmente morirn y liberarn los lpidos que formarn el
C-LDL y C-VLDL y concentraciones sricas bajas de C-HDL ncleo lipdico, junto con sustancias txicas, como enzimas,
se correlacionan con la extensin de estas lesiones radicales libres y aniones superxido. Los productos txicos
aterosclerticas. Las primeras lesiones aterosclerticas, son la lesionan el endotelio, que en algunas zonas puede ser incluso
estras grasas, las cuales pueden ya manifestarse en la aorta y en destruido y desaparecer. Los macrfagos y algunas plaquetas
la arterias coronarias durante las primeras dcadas de vida y activadas, segregan factores de crecimiento, como el Factor de
consisten bsicamente en una acumulacin de grasas de tipo Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF, del ingls,
LDL en la ntima vascular debido a la disfuncin endotelial.51 Platelet-Derived Growth Factor), que estimulan la proliferacin
y migracin de las clulas musculares lisas de la tnica media.
En condiciones fisiolgicas, las lipoprotenas que penetran en el Esta fase proliferativa aumenta con el descenso de la molcula
espacio subendotelial se devuelven a la sangre circulante por el antiproliferativa xido Ntrico (ON) y con el incremento de la
mecanismo TIC, en el cual participan las HDL. Cuando se angiotensina II. Las clulas del msculo liso tambin secretan
produce disfuncin endotelial, el aumento de la permeabilidad factores de crecimiento y, adems, cubren el ncleo
de la pared de los vasos origina un aumento en la penetracin de ateromatoso y producen protenas de matriz (colgeno, elastina
las LDL en la pared vascular, que excede la velocidad y la y proteoglicanos), que formarn la cubierta fibrosa.42 Una vez
eficiencia del sistema de TIC para devolverlo al torrente formadas, las placas aterosclerticas pueden crecer lentamente
sanguneo. Unido a esto, algunos factores de riesgo como la si se mantiene el proceso aterognico o complicarse de forma
diabetes y el hbito de fumar reducen la cantidad de HDL y repentina (ver Figura 3).53,54,55
disminuyen an ms la eliminacin de las LDL.52 Todos estos
hechos originan un aumento en el perodo en que permanecen
las lipoprotenas dentro del espacio subendotelial, donde se
someten a una oxidacin leve, principalmente por las clulas
endoteliales, lo que produce molculas de LDL Mnimamente
Modificadas (MM-LDL) que junto al estrs oxidante presente
en el ambiente, la presencia de angiotensina II y la reduccin de
la presin del flujo, llamada rozamiento en las zonas con
propensin a la ateroesclerosis, son capaces de activar el Factor
Nuclear kappa- (NF-), factor de transcripcin que aumenta
la expresin de molculas que participan en los pasos de
captacin de monocitos. Dichas molculas se pueden dividir en
2 grupos:

1. Molculas de adhesin (VCAM-1, ICAM-1, selectina E):


Responsables del movimiento y de la adhesin de monocitos Figura 3. Representacin esquemtica de la evolucin de la
a la pared de los vasos sanguneos. placa aterosclertica desde etapas iniciales de disfuncin
2. Molculas quimioafines (MCP-I, IL-8): Que provocan la endotelial a etapas avanzadas con la presencia de placas
entrada de monocitos en la pared de los vasos sanguneos.39 complicadas. FT: Factor Tisular; MCSF: Factor
Estimulador de Colonias de Macrfagos; MCP-1: Protena
Una vez en el espacio subendotelial, los monocitos se Quimiotctica de Monocitos; MMP: Metaloproteinasas;
transforman en macrfagos, los cuales oxidan a las MM-LDL y PAI-1: Inhibidor del Plasmingeno Tipo-1 Activado; PDGF:
producen las LDL oxidadas. Este proceso se ve favorecido por Factor de Crecimiento Plaquetario; UPA: Activador del
la angiotensina II y por la glucosidacin previa de las LDL. Los Plasmingeno Tipo Urocinasa48
macrfagos captarn a estas LDL oxidadas, proceso mediado
por el factor estimulante de colonias de macrfagos (MCSF) y El buen funcionamiento endotelial depende de una gran
estimulado por la angiotensina II. Los macrfagos as activados variedad de factores, tales como, la integridad anatmica de las
pueden estimular la expresin celular de la Enzima clulas endoteliales, la correcta sealizacin entre ellas y una
Convertidora de Angiotensina (ECA) y la sntesis de adecuada produccin de sustancias vasoactivas. Los factores de
angiotensina II, lo que conlleva a un ciclo de retroalimentacin riesgo tradicionales como hipercolesterolemia afectan la
positiva. Adems, debido a que no existe ningn mecanismo de produccin o accin de sustancias vasoactivas claves, como
saturacin en los macrfagos, seguirn captando lpidos y se son, el ON endotelial, lo cual, puede desencadenar efectos
sometern a una sobrecarga que producir una degeneracin en proaterognicos y protrombticos.56,57,58

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Se ha observado que principalmente las LDL oxidadas, y en colesterol en sangre. La hipercolesterolemia se caracteriza
menor medida las LDL no oxidadas, disminuyen la expresin clnicamente por niveles sricos elevados de colesterol (>240
de la Sintasa de xido Ntrico endotelial (SONe) que coincide, mg/dL) y elevacin de LDL (>190 mg/dL) (ver Tabla 1).65,67
adems, con una menor actividad de la misma.59 Lo anterior
favorece el estrs oxidante y la presencia de un estado
Tabla 1. Clasificacin de los niveles de los lpidos de
fuertemente pro-inflamatorio, los cuales, pueden desembocar
acuerdo con su concentracin sangunea por
en alteraciones profundas a nivel vascular.60,61
espectofotometra80
Existe evidencia de que las arterias de animales aterosclerticos Recomendable Limtrofe Alto Muy alto
y de pacientes con hipercolesterolemia o ateroesclerosis riesgo riesgo
producen menores cantidades de ON y presentan una respuesta CT <200 200-239 240 -------
reducida al estmulo de vasodilatadores dependientes del C-LDL <130 130-159 160 190
endotelio. Lo anterior sugiere que an antes de que se presenten TG <150 150-200 >200 >1000
las alteraciones morfolgicas tpicas de la ateroesclerosis, existe C-HDL >35 ------- <35 -------
ya una alteracin funcional del endotelio como consecuencia
del estado pro-inflamatorio.62 Existen distintas clasificaciones para las hiperlipidemias con
diversas variaciones y aunque no existe ninguna completamente
Se ha demostrado que elevadas concentraciones de colesterol satisfactoria, hemos elegido para esta revisin la ms utilizada:
interrumpen y alteran la estructura y funcin vascular, ya que se De acuerdo a criterios etiopatognicos las hipercolesterolemias
adhiere al revestimiento de la pared vascular, constituido por el se clasifican en:
endotelio, y puede interferir con la funcin endotelial, lo cual,
conduce a las lesiones, las placas, la oclusin, y la embolia, Primarias: Base gentica o familiar causante de los trastornos
junto con una reduccin en la recuperacin y manejo adecuado lipoproteicos.
de la lesin.63,64,65 Secundarias: La base de la alteracin lipoproteica, esta
asociada a una enfermedad adyacente.
Es evidente que una inadecuada alimentacin se encuentra
ntimamente ligada a la prevalencia de los trastornos Hipercolesterolemias primarias
cardiovasculares. La principal fuente externa del colesterol son La Hipercolesterolemia Autosmica Dominante (ADH del
los alimentos de origen animal como la carne, las grasas, el ingls: Autosomal Dominant Hypercholesterolemia) que
huevo y la leche. El exceso en la ingesta de colesterol causa que referimos comnmente como Hipercolesterolemia Familiar
su concentracin aumente en el suero de la sangre y que se (HF), se caracteriza clnicamente por una elevacin
acumule en el cuerpo favoreciendo la ateroesclerosis. Aunado a constitutiva, de los niveles plasmticos de C-LDL.68
este importante factor, la obesidad, hipertensin, Diabetes
mellitus (DM2), tabaquismo, una vida sedentaria e incluso La HF es un desorden gentico con un patrn de herencia
factores socio-econmicos, incrementan el riesgo de padecer autosmico dominante, con una alta prevalencia en la poblacin
problemas cardiovasculares a edades tempranas. general, 1 en 500 son portadores heterocigotos y 1 en 1 milln
son homocigotos, aunque esta prevalencia puede variar en
Por otro lado, no siempre el consumo de alimentos ricos en diferentes poblaciones.69
grasas e inadecuados estilos de vida son los responsables de
altos niveles sricos de colesterol, por lo tanto, el tratamiento La HF es causada principalmente por mutaciones en el gen
eficaz de intervencin puede ser problemtico cuando se receptor de LDL (rLDL), y menos frecuentemente por
presentan condiciones genticas, tal es el caso de la mutaciones en los genes para la apo B y la de ms reciente
Hipercolesterolemia Familiar, la cual, es un ejemplo identificacin PCSK9.70 Esta condicin da lugar a un aumento
paradigmtico de ateroesclerosis precoz in vivo dependiente del en los niveles plasmticos de C-LDL. Hasta la fecha, ms de
C-LDL.66 800 mutaciones funcionales diferentes del gen del rLDL se han
descrito en todo el mundo. La esperanza de vida se acorta de 20
Hipercolesterolemia a 30 aos en pacientes con HF y la muerte sbita e infarto de
La dislipidemia ms frecuente e importante por su miocardio son las principales causas de muerte.71
trascendencia etiopatognica en las enfermedades
cardiovasculares, es la hipercolesterolemia, esta condicin se La HF homocigota, tiene como gnesis, mutaciones en ambos
define como la presencia de niveles excesivamente elevados de alelos del loci del rLDL. Los pacientes con esta condicin,

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presentan marcadamente niveles elevados de colesterol srico imposibilidad de algunos tipos de clulas de mediar la
total (>500 mg/dL, 13 mmol/L) y niveles de colesterol LDL internalizacin de LDL dependiente del rLDL. Este hallazgo
(C-LDL >450 mg/dL, 11.7 mmol/L). El depsito de colesterol sugera que alteraciones en el trfico del rLDL (externalizacin
insoluble causa xantomas en los tendones de las manos y los o internalizacin) pueden causar hipercolesterolemia.74 La
pies, y arco corneal en la vida temprana. Aun ms relevante, es disbetalipoproteinemia familiar, es un tipo de hiperlipidemia
la aparicin de ateromas en la raz artica y vlvula, lo que mixta de carcter autosmico recesivo, en ms del 90% una
puede conducir a Infarto Agudo de Miocardio (IAM) y muerte variacin en la apo E podra causar la hiperlipidemia. Esta
sbita antes de la edad de 30 aos. La Enfermedad Arterial condicin se caracteriza por los niveles elevados de colesterol
Coronaria (CAD, del ingls, Coronary Artery Disease) es la ms total y triglicridos (se puede observar ascensos de colesterol de
comn y ms amplia en los pacientes con receptores negativos 600 mg/dL y de triglicridos de 400 a 800 mg/dL, aunque a
(mutaciones que eliminan por completo las funciones del veces suelen ser mayores), debido a altos niveles plasmticos de
receptor) que en aquellos con el tipo de receptor defectuoso quilomicrones y remanentes de VLDL enriquecidos de steres
(mutaciones que inactivan parcialmente la funcin del de colesterol y apo E.75 La apo E, es un componente importante
receptor), donde hay receptores residuales activos.72 Como se de los quilomicrones y VLDL remanentes, sirve como un
mencion anteriormente, la prevalencia de HF homocigota es ligando para la captacin mediada por los receptores de estas
relativamente baja, sin embargo, algunos grupos tnicos tienen partculas por el hgado. Las mutaciones apo E conducen a una
altas prevalencias debido a fenmenos migratorios que resultan alteracin en la depuracin de los remanentes de las
en poblaciones genticamente aisladas. Ejemplos son los lipoprotenas, por los receptores de lipoprotenas hepticas. Hay
francocanadienses residentes en Quebec, los libaneses, los tres variantes genticas comunes de la apo E: Apo E-2
judos Ashkenazi y algunas comunidades de Sudfrica. En ellos, (Arg158gCis), apo E-3 (Cis112, Arg158) y apo E-4
la mayor prevalencia es debida a un efector fundador, es decir, (Cis112gArg). Estas isoformas estn codificadas por tres alelos
los primeros habitantes que colonizaron estas regiones tenan la codominantes que estn situados en un locus del gen del
enfermedad y la transmitieron a las siguientes generaciones. El cromosoma 19. La manifestacin clnica es la formacin
aislamiento relativo de las poblaciones resulta en un nmero prematura de placa de ateroma e infarto de miocardio, accidente
mayor de casos con formas homocigotas de la enfermedad.73 cerebrovascular o enfermedad arterial perifrica.76

La HF heterocigota, se presenta en pacientes con una nica La Hipercolesterolemia Polignica (HP) es la forma ms comn
mutacin en el alelo del locis del rLDL, suelen tener un menor de hipercolesterolemia primaria y se atribuye a la intervencin
nivel de colesterol srico (250-450 mg/dL o 6.5 a 11.6 mmol/L) de distintos genes, el defecto de estos genes repercute en un
y C-LDL (200-400 mg/dL o 5.2 a 10.4 mmol/L). Se desarrollan aumento en las concentraciones de C-LDL. Est condicin
las caractersticas clnicas de la HF homocigota, con una tasa estrechamente modulada por factores ambientales y los rasgos
menos acelerada, de no existir un tratamiento oportuno, los hereditarios son menos evidentes. Con frecuencia, las personas
pacientes pueden sufrir un infarto de miocardio grave y la con HP tienen historia familiar de enfermedad coronaria
muerte sbita o con frecuencia otros eventos cardiovasculares prematura y antecedentes familiares de hipercolesterolemia.
en la cuarta o quinta dcada de la vida. Debido a varios factores Las personas jvenes con HP pueden tener las concentraciones
hormonales, aproximadamente el 80% de los hombres de colesterol normales o ligeramente elevadas y la
heterocigotos afectados por esta enfermedad, sufren de hipercolesterolemia se puede expresar ms tardamente. El
enfermedad arterial coronaria, mientras que slo del 20% al diagnstico debe sospecharse en cualquier persona con cifras de
30% de las mujeres son moderadamente afectadas.72 colesterolemia de 280 a 320 mg/dL y con concentraciones de
triglicridos normales.77
La HF recesiva tiene caractersticas similares al fenotipo clnico
de la HF homocigota, pero presentaban un patrn de herencia La Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC) es una
poco usual (autosmico recesivo). Asimismo la funcin de los dislipidemia comn que conlleva un alto riesgo de enfermedad
fibroblastos de individuos afectados era casi normal y el cardiovascular. La prevalencia de HLFC en la poblacin
fenotipo no corresponda con los locus del rLDL ni de Apo general se ha informado aproximadamente de hasta 6%,
B-100. mientras que en las familias con tasas prematuras de
Este nuevo padecimiento se design Hipercolesterolemia enfermedades cardacas coronarias tienen una prevalencia de 15
Autosmica Recesiva (ARH, por sus siglas en ingls, a 20%.78 De hecho, se estima que aproximadamente una de cada
Autosomal Recessive Hypercholesterolemia). Esta condicin es cinco pacientes que sobrevivieron un infarto de miocardio
generalmente menos severa (afecta 1 de cada 5 000 individuos) prematuro es un portador HLFC. Aunque la transmisin sigue
y responde de mejor manera a las terapias convencionales que la un patrn hereditario autosmico dominante, un nico gen o
HF homocigota. El defecto fisiolgico en la HF recesiva es la conjunto de genes no ha sido identificada para la HLFC.

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Los estudios metablicos indican que el defecto principal en cerebro vascular y los niveles de colesterol estn en el mismo
HLFC es el aumento en la tasa de produccin de lipoprotenas rango de lo encontrado en la HF, aunque pueden ser ligeramente
ricas en triglicridos, principalmente las VLDL derivadas del menores.81 Los pacientes presentan cuadros clnicos menos
hgado, con la consiguiente hiperlipidemia caracterizada por severos con una aterogenicidad menor que los observados en
incrementos plasmticos de triglicridos y colesterol.79 La pacientes con mutaciones en rLDL. La prevalencia de la FDB es
HLFC comparte algunas caractersticas con el sndrome bastante ms baja que la debida a defectos en rLDL, aunque
metablico, ambas entidades pueden tener niveles elevados de vara mucho (2-12%) de acuerdo a la poblacin estudiada. La
triglicridos, con LDL pequeas y densas, sin embargo, prevalencia ms alta se encuentra en Europa Central y Suiza
tpicamente en la HLFC se encuentran concentraciones altas de (1:200 adultos), mientras que en otros pases como Finlandia,
apo B. Se ha reportado que el patrn cambiante de esta no ha sido detectada.68
dislipidemia (hipertriacilgliceridemia con hipoalfalipopro-
teinemia o aumento de C-LDL guarda una estrecha relacin con La protena convertasa PCSK9 juega un papel clave en la
la cantidad total de grasa visceral y de resistencia a la insulina. homeostasis del colesterol mediante la unin al rLDL. El gen
Para establecer el diagnstico con certidumbre se requiere el PCSK9 fue identificado en el cromosoma 1-proprotena
estudio del mayor nmero posible de miembros de la familia. subtilisina convertasa /Kexin tipo IX. Este gen codifica para una
La ausencia de xantomas es un requisito indispensable para protena de 694 aminocidos que pertenecen a una familia de
considerar un caso como afectado, pero deben tomarse otras proprotena subtilisina convertasa.82 La PCSK9 es secretada por
consideraciones para el diagnstico, por ejemplo, la los hepatocitos y parece regular la degradacin intracelular del
concentracin de la apo B-100 generalmente se encuentra por rLDL. Las mutaciones con ganancia de funcin son capaces de
encima del percentil 90 para el grupo tnico correspondiente. La disminuir su densidad en la superficie celular, afectando la
elevacin de C-LDL y/o de los triglicridos es moderada (pocas depuracin plasmtica de C-LDL y generando un fenotipo
veces supera 300 mg/dL), sin embargo, al combinarse con otras semejante a la HF. Actualmente la estrategia experimentar para
causas de dislipidemia pueden observarse niveles contrarestar el efecto deletreo de esta mutacin, radica en las
extremadamente altos de colesterol y/o triglicridos.77 La mutaciones con prdida de funcin para PCSK9 ya que se
estrategia farmacolgica sigue las siguientes condiciones: Si reducira constitutivamente el nivel de C-LDL plasmtico y el
predomina la elevacin del CT sobre los TG, el tratamiento de riesgo de enfermedad coronaria por lo que ha generado gran
eleccin son las estatinas. Si predominan los TG (cifras >500 inters la posibilidad de regular farmacolgicamente su
mg/dL) sobre el CT el tratamiento son los fibratos. En ocasiones funcin.83
es necesario el tratamiento combinado, dependiendo del riesgo
cardiovascular del paciente.80 El trmino "dislipemias secundarias" se utiliza para describir las
alteraciones cuantitativas y/o cualitativas en el metabolismo de
La hipercolesterolemia tipo B (Apo B Defectuosa Familiar, las lipoprotenas asociadas a una enfermedad adyacente.
FDB, del ingls, Familiar Defective Apolipoprotein B) es otro Constituyen la mayora de los casos de dislipidemia en adultos.
defecto gentico que altera el transporte de colesterol, es una La causa ms frecuente es el estilo de vida sedentario con
enfermedad autosmica codominante, debida a mutaciones en ingesta elevada de grasas saturadas y colesterol; otras causas
el gen de la apo B-100. son la DM2, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia
renal crnica, el hipotiroidismo, la cirrosis heptica primaria y
La mayora de las mutaciones en apo B-100, se localizan en una algunos frmacos como las tiacidas, retinoides,
regin del exn 26 que flanquea con el codn 3 500 del gen. antirretrovirales, estrgenos, progestgenos y
Debido a que esta regin codifica para el dominio de unin de glucocorticoides.84 Al igual que las dislipidemias primarias, las
Apo B-100 al receptor de LDL, las mutaciones afectan el dislipidemias secundarias involucran cambios en el
transporte de LDL al interior de la clula, conduciendo al metabolismo lipdico, lo que significativamente aumenta el
incremento de la concentracin de LDL circulante. La primera riesgo de eventos cardiovasculares, as como para otras
mutacin descrita en el gen apo B-100 y la ms frecuente en la complicaciones especficas de la enfermedad. Por ejemplo, la
mayora de poblaciones estudiadas es una transicin GgA que dislipidemia asociada a enfermedades renales crnicas puede
resulta en una sustitucin Arg3 500gGln en el dominio de acelerar el deterioro de la funcin renal en pacientes con
unin de apo B-100 al receptor de C-LDL. Otras mutaciones insuficiencia renal, mientras que la dislipidemia diabtica puede
descritas para hipercolesterolemia tipo B son sustituciones Arg3 aumentar el riesgo de pancreatitis aguda en individuos
500gTrp (CGGgTGG), el mismo codn sealado genticamente predispuestos.
anteriormente 21-23 y Arg3 531gCis, ambas afectando el
dominio de unin de apo B-100 al rLDL. Las mutaciones en apo Por otra parte, puesto que la mejora de la enfermedad
B-100 tambin se asocian a elevado riesgo de enfermedad subyacente (s es posible) da lugar generalmente a la correccin

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(al menos en parte) de anormalidades en los lpidos, la correcta leves o moderadas. El efecto hipocolesterolmico de los
identificacin de una causa secundaria de la dislipidemia puede fitoesteroles y de los fitoestanoles es atribuido a tres acciones
ayudar a evitar el tratamiento hipolipemiante innecesario.80,85 metablicas: a) Inhibicin de la absorcin intestinal de
colesterol por competencia en la incorporacin del colesterol a
Factores dietticos y farmacolgicos las micelas mixtas,88 b) disminucin de la esterificacin del
-Modificacin de estilo de vida colesterol en los enterocitos al inhibir la actividad de la enzima
En los pacientes con HF, deben implementarse modificaciones ACAT2 y, c) estimulacin del eflujo de colesterol desde los
en los estilo de vida para reducir el C-LDL y factores de riesgo enterocitos hacia el lumen intestinal al aumentar la actividad y
de enfermedad cerebro vascular, a pesar de que el grado de la expresin de un transportador de tipo ABC. La accin
reduccin de C-LDL es modesto y variable siendo conjunta de los esteroles y/o estanoles sobre estos mecanismos
aproximadamente de 10%. Una dieta que contiene menos de 7% produce una disminucin del colesterol total plasmtico y del
de grasa saturada y menos de 200 mg de colesterol debe ser C-LDL, sin modificar los niveles del C-HDL. Por su efecto
aconsejado. Aunque existen distintos puntos de vista, hay reductor del colesterol, estos compuestos se han incorporado a
consenso en que deben consumirse preferentemente frutas y margarinas y productos lcteos y se han introducido en la
vegetales frescos, que son ricos en nutrientes como vitaminas y cadena alimentaria como alimentos funcionales para el
minerales, y abundantes en fibra diettica que comprende la tratamiento de la hipercolesterolemia moderada.27,89
parte de los carbohidratos que no se absorben y, por tanto,
aportan pocas caloras. Probiticos
La flora intestinal est directamente relacionada con la salud del
Los pacientes deberan ser alentados a lograr y mantener un hospedero. Actualmente es posible manipular la flora intestinal
peso saludable a travs de la actividad fsica y una adecuada para asegurar efectos benficos sobre la salud humana. Esta
ingesta de caloras. El consumo de alcohol y el tabaquismo debe manipulacin se logra gracias a los probiticos, cuyas bacterias
ser restringido ya que se asocian con las enfermedades vivas incorporadas a ciertos alimentos, son capaces de alcanzar
cardiovasculares en pacientes con hipercolesterolemia.86,87 el intestino delgado y colon. De esta manera se incrementa tanto
la densidad bacteriana y la actividad metablica de la flora
Fitoesteroles intestinal. Dentro de los efectos benficos, se ha logrado
Los fitoesteroles y sus formas reducidas, los fitoestanoles, son disminuir la intolerancia a la lactosa, prevenir o disminuir
esteroles de origen vegetal ampliamente distribuidos en la diarreas infecciosas, prevenir el desarrollo de cncer de colon y
naturaleza y cuya estructura es muy similar a la del colesterol desarrollar un efecto inmunoprotector. En el mismo sentido, se
(ver Figura 4). sabe que diversas bacterias de la flora intestinal (Lactobacillus
acidophilus ATCC 43121, Lactobacillus plantarum 9-41-A,
Lactobacillus fermentum M1-16, Lactobacillus casei ASCC
292) poseen un efecto hipocolesterolemiante.90,91,92

Desde que Mann y Spoerry93 descubrieron los efectos


hipocolesterolmicos de la leche fermentada por nativos de la
tribu Massai, la relacin entre las bacterias cido lcticas y el
colesterol srico se ha convertido en un foco de gran inters. El
mecanismo de accin hipocolesterolemiante no est totalmente
establecido, sin embargo, se han propuesto varias hiptesis para
explicar estos resultados: (1) Las bacterias intestinales
metabolizan colesterol por lo que reduce la cantidad de
colesterol disponible para la absorcin, (2) parte del colesterol
Figura 4. Estructura qumica del colesterol y de los puede ligarse a la superficie bacteriana celular o incorporarse en
principales fitoesteroles y fitoestanoles (modificado de las membranas celulares bacterianas o convertido en
Valenzuela y Ronco, 2004) coprostanol por la colesterol reductasa, que es producida por
cepas de lactobacilos, (3) la inhibicin de la formacin de
Desde hace aos se conoce que estos esteroles producen efectos micelas por ciertas cepas probiticas, (4) los cidos grasos de
hipocolesterolmicos cuando son ingeridos en el rango de 1-3 cadena corta producidos durante la fermentacin selectiva de
g/da, por lo cual se les considera como importantes aliados en los alimentos por la microflora bacteriana intestinal, puede
la prevencin de las enfermedades cardiovasculares, siendo su disminuir los niveles de colesterol en plasma por la competicin
consumo indicado para individuos con hipercolesterolemias de micelas, y (5) algunas especies de bacterias tienen la

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capacidad de desconjugar las sales biliares, obligando al Tabla 2. Terapias aprobadas actualmente en disminucin
organismo a producir ms sales biliares y por ende, se de los lpidos99
incrementa el consumo de colesterol endgeno, el cual es la Agente Mecanismo de Efectos sobre Efectos
materia prima de las sales biliares. Estas alternativas se accin el perfil adversos
lipdico
consideran para pacientes con reacciones alrgicas a los
compuestos de medicamentos hipolipemiantes, aunado a que Inhibidores de Inhibicin de la iLDL hasta Miopata,
evitan los efectos adversos que estos pudieran tener.93,94 la HMG-CoA HMG-CoA ~50% rabdomilisis
reductasa reductasa, enzima hHDL hasta (muy raro),
(estatinas) limitante en la ~10% hepatotoxicidad
La hipercolesterolemia y terapias farmacolgicas Atorvastatina sntesis de iTG hasta
Actualmente los frmacos de primera eleccin para el Fluvastatina colesterol ~20%
tratamiento de pacientes en que predomina el incremento
Lovastatina
Pravastatina
plasmtico de colesterol son las estatinas. Rosuvastatina
Simvastatina
Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril Ezetimiba Inhibicin de la LDL i~15% Sintomas
coenzima A reductasa (HMG-CoAR), mejor conocidos como absorcin del HDL variable, gastrointestinales
estatinas que actan mediante la interferencia de la sntesis del colesterol al clnicamente no
relevante
interferir
cido mevalnico a partir de la HMG-CoAR, lo que limita la Niemann-Pick C1 TG ningn
sntesis de colesterol. protena, cambio
responsable de significativo
transporte de
Las estatinas son poderosos frmaco hipolipemiantes, que a la colesterol
vez son generalmente bien toleradas. Actan inhibiendo parcial transluminal
y temporalmente a la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril Secuestradores Disminucin del LDL i18% Sntomas
coenzima A y con ello disminuyen la sntesis de novo del de cidos contenido de HDL no gastrointestinales
colesterol en el hepatocito.96 De las estatinas disponibles en biliares colesterol significativo como
TG variable
Mxico, la de mayor uso y efectividad es la pravastatina, Colesevelam
heptico,
regulacin positiva
estreimiento y
dispepsia
ampliamente estudiada, que en grandes ensayos clnicos Colestipol de expresin de
controlados ha demostrado su efectividad para disminuir los Colestiramina LDL-R y aument
niveles sricos de colesterol, as como la disminucin de nuevos
la depuracin de
colesterol LDL
eventos de sndrome coronario agudo y muerte secundaria a
debida a cardiopata isqumica. Adems, reduce la placa cidos No queda claro LDL i12%
HDL h16%
Sintomas
nicotnicos gastrointestinales,
ateromatosa, disminuye hasta 16% el colesterol total y 22% las Niacina TG i20% hepatotoxicidad,
LDL despus de ocho semanas de tratamiento con 10 mg/da. hiperglucemia
LDL i8%
Fibratos Probablemente Rabdomilisis
La pravastatina es segura y efectiva, absorbindose rpidamente mediado por la
HDL h9% hasta
Insuficencia
10%
y alcanzando niveles plasmticos mximos a las 1 a 1.5 horas Bezafibrato agonismo PPAR-
TG i30% hasta
hepticab
posterior a su ingestin, se metaboliza en hgado y se excreta Ciprofibrato
Gemfibrozilo
36%
especialmente en
combinacin con
por orina (20%) y heces (70%). Est contraindicada en falla Fenofibrato estatinas
heptica y reacciones adversas, as como en embarazo y (extremadamente
lactancia. La dosis usual es de 10 o 20 mg al da.97 rara)

h = aumento, i = disminucin.
a Los datos del anlisis combinado de estatinas y colesevelam
Las resinas, la niacina, fibratos, entre otros, han sido los
frmacos que clsicamente se han asociado con las estatinas mostraron descenso del 9% de LDL dependiendo del uso de estatinas,
para incrementar su eficacia sobre los valores del colesterol. No la reduccin de LDL llego hasta un 18%.
b Otros efectos secundarios, incluyeron reacciones en la piel, sntomas
obstante, suelen presentar efectos secundarios con frecuencia,
msculo-esquelticos, y hepatotoxicidad. Sin embargo, la aparicin de
lo que dificulta que se alcancen las dosis necesarias para la
estos efectos secundarios no difieren significativamente de los efectos
obtencin de los objetivos teraputicos en pacientes de alto
secundarios observados en los grupos control.
riesgo coronario.98 En la Tabla 2 se presenta el mecanismo de
accin, efectos sobre los lpidos y efectos adversos, de las HDL lipoprotenas de alta densidad, HMG-CoA 3-hidroxi-3-
terapias actualmente utilizadas para la disminucin de los metilglutaril coenzima A, LDL lipoprotenas de baja densidad;
niveles de colesterol plasmtico. LDLR receptor de lipoprotena de baja densidad, PPAR- peroxi-
soma proliferador activado del receptor-, TG triglicridos.

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La ezetimiba es un frmaco que se indica generalmente en la eficacia de la coadministracin se observ con todas las dosis de
hipercolesterolemia primaria. A travs de su prescripcin y su estatina. Adems, la administracin concomitante de 10 mg de
consumo se reducen los niveles de CT y de LDL. La ezetimiba ezetimiba al da con la dosis ms baja de cada estatina sera tan
es un potente inhibidor de la absorcin del colesterol, destacable eficaz o ms en la reduccin del C-LDL que la monoterapia con
por su eficacia, seguridad y grado de desarrollo clnico.30 Los estatinas a la dosis ms alta.104,105,106
inhibidores de la absorcin del colesterol a diferencia de los
fitoesteroles, que deben ingerirse en dosis altas (gramos), la Finalmente, es importante recalcar que, todas las estrategias
ezetimiba es activa (y ms eficaz) en dosis muy pequeas para mantener los niveles de colesterol en valores
(miligramos). Tambin difiere de otros agentes hipolipemiantes recomendables, tanto las no farmacolgicas que incluyen
que actan en el intestino, como las resinas de intercambio cambios en los hbitos alimenticios y en el estilo de vida, y las
aninico, que estimulan el catabolismo del colesterol al fijar farmacolgicas, mejoraran la calidad de vida de los pacientes
cidos biliares, esto por interaccin fsica, lo que requiere dosis con problemas de colesterol; los frmacos no curan la
de gramos (hasta 24 g al da en el caso del Questran: Resina de hipercolesterolemia, slo contribuyen a mejorar los resultados
colestiramina) para impedir su reabsorcin.8,9,100 dentro de un tratamiento integral, disminuyendo la sntesis
endgena o bloqueando la absorcin de grasa, la farmacoterapia
La ezetimiba acta inhibiendo el transporte activo del colesterol bajo ninguna circunstancia sustituir al tratamiento integral con
mediado por el receptor Niemann-Pick C1. Este mecanismo modificacin de la dieta y el estilo de vida.
disminuye el aporte de colesterol al hgado, aumentando la
sobreexpresin de receptores hepticos de LDL y conduce a una Conclusiones
reduccin del C-LDL de aproximadamente 18-20%, con
mnimos cambios sobre C-HDL (aumento 13%), una
reduccin de los TG menor del 10% y sin ningn efecto El colesterol forma parte de las membranas celulares y es
secundario grave.101 precursor de hormonas esteroideas, cidos biliares y de la
formacin de la vitamina D. A pesar de su importancia
Terapia combinada biolgica, es evidente que elevadas concentraciones
Como se mencion anteriormente, la ezetimiba reduce la plasmticas de colesterol ocasionan alteraciones profundas,
llegada de colesterol al hgado determinando un aumento tales como, la hipercolesterolemia, la cual promueve, la
compensatorio de la sntesis y las estatinas inhiben disfuncin endotelial causada por la ateroesclerosis. La
marcadamente la sntesis, oponindose al marcado efecto evolucin de la ateroesclerosis representa el principal factor de
contrarregulador heptico. riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Por lo tanto, la administracin conjunta de ambos frmacos La hipercolesterolemia en general, es un problema grave de
tiene efectos sinrgicos en la reduccin de la colesterolemia. La Salud Pblica que requiere de estudios ms detallados en cuanto
coadministracin de la ezetimiba y estatinas es una nueva a la homeostasia del colesterol, ya que la implementacin de
modalidad de tratamiento hipocolesterolemiante altamente nuevas estrategias dietticas, farmacolgicas o cambios en el
eficaz y seguro, que permite alcanzar los objetivos de C-LDL en estilo de vida, permitirn mantener en niveles recomendables el
una proporcin mucho mayor de pacientes de alto riesgo colesterol plasmtico.
coronarios.102,103
La administracin conjunta de ezetimiba y estatinas es una
Los resultados de cuatro estudios en fase III en los que se nueva alternativa eficaz y segura que permite reducir
compararon los efectos del tratamiento con una estatina significativamente los niveles de C-LDL, que cuando se
administrada a dosis crecientes hasta la mxima recomendada administran por separado. El efecto teraputico de estos dos
(lovastatina y pravastatina: 10, 20 o 40 mg; simvastatina y frmacos logra disminuir en gran medida la incidencia de las
atorvastatina: 10, 20, 40 y 80 mg) y los de la administracin enfermedades cardiovasculares; finalmente, todas las
conjunta de ezetimiba, 10 mg/da (aadida a cada una de las estrategias para mantener los niveles de colesterol en valores
dosis de cada estatina) durante 12 semanas han precisado recomendables, tanto las no farmacolgicas que incluyen
claramente que la eficacia de la coadministracin de ezetimiba cambios en los hbitos alimenticios y en el estilo de vida, y las
con cualquier dosis de estatina es superior a la de la estatina de farmacolgicas, mejoraran la calidad de vida de los pacientes
manera individual. En estos cuatro estudios se incluyeron a un con problemas de colesterol, finalmente es importante recalcar
total de 2 382 pacientes con hipercolesterolemia primaria que la farmacoterapia no sustituye al tratamiento integral con
(C-LDL entre 145 y 250 mg/dL), y en todos ellos la mayor modificacin de la dieta y el estilo de vida.

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MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACUTICAS
Agradecimientos 13. Atshaves BP, McIntosh AL, Martin GG, Landrock D, Payne
HR, Bhuvanendran S, Landrock KK, Lyuksyutova OI,
Johnson JD, Macfarlane RD, Kier AB, Schroeder F.
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologa (CONACyT) por
Overexpression of sterol carrier protein-2 differentially
la beca otorgada a Octavio Maldonado Saavedra (CVU
alters hepatic cholesterol accumulation in cholesterol-fed
273217), estudiante del Centro de Investigaciones
mice. J Lipid Res. 2009; 50(7); 1429-47.
Biomdicas-Doctorado en Ciencias Biomdicas-UV.
14. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, Erqou S,
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