UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ARREGO

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA HUMANA
LABORATORIO DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR
PARA CIENCIAS MDICAS
TRABAJO INTEGRADOR
PROGERIA HUTCHINSON-GILFORD

DOCENTES:

- MS. PABLO CHUNA MOGOLLN

- DR. JOS GONZLEZ CABEZA
- DR. PEDRO LEZAMA ASENCIO

INTEGRANTES DEL GRUPO:

- ALMEYDA STUCCHI, MERCY GIANELLA

- BARRIENTOS SALAZAR PAOLO
- CHAVEZ VELASQUEZ DIANA
- CARLOS SALAZAR CARLOS
- ESPINOZA GARCA JESSICA

TURNO: MIRCOLES 2:00 6:00 P.M.

09 DE ABRIL DEL 2014

AGRADECIMIENTOS
INTRODUCCIN

La Progeria es un sndrome raro y mortal de envejecimiento prematuro.

Se denomina as, ya que todos los nios y/o pberes afectados presentan los
mismos sntomas que aquejan los adultos mayores. En el proceso de
desarrollo, el afectado nace con un aspecto saludable, disimulando que
conlleva en l una alteracin gentica, una mutacin puntual que genera
que el gen LMNA produzca una protena anormal de la lmina A
denominada Progerina. En los nios con Progeria, muchas clulas del
cuerpo tales como los vasos sanguneos, la piel y los huesos fabrican dicha
protena. A medida que crecen los nios, esta se acumula en estas clulas,
ocasionando una enfermedad progresiva.

El descubrimiento de esta nueva protena denominada progerina nos ha

permitido comprender por qu los nios y/o pberes con Progeria
envejecen antes de tiempo.

El aspecto fundamental de la presente monografa: Progeria de Hutchinson-

Gilford, es el enfoque del ser vivo, al nivel celular y molecular; procurando
destacar cual es la falla en la clula que ocasiona la patologa de esta
enfermedad de los nios y proponer un tratamiento que mejore la calidad
de vida mediante el uso de biotecnologa.

Esta monografa est dirigida a estudiantes de nivel universitario como

texto bsico que desarrolla la enfermedad de forma entendible y a todas las
dems personas que buscan conocer sobre esta rara enfermedad. Sin
embargo, esta no es una monografa acabada, puesto que hasta la fecha no
se encuentra una cura para la Progeria. Conforme transcurra el tiempo y se
logren nuevos descubrimientos, esta nomografa necesitar mejorarse.
Agradecemos a con quienes nosotros compartimos esto, investigar ms y
corregir en la medida que sea posible.
Progeria Hutchinson-Gilford

Definicin:

Es un sndrome raro y mortal de envejecimiento prematuro. Conlleva

dicha denominacin puesto que todos los afectados poseen sntomas
similares con aparicin simultnea. Por otro lado, es considerada como una
enfermedad gentica con afeccin total hacia los nios. Consiste en un
desarrollo fetal y posnatal temprano normal, puesto que los bebs nacen
con un aspecto saludable y presentan los caracteres del envejecimiento
prematuro hacia el primer ao.
Fue denominada de esta forma por: Dr. Jonathan Hutchinson y Dr. Hastings
Gilford (ANEXO 01), quienes por primera vez la describieron en Inglaterra
en 1886 y 1897, respectivamente. Progeria Hutchinson-Gilford es un
desorden gentico progresivo que causa envejecimiento prematuro
(ANEXO 02) en nios con manifestaciones a partir de los dos primeros
aos. Generalmente los bebs parecen normales al momento de nacer. Sin
embargo, para la edad de los doce meses los signos y sntomas empiezan a
manifestarse.

EPIDEMIOLOGA

Frecuencia

HGPS es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia de 1 en 8

millones de nacimientos. La verdadera prevalencia, sin embargo, se ha
sugerido para estar ms cerca de 1 en 4 millones de nacimientos, ya que
muchos casos no se diagnostican o probablemente son mal diagnosticados.
La incidencia en los Pases Bajos durante el siglo pasado fue de
1:4.000.000. Aproximadamente 100 casos de HGPS se han reportado en la
literatura.

Mortalidad / Morbilidad

La morbilidad y la mortalidad en las personas con el HGPS se presentan

principalmente como resultado de la aterosclerosis de las arterias
coronarias y cerebrovasculares, con al menos 90% de muertes de pacientes
directamente relacionados con complicaciones de la ateroesclerosis
progresiva. La expectativa de vida promedio para un paciente con HGPS es
de 13 aos, con un rango de edad de 7-27 aos.

Raza

Personas blancas representan el 97% de los pacientes reportados. La razn

de esta disparidad racial se desconoce.

Sexo

HGPS tiene predileccin ligero masculino; la razn hombre: mujer es de

1,5:1.

Edad

Las manifestaciones clnicas del HGPS pueden no ser reconocidos o

manifestados en el nacimiento (ANEXO 03), aunque muchos nios
presentan cambios en la piel esclerodermiformes1 afectados.
Reconocimiento tardo de los rasgos faciales caractersticos, junto con las
manifestaciones cutneas y musculoesquelticas puede no ocurrir hasta la
edad de 6-12 meses de edad o ms, cuando el desarrollo de retraso en el
desarrollo engendra una evaluacin ms completa.
CARACTERSTICAS

Signos y sntomas

1. Deficiencia en el crecimiento durante el primer ao de vida

2. Cara estrecha, encogida y arrugada
3. Calvicie
4. Prdida de las pestaas y las cejas
5. Estatura baja
6. Cabeza grande para el tamao de la cara (macrocefalia)
7. La fontanela abierta
8. Mandbula pequea (micrognatia)
9. Piel seca, descamativa y delgada
10.Rango de movimiento limitado
11.Retardo o ausencia en la formacin de los dientes

Al nacer las personas afectadas no muestran signos de la enfermedad. Estas

caractersticas empiezan a ser notorias a partir de los dos aos de edad. Los
sntomas son muy similares a los de una persona que cursa la vejez.

Ahora explicaremos el porqu de esos sntomas:

Pero ates debemos decir, que Como ya hemos mencionado, la HGPS es

una enfermedad gentica que altera el ncleo de una clula, esto gracias a
la acumulacin de Progerina, como explicaremos ms adelante en este
informe. La Progerina no solo afecta a la estabilidad nuclear, sino tambin
daa al ADN y producto de este dao la clula envejece. Producto de este
dao ocurre un envejecimiento celular.
Una vez dicho esto tenemos que decir que ya que las clulas envejecen, su
actividad celular, principalmente anablica, disminuye por lo tanto sus
funciones se ven afectadas.

Entonces cuando hablamos de uno de los sntomas de peso bajo se debe a

que las clulas musculares no crecen pues como la clula est cumpliendo
de una manera no muy eficaz sus funciones por lo tanto no aumenta la
masa muscular y adems se produce atrofia muscular

Otro de los sntomas es la alopecia la cual es una prdida de cabello total,

incluido tambin las cejas y las pestaas. Su manifestacin se aprecia en el
deterioro celular y el dao de la estructura folicular, especficamente en las
clulas germinales. Es as que, el cabello que normalmente una persona
pierde no es reemplazado por otro, ocasionndose en consecuencia la
calvicie (ANEXO 04).

Ahora si hablamos de porque son de cara estrecha, notamiento de costillas,

nariz prominente y en punta, lbulos ausentes, orejas prominentes es
porque afecta a las clulas del tejido subcutneo haciendo que estas se
vuelvan delgadas debido a que el ncleo no realiza su correcta actividad,
ante esto baja la cantidad de adipocitos por lo tanto la grasa disminuye y
provocan todas estos signos. (ANEXO 05 y 06).

Cuando hablamos de todo lo relacionado con los huesos, es decir, la

estatura baja, la fontanela abierta, cuerpo pequeo, la mandbula pequea,
falta de dientes. Esto se da debido a que las clulas que forman el hueso
(osteocitos, osteoclastos, osteoblastos) se ven afectadas por lo tanto nos dan
todas esta condiciones. Algo que se debe mencionar es que estas personas
tienes muchas posibilidades de sufrir de osteoporosis y osteliosis pues
gracias a que los osteocitos tiene menos actividad, por eso la osteoporosis,
aumenta la actividad de los osteoclastos, los cuales absorben el calcio ,
provocando as la ostelisis especialmente en los falanges distales y la
clavcula. Por otra parte la falta de dientes se da porque afecta a los
odontoblastos (ANEXO 07).

Otro sntoma de estas personas que sufren esta enfermedad es que su

cicatrizacin es lenta, pues los fibroblastos que producen fibrina, una
protena encargada de la cicatrizacin, se ven afectados.

Tambin hay que decir que la arterosclerosis , la mayor causa de muerte de

estas personas se debe a que los endotelios, que evitan que ingrese grasa al
subendotelial, se ven afectados , por lo tanto hacen que se acumule la grasa
y el dimetro de las venas baja, esto es fatal para el corazn pues ah ya son
muy angostas.

Otro sntoma del cual hay que hablar de las cuerdas vocales, tambin
debemos hablar que las personas afectadas no desarrollan mucho sus
caracteres sexuales pues no producen hormonas, producto de esto se da lo
ya mencionado

Por ultimo mencionaremos que justamente la apariencia de cuerpo pequeo

y cuerpo grande es que al no verse afectado el cerebro este se sigue
desarrollando, entonces, el crneo debe crecer pero como el cuerpo no lo
hace le da esa apariencia

TEJIDOS AFECTADOS

La Progeria puede afectar diferentes rganos y tejidos: hueso, msculos,

piel, tejido subcutneo y vasos.

- Huesos:
Crneo de gran tamao, mentn retrado, pecho angosto y
costillas marcadas.
 Extremidades esquelticas y finas: Ostelisis del tercio distal
de las clavculas y falanges distales en manos y pies. Presencia
de osteoporosis.

- Msculos:
Distrofia muscular, problemas cardiacos, articulaciones
grandes y rgidas.

- Piel:
Piel seca y arrugada, machas semejantes a la vejez (debido al
mal metabolismo de melanina).

- Tejido subcutneo y vasos:

Arterioesclerosis, estrechamiento de las arterias coronarias.

VIDA MEDIA:

- Expectativa de vida del paciente con Progeria:

La Progeria causa la muerte prematura. Los pacientes generalmente slo

viven hasta los aos de la adolescencia (un perodo de vida promedio de 13
aos). A pesar de ello, algunos pacientes pueden vivir hasta poco ms de
los 20 aos. La causa de muerte generalmente est relacionada con el
corazn o un accidente cerebrovascular.

CAUSA

El cromosoma 1 de todos los seres humanos es el ms largo y posee 3141

genes distintos.

Genes

Qu son los genes?

Las caractersticas de los organismos se transmiten de generacin en
generacin a travs de la informacin gentica (la cual se deposita en el
cdigo gentico).dentro del ncleo de las clulas de los seres vivos se
encuentran los cromosomas (23 pares). Los cromosomas estn formados
por largas cadenas de molculas de ADN (cido carboxlico). Estas
cadenas se dividen en segmentos funcionales con informacin particular
conocidos como genes. Siendo as el gen, la unidad de almacenamiento y
transmisin de informacin de la herencia de las especies.

Del mismo modo, se les considera como porciones de ADN que llevan el
cdigo gentico para su posterior expresin a travs de sntesis de
protenas. Cabe resaltar que los genes poseen partes llamadas exones e
intrones (ANEXO 07). Estos son los que contienen la informacin para
producir la protena codificada en el gen. En estos casos, cada exn
codifica una porcin especfica de la protena completa, de manera que el
conjunto de exones forma la regin codificante del gen.

La expresin de las protenas a partir de genes implica un proceso de

transcripcin y otro de traduccin del ADN.

Gen LMNA

El gen LMNA, el cual est presente en el gen 1, codifica las lminas:

- Lamina A: codificada por los exones 1 - 12

- Lamina C: codificada por los exones 1 - 10

Los genes B1 y B2 son lminas del tipo B, las cuales son codificadas por
los genes LMNB1 y LMNB2, respectivamente.

La lmina A, C, B1 Y B2 son protenas que se clasifican dentro de los

filamentos intermedios, los cuales conforman la lmina nuclear.
Filamentos intermedios

Qu es el citoesqueleto?

El citoesqueleto es una composicin propia de las clulas eucariotas. Se le

conoce como una estructura tridimensional dinmica que se extiende a
travs del citoplasma. Es una matriz fibrosa constituida por protenas que al
polimerizarse conforman las estructuras filamentosas. Se encuentra entre el
ncleo y la cara interna de la membrana plasmtica. De esta forma, ayuda a
definir la forma de la clula, interviene en la locomocin, divisin celular y
condiciona el movimiento de los diversos organelos.

El citoesqueleto comprende un sistema de tres tipos de fibras citoslicas

como una red tridimensional de filamentos proteicos. Entre ellos, se
encuentran:

- Microtbulos:
Tubos cilndricos de 20-25 nm de dimetro. Son polmeros
compuestos por tubulina (protena), heterodmero alfa (a) y beta (b)
tubulina, los que se asocian y forman dmeros. Estos, se unen y
forman una estructura cilndrica y hueca en la que se encuentran
asociados en 13 protofilamentos lineales (constituyentes de las
paredes del microtbulo). Entre las funciones de los microtbulos
estn: forma celular, transporte celular y axonal, movimiento de
cromosomas, endocitosis y exocitosis. Se aprecia en el huso
mittico.
- Microfilamentos:
Son fibras solidas de 3 a 6 nm. Estn compuestas por una protena
globular denominada actina (monmero reconocido como actina G).
Los microfilamentos se encargan principalmente de la contraccin
muscular, movimiento de clulas fagocitarias y fibroblastos.
 Asimismo, cabe resaltar que su presencia est profundamente
remarcada en las microvellosidades intestinales y el anillo ecuatorial
contrctil.
- Filamentos intermedios:
Su funcin esencial radica en el soporte celular.

Qu son los filamentos intermedios?

Son protenas fuertes, estables y poco solubles. Poseen de 8-10 nm de

dimetro e irradian fuerza de tensin a la clula (resistencia mecnica).
Estn conformados por subunidades denominadas protenas fibrosas que
tienen una cabeza amino terminal, una cola que corresponde al carboxilo
terminal y un dominio central en forma de varilla, consistente en una a-
hlice formando un dmero, en el que dos cadenas se disponen en forme
paralela. Al ocurrir un apareamiento (entre los dmeros) en posicin
antiparalela, constituyen un tetrmero donde se aprecia la constitucin de
una subunidad fundamental. De esta forma, los tetrmeros se asocian y
forman largas fibras.

Dicho proceso en palabras simples puede ser explicado de tal forma ya que,
las protenas fibrosas estn integradas por una sucesin de secuencias
idnticas de 7 aminocidos cada una, lo que les permite combinarse entre s
lado con lado y formar dmeros lineales. Los dmeros vuelven a combinarse
entre s para generar tetrmeros. Los tetrmeros se conectan por sus
extremos y dan lugar a estructuras cilndricas alargadas llamadas
protofilamentos, los cuales se adosan por sus lados y componen una
estructura fibrilar de 10 nm de dimetro.

Lo caracterstico en ellos es su estabilidad, puesto que no poseen el

dinamismo de los microfilamentos o los microtbulos. A pesar de ello, el
ensamble de los filamentos intermedios se regula mediante la fosforilacin
y defosforilacin de las protenas constituyentes.
Son especficos de cada tejido y pueden utilizarse para la identificacin del
tipo celular.

Estos se localizan con frecuencia en lugares sometidos a estrs mecnico

por lo que parece desempear un papel estructural o de resistencia a la
tensin. Adems, son de apoyo estructural, fijan el ncleo y suministran
una conexin adaptable.

Adems de ello, forman parte de un grupo heterogneo al estar formados

por una gran variedad de protenas dependientes del tipo celular en el que
se sintetizan.

Clases de filamentos intermedios:

- Queratinas: resistencia mecnica

- Gliofilamentos: mantenimiento de la forma celular
- Desmina: soporte estructural para la maquinaria contrctil
- Vimentinas: mantenimiento de la forma celular
- Neurofilamentos: rigidez axonal y determinacin del tamao del
axn
- Laminas nucleares: forman un andamiaje nuclear que da estructura
al ncleo
Lamina A
Lamina B
Lamina C
- Filamentos menos comunes

LAMINA NUCLEAR

Qu es la lamina nuclear?
La membrana nuclear interna est sostenida por la lmina nuclear, la cual
es nicamente interrumpida a la altura de los poros. La funcin esencial de
la lmina nuclear es la estabilidad mecnica a la envoltura nuclear.

Comprende tres polipptidos principales denominados: lamina A, B y C. Su

asociacin a protenas se centra en la interconexin con la envoltura
nuclear y la cromatina subyacente. Entre dichas protenas destacan:

- LAP : protenas asociadas a la lamina nuclear

- LBR: receptor de la lamina nuclear
- Emerina
- MAN1

Una vez culminada su disposicin, se aprecian las interacciones con la

cromatina en la envoltura nuclear, contribuyendo de esta forma a su
organizacin espaciada y replicacin.

Lamina nuclear en progeria

Laminas nucleares constituyen los principales elementos estructurales que

comprenden la lmina nuclear. Las lminas presentan un dominio globular
en su extremo C-terminal y otro en el N-terminal.

En el caso concreto de la lmina A, su segmento carboxiloterminal posee 4

aminocidos: CAAX, donde C es cistena, A un aminocido aliftico y X
cualquier aminocido. Estos le confieren importantes particularidades ya
que son asiento de una serie de cambios postraduccinales (farnesilacin y
metilacin), los que sern fundamentales para originar la lmina A madura
y correctamente activa.

El primer paso que debe experimentar la protena inicialmente traducida

del ARNm (prelamina A) es la farnesilacin. Proceso que consiste en la
unin de un grupo farnesilo (lpido de 15 carbonos al grupo tiol de la
cistena en su segmento carboxiloterminal).
Esta unin ocurre en el citoplasma y se realiza por la intervencin de una
farnesiltransferasa (FTasa) citoslica que cataliza ese enlace, lo que
representa un proceso fundamental para dirigir esta molcula hacia el
ncleo celular y su correcto posicionamiento en la envoltura nuclear.
El segundo paso es la separacin de los 3 aminocidos terminales (AAX)
de la prelamina dejando solo a la cistena farnesilada. Este proceso ocurre
en el retculo endoplasmtico por accin de una enzima denominada FACE
-1.
El tercer paso consiste en la metilacin de la cistena farnesilada la cual se
da por accin de una isoprenilcistena localizada tambin en el RE.

Como ltimo paso tenemos por consiguiente protelisis por accin

nuevamente de la FACE -1. Se corta la prelamina A en dos segmentos, uno
degradado el cual contiene los ltimos 15 aminocidos de la prelamina A,
incluida la cistena farnelisada y metilada. El otro segmento forma la
lmina A madura.

Cada uno de los cambios postraduccin convierte a la prelamina A en una

molcula ms hidrfuga, lo cual es importante para su fijacin a la
membrana de envoltura nuclear por intermedio de diversas protenas de
unin. No obstante, la prdida de la integridad estructural nuclear ha sido
implicada como un factor clave en la lmina A que causan mutaciones
genticas llamadas laminopatas.

Qu son las laminopatas?

Laminopatias son una coleccin, fenotpicamente hablando, de diversas

enfermedades que incluyen: distrofias musculares, miocardiopatas,
lipodistrofias y sndromes de envejecimiento prematuro. Las laminopatas
son causados por > 300 mutaciones diferentes en el gen LMNA, que
codifica la nuclear de protenas de filamentos intermedios lamina A y C ,
dos principales elementos de la arquitectura del ncleo de clulas de
mamferos .

Biopatologa:
Las laminopatas son enfermedades causadas por anomalas en la
estructura o procesamientos de la lamina A/C a partir del gen
LMNA.
Suelen clasificarse en:
Primarias: en este grupo se encuentran las que derivan del gen
LMNA y afectan directamente a las lminas.
Secundarias: afectan a la lmina indirectamente por medio de
mutaciones proteicas que interaccionan con estas (las
lminas).

De acuerdo al tipo de tejido afectado, las laminopatas se dividen en

4 tipos: del musculo esqueltico, nervio perifrico, lipodistrofias y
progeria.

El sndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) est relacionado con

el procesamiento anmalo de la protena de la envoltura nuclear lmina A,
la acumulacin de esta farnesilada y la truncada prelamina A (progerina).

Los genes LMNA codifican las lminas de tipo A nucleares, que son
protenas de filamentos intermedios de tipo V localizadas en el ncleo de
la clula y forman la lmina nuclear (estructura que soporta la envoltura
nuclear). Ellos son importantes en el mantenimiento de la estabilidad
nuclear y la organizacin de la cromatina nuclear. Las lminas nucleares
tambin juegan un papel en la regulacin de la expresin gnica, la sntesis
de ADN, y la reparacin del ADN.

La mutacin LMNA ms comn y la asociada con el HGPS clsica implica

una C -> T en el nucletido 1824 de transicin (G608G). Consiste en una
sustitucin de una citosina por una timina en la tercera base del codn 608.
Esta mutacin no cambia el aminocido codificado (G608G). Sin embargo,
activa un punto de corte (GTGGGC>GTGGGT) al ser retirados los
intrones. Resultando de esta sustitucin en la activacin de un sitio crptico
de empalme de donantes en el exn 11, en el que se traduce a una lmina
truncada, una protena llamada progerina. Todo ello, origina la prdida de
una regin en la molcula de ARNm y conduce a la formacin de una
protena llamada lmina A50. Esta carece de 50 aminocidos cerca de la
regin carboxilo terminal (607-656). A pesar de ello, la regin carboxilo
terminal CAAX no se ve afectada, puesto que es codificada normalmente.

La protena preprogerina farnesilada se incorpora posteriormente en la

membrana nuclear. Sin embargo, la mutante, protena truncada carece de
una importante seal de procesamiento postraduccional requerida para la
escisin de la protena preprogerina en el extremo carboxi. La prelamina A
ms corta sufre los cambios de farnesilacin y metilacin de una manera
igual a la ya comentada.

La diferencia ocurre al no poder cortarse su segmento terminal de 15

aminocidos ya que dentro de los 50 aminocidos que se han perdido est
el segundo sitio de corte el cual es reconocido por FACE-1. Esto genera
una protena anormal a la que se le denomina progerina. La protena
anormal progerina acta de una manera negativa dominante para evitar que
el conjunto normal de lminas nucleares en la lmina nuclear.

Como resultado de la ausencia de la lmina A en la lmina nuclear, los

ncleos de las clulas de los pacientes HGPS muestran la formacin de
ampollas nucleares anormales y formas nucleares aberrantes. Segregacin
cromosmica anormal y retraso en la aparicin y progresin de la mitosis
tambin dao al ADN como resultado del secuestro aberrante de protenas
esenciales para la reparacin por la progerina debido a su papel dominante
negativo y prdida de la sealizacin de dichas protenas por la lmina A
madura hacia sitios de dao. Existe tambin, elevada tasa de recambio
celular debido al incremento de la mitosis y apoptosis.

CUIDADOS ESPECIALES

1. Nutricin
Los nios con progeria en el nacimiento y corto tiempo de desarrollo
suelen mantener un rango de crecimiento normal. Sin embargo, con
el paso del tiempo, no completan los niveles de medicin adecuada.
A pesar de consumir alimentos nutritivos, no completan un
desarrollo adecuado debido a que la enfermedad no se los permite. A
medida en que esta avanza, los nios con progeria tienden a
consumir comidas ms pequeas y en menor cantidad. Es por ello,
que en cuanto a su nutricin es importante el uso de suplementos
como:
- Aceites saludables
- Leche en polvo
- Cacahuate o nueces
- Licuados y batidos
2. Cuidado de los ojos
Los nios con progeria carecen de grasa subcutnea y poseen piel
tensa. Estos elementos influyen en los ojos ligeramente abiertos al
dormir y la fotofobia.
Es recomendable el uso de gafas ya que evitar el maltrato ocular
frente a fuertes luces o resequedad. Adems de ello, suelen
administrarse gotas o lgrimas artificiales.

3. Recomendaciones dentales
Algunas de las caractersticas generales presentes en los nios con
progeria:
- Apiamiento dental
- Erupcin tarda o carencia de erupcin dental
- Espacio insuficiente para dientes
 - Alto porcentaje de caries
- Desgaste temprano dental
- Irritabilidad de las encas
Se recomienda contactar con un dentista desde el proceso de
crecimiento del beb (aparicin del primer diente). Las visitas deben
tener un intervalo de 2 veces por ao para la ejecucin de exmenes
de rutina, limpieza, tratamiento con fluoruro. Todo ello, contribuir a
reducir el riesgo de enfermedades dentales.

4. Piel y dermatologa
- Piel :
Los cambios en la piel suelen ser el mayor indicador de presencia
de Progeria. Si bien es cierto, al principio de la enfermedad no se
aprecian con suma claridad. Sin embargo, los datos mayoritarios
afloran durante el primer ao de vida. Es ah que, se aprecian
manchas en la piel, piel tensa y reas de piel protuberante blanda
(abdomen).
La tensin de la piel restringe el movimiento. Esta puede ser
ausente en algunos nios; pero, en otros casos, suele ser grave y
evita el movimiento de la pared torcica y en otros reduce la
capacidad gstrica.
Los limpiadores suaves y las cremas ayudan a contrarrestar un
tanto dicha situacin.
- Cabello y uas
El cabello suele tener un aspecto normal al nacer, pero comienza
a caerse gradualmente durante los primeros aos de vida. El
patrn de perdida de cabello, ocasionalmente se identifica en la
parte posterior, por lo que la parte superior es la ltima en verse
afectada. La prdida del cabello es total. Sin embargo, tiende a
permanecer un pelo delgado tipo pelusa. Esto tambin se aplica a
las cejas y pestaas.
Las uas toman una forma anormal, crecen lentamente y suelen
agrietarse. Esto, por lo generales ocasiona problemas funcionales.
 Es necesario permanecer atento, puesto que hay riesgo de sufrir
infeccin.
Lamentablemente, no hay un tratamiento especifico para
contrarrestar estas representaciones.
.

TRATAMIENTO:

El descenso de regulacin y las mutaciones de la arquitectura nuclear

protenas lamina A y C causan ncleos deformes y organizacin de la
cromatina alterada asociados con el cncer y laminopatas, incluyendo la
enfermedad prematura del envejecimiento sndrome de progeria
Hutchinson -Gilford (HGPS) . Aqu, hemos identificado la molcula
pequea "Remodelin" que mejor la arquitectura nuclear, organizacin de
la cromatina, y la aptitud de ambos lmina y clulas humanas A -agotadas
las C y las clulas del paciente HGPS derivados y la disminucin de los
marcadores de dao en el ADN en estas clulas.

Usando una combinacin de mtodos qumicos, celulares y genticos , se

identificaron la protena acetil- transferasa NAT10 como el objetivo de
Remodelin que mediado rescate la forma nuclear en las clulas a travs de
la reorganizacin de los microtbulos laminopathic . Estos resultados
proporcionan una visin de cmo afecta a la arquitectura NAT10 nuclear y
sugieren estrategias alternativas para el tratamiento de laminopathies y el
envejecimiento.
El sndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) est relacionado con
el procesamiento anmalo de la protena de la envoltura nuclear lamina A y
la acumulacin de un farnesilada, truncada prelamin A

Mutaciones autosmicas dominantes en el gen LMNA, ubicadas en la

banda 1q21.1-1q21.3, son responsables de la mayora de los casos de
HGPS. De novo mutaciones asociadas con la edad paterna avanzada son
responsables de la mayora de los casos, si bien la transmisin materna de
un gen LMNA mutante de una madre asintomtico que manifiesta
somticas y mosaicismo gonadal tambin ha sido reportado. Adems, la
transmisin autosmica recesiva Tambin se ha sugerido para tener en
cuenta para el desarrollo informado de HGPS en varios conjuntos de
hermanos nacidos de padres no afectados.

La mutacin LMNA ms comn y la asociada con el HGPS clsica implica

una C -> Ten el nucletido 1824 de transicin (G608G). Observe lo
siguiente:

Resultados de esta sustitucin en la activacin de un sitio crptico de

empalme de donantes en el exn 11, que se traduce en un par supresin
150-base y una lamina truncada Una protena, llamada progerina.

La protena anormal progerina acta de una manera negativa dominante

para evitar que el conjunto normal de laminas nucleares en la lmina
nuclear.

La protena anormal progerina forma agregados citoplasmticos insolubles.

Como resultado de la ausencia de la lamina A en la lmina nuclear, los

ncleos de las clulas de los pacientes HGPS muestran la formacin de
ampollas nuclear anormal y formas nucleares aberrantes. Segregacin
cromosmica anormal y retraso en la aparicin y progresin de la mitosis
Tambin se han demostrado. [19, 20]

La presencia de los homocigotos G1626C mutacin sin sentido (K542N) en

LMNA se demostr en 5 hermanos nacidos de padres portadores,
consanguneos asintomticos. Este estudio confirma que tambin puede
ocurrir herencia autosmica recesiva de HGPS.

Un modelo de ratn transgnico para el HGPS se ha creado por la

introduccin de un defecto de empalme en el intrn 9 del gen LMNA ratn.
Los ratones transgnicos que muestran muchas de las caractersticas de
HGPS, incluyendo la prdida de grasa subcutnea, disminucin de la
densidad sea, la falta de crecimiento, craneofacial deformidades,
alteraciones esquelticas, y muerte temprana.

El uso de anlisis de microarrays, 3 estudios recientes. [compararon los

perfiles de expresin gnica de los cultivos de fibroblastos de pacientes con
progeria con los de personas sanas de diferentes edades. En general, los
cambios en la actividad de los genes detectados en pacientes de mayor edad
correlacionados con los cambios en la actividad del gen en pacientes con
progeria.

De los genes expresados diferencialmente en los pacientes con progeria,

varios que ayudan a controlar la mitosis fueron regulados hacia abajo-.
Muchos de los genes que controlan la divisin celular y la sntesis de ADN
o ARN y el procesamiento tambin se mostr a ser regulados en pacientes
con progeria; muchos de estos cambios tambin se observan con el
envejecimiento normal. Algunos de estos cambios fueron postulados para
conducir a la inestabilidad gentica y una variedad de alteraciones en la
funcin del gen.
Tambin se observaron cambios en la expresin de muchos genes
implicados en la remodelacin del colgeno y la formacin de la matriz
extracelular. En general, los cambios favorecieron el exceso de deposicin
de la matriz extracelular, lo que puede conducir a los cambios
caractersticos observados en la piel y la vasculatura en pacientes con
progeria. La expresin de factor de crecimiento transformante beta, un
factor que regula la homeostasis del tejido y cuya expresin sostenida es
responsable de la fibrosis del tejido, es altamente regulados hasta en
pacientes con progeria.

La expresin de varios factores de transcripcin, incluyendo muchos de los

involucrados en el desarrollo musculo esqueltico, tambin se redujeron en
pacientes con progeria. Expresin de MEOX / GAX, un regulador negativo
de la proliferacin celular en el tejido mesodrmico, se eleva casi 30 veces
en pacientes con HGPS, lo que sugiere un papel contributivo en el
desarrollo de las anormalidades musculo esquelticas visto en el HGPS.

Un hallazgo caracterstico en personas con progeria es un aumento en la

excrecin de cido hialurnico. Adems de las personas con progeria, slo
se detecta en las personas con sndrome de Werner, una enfermedad
caracterizada por un inicio ms tardo de envejecimiento prematuro que se
produce durante la segunda dcada de la vida.

Por lo general, el cido hialurnico y otros aumentos de la produccin de

glicosaminoglicanos durante la quinta a sptima dcadas de la vida.
Posiblemente, el aumento en el cido hialurnico es una caracterstica
normal de avance de la edad. Los fibroblastos de pacientes con progeria
muestran un aumento de 3 veces en la produccin de glicosaminoglicano
total y, en particular, la produccin de cido hialurnico, en comparacin
con grupos de control de la misma edad. Este aumento resulta de una
anormalidad en la degradacin y no es causado por aumento de la sntesis.
Los datos de desarrollo embrionario sugieren que los cambios en el nivel
de cido hialurnico son extremadamente importantes para el desarrollo
morfolgico. Los experimentos realizados en embriones de pollo han
demostrado una correlacin entre la diferenciacin celular y la degradacin
del cido hialurnico. El cido hialurnico es tambin necesario para el
desarrollo morfolgico de los vasos sanguneos en embriones de pollo. Una
reduccin o ausencia de vasos sanguneos se observa en las regiones de
niveles altos de cido hialurnico. La densidad disminuida del sistema
vascular, los cambios esclerodermiformes en la piel, y la alta prevalencia de
la enfermedad cardiovascular presentes en las personas con progeria puede
ser inducida por el aumento de los niveles de cido hialurnico. Aumento
de los niveles de cido hialurnico tambin pueden promover la
calcificacin de los vasos sanguneos, lo que contribuye a la
arteriosclerosis.

En el pasado, los estudios de la relacin entre la progeria y el

envejecimiento (entre otros temas) han investigado el papel de fibroblastos
duracin de la vida.

Las clulas procedentes de donantes mayores exhiben un nmero reducido

de divisiones celulares en comparacin con las clulas donantes ms
jvenes. La reduccin de la esperanza de vida en los cultivos de
fibroblastos procedentes de pacientes con progeria ha revelado resultados
contradictorios. Una reduccin significativa en la duracin de la vida de
fibroblastos se ha afirmado en algunos estudios, pero ha sido cuestionada
en investigaciones posteriores. Un estudio completo reciente indica la
duracin de la vida de los fibroblastos en cultivo es independiente de la
edad del donante.

Otras anomalas observadas en cultivos de fibroblastos de pacientes con

progeria incluyen reduccin de la actividad mittica, la sntesis de ADN, la
clonacin y la eficiencia y una menor capacidad de reparacin del ADN en
los fibroblastos con progeria cultivadas despus de la irradiacin gamma.
Fibroblastos mutantes se han mostrado para demostrar alteracin de la
sealizacin de punto de control de dao en el ADN, lo que se traduce en
un aumento de la DNA se rompe la doble cadena.

Otros estudios mediados por la asociacin internacional de progeria hablan

sobre que hasta la fecha, ningn tratamiento eficaz est disponible para el
sndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS).

La supervisin estricta de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular es

esencial. Se recomienda el uso de dosis bajas de aspirina como profilaxis
contra la enfermedad aterosclertica cardiovascular y cerebrovascular.

La terapia fsica y ocupacional puede ayudar a mantener la actividad fsica

y un estilo de vida activo. El uso de la hidroterapia puede ser
particularmente eficaz en la mejora de la movilidad articular y minimizar
los sntomas de la artritis.

Los nios con HGPS pueden presentar falta de apetito. Provisin de una
ingesta nutricional adecuada puede requerir la colocacin de un tubo de
gastrostoma para alimentacin enteral complementaria. En los nios
mayores, se recomienda el consumo diario de suplementos de alta energa,
junto con un cuidadoso control del crecimiento y la nutricin.

El uso de la hormona del crecimiento se ha utilizado para disminuir las

demandas catablicas y aumentar la ganancia de peso y el crecimiento
lineal en un pequeo nmero de pacientes con progeria. [29]

Recientemente, la exposicin de fibroblastos HGPS cultivadas a la

rapamicina, un antibitico macrlido que se ha demostrado que regulan las
vas celulares relacionadas con el envejecimiento, se ha demostrado para
revertir la formacin de ampollas nuclear, retardar la senescencia celular, y
facilitar la degradacin de progerina. [30]

Los estudios in vitro sugieren un posible papel para el uso de inhibidores de

la farnesiltransferasa (FTIs) en el HGPS. [31] FTIs parece promover la
liberacin de la prelamina( mutante (preprogerin) de la membrana nuclear,
lo que le permite ser incorporado correctamente en el nucleares lmina,
corrigiendo as los defectos nucleares estructurales y funcionales, aunque
queda por determinar si el uso de los FTIs tambin tiene un efecto sobre las
anomalas observadas en el HGPS que resultan de la prdida de lamina
normal de una funcin.

Los resultados de un ensayo clnico de lonafarnib, un IFA, en progeria han

indicado el tratamiento con lonafarnib puede mejorar el aumento de peso,
aumentar la densidad mineral sea, reducir la rigidez vascular, y resultar en
una mejor audicin neurosensorial en pacientes con progeria.

En estudios in vivo utilizando FTIs en modelos de ratones transgnicos han

demostrado resultados alentadores con respecto a la prevencin de las
complicaciones cardiovasculares observados en la progeria, as como la
reversin de las manifestaciones cutneas [34] y mejora global en muchas
de las caractersticas fenotpicas de la progeria [33], incluyendo el aumento
de la longevidad.

El tratamiento de ratones transgnicos que expresan progerina en la

epidermis con la IVR-276, un inhibidor de la farnesiltransferasa, o una
combinacin de pravastatina, un agente reductor de lpidos, y cido
zoledrnico, un agente usado para aumentar la densidad mineral sea, se ha
demostrado revertir la morfolgica anomalas nucleares que se ven en el
HGPS. [37]

Los estudios preliminares in vitro utilizando la transfeccin de

oligonucletidos modificados que se dirigen al sitio de empalme crptico
que ocurre en pacientes con el 1824C comn -> T mutacin han producido
resultados alentadores. Mediante la eliminacin de la produccin de ARNm
y de la protena mutante LMNA, la morfologa nuclear normal se restaura,
con la normalizacin resultante de la estructura de la heterocromatina y la
expresin gnica. Estos estudios incipientes proporcionan apoyo inicial
para la racionalizacin de la terapia gentica para los pacientes HGPS.

In vitro, el uso de la rapamicina, un antibitico macrlido, se ha

demostrado para prevenir la formacin de ampollas en nuclear, aumentar la
degradacin de la autofagia de progerina, y retrasar el desarrollo de la
senescencia celular, lo que sugiere que puede ser una terapia til para los
nios con progeria. [38, 39 , 40, 41]

Un ensayo clnico de fase 2 que investiga el uso de pravastatina, un agente

reductor de lpidos; cido zoledrnico, un agente usado para aumentar la
densidad mineral sea; y lonafarnib, un IFA, en pacientes con progeria est
en curso.
CONCLUSIONES:

1.- Se concluye que las HGPS corresponde a una enfermedad gentica

autosmica dominante con mutacin en el gen LMNA dando como
consecuencia la sntesis de Progerina

2.- La HGPS tiene una incidencia bastante reducida, 1 en cada 4 millones

de nacidos vivos, teniendo predileccin en el sexo masculino de raza de
blanca

3.- La principal causa de muerte de la HGPS es la aterosclerosis, cuya

incidencia se observa, en pacientes de edad avanzada

4.- El tejido principalmente afecta en esta enfermedad es el tejido

Conjuntivo

5.- Al haber un fallo a nivel del ADN en los cromosomas, tambin

influencia sobre el ARN mensajero transcrito, este a su vez, influencia
sobre la cadena polipeptdica traducida a nivel de los ribosomas, dndonos
as la Progerina

6.- En las personas con HGPS la longitud de los telomeros son cortos, lo
cual justifica el envejecimiento celular prematuro

7.- La ingeniera gentica est explorando medios teraputicos a nivel de las

modificaciones postraduccionales y nivel del ADN , sin embargo hasta
ahora no se ha podido encontrar algo eficaz para esta enfermedad
GLOSARIO:

1. Esclerosisdemiforme: Esclerodermia significa "piel dura". El trmino incluye un amplio

grupo de enfermedades caracterizadas por fibrosis drmica.
ANEXOS

ANEXO 01:

ANEXO 02:

ANEXO 03:
ANEXO 04:

ANEXO 05:

ANEXO 06:
ANEXO 07:

ANEXO 08:

ANEXO 09:
ANEXO 10:

ANEXO 11:
ANEXO 12:

ANEXO 13:
BIBLIOGRAFIA

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