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2012

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN


MARCOS
Universidad del Per, Decana de Amrica

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLGICAS


E. A. P DE MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA
FISIOLOGA MICROBIANA

MECANISMO DE ACCIN DE LOS


BENZIMIDAZOLES

PROFESORA: Asucena Naupay Igreda

INTEGRANTES:

Junior Caro Castro 10100080


Alejandra Fuentes Quispe 10100082
Joe Hermosilla Jara 10100085
NDICE
INTRODUCCIN ............................................................................................................................. 3

BENZIMIDAZOLES .......................................................................................................................... 4

MECANISMOS DE ACCIN............................................................................................................. 5

1. LA TUBULINA Y LOS MICROTBULOS.................................................................................... 5

1.1 ACTIVIDAD ANTIMITTICA POR UNIN A TUBULINA ..................................................... 6

1.2 DESAPARICION DE LOS MICROTBULOS CITOPLASMATICOS......................................... 6

2. EFECTO EN LA ASIMILACIN DE GLUCOSA Y PROCESO RESPIRATORIO............................... 9

DIFERENCIAS EN LA SENSIBILIDAD DE LAS CLULAS DEL HUSPED Y PARASTARIAS AL EFECTO


DE LOS BENZIMIDAZOLES............................................................................................................ 10

METABOLISMO ............................................................................................................................ 11

1. RUTAS METABLICAS .......................................................................................................... 11

2. RUTAS ESPECFICAS DE ALGUNOS BENZMIDAZOLES .......................................................... 12

ESPECTRO DE ACTIVIDAD ............................................................................................................ 13

TOXICIDAD ................................................................................................................................... 14

FARMACOCINTICA ..................................................................................................................... 18

RESISTENCIA A LOS BENZIMIDAZOLES ........................................................................................ 18

CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 22

BIBLIOGRAFA .............................................................................................................................. 23
INTRODUCCIN
En todo el mundo hay una gran cantidad de personas que actan como hospederos de
nemtodos intestinales. Estas infecciones parasitarias, por sus consecuencias sociales y
econmicas, constituyen un grave problema sanitario, especialmente en los pases en
desarrollo. La infeccin se transmite por los huevos o las larvas, que inician su ciclo de
desarrollo en el husped humano cuando, segn la especie de que se trate, atraviesan
activamente la piel intacta o son ingeridas (o, en casos rarsimos, inhaladas). Las larvas de las
especies ms difundidas permanecen en estado latente pero potencialmente infectantes
durante largo tiempo en el suelo contaminado, mientras que las larvas o quistes de otras son
ingeridos cuando se come la carne del husped reservorio, tanto cruda como
insuficientemente cocinada.

La clave de una buena prevencin a largo plazo consiste en interrumpir la transmisin. En


algunos casos, basta para ello con cerciorarse de que se cuece o asa suficientemente la carne y
el pescado. Ahora bien, en el caso de las infecciones transmitidas por el suelo se necesitan
otras medidas sanitarias importantes: instruccin del pblico en materia de higiene personal,
familiar y comunitaria, as como sobre el uso de zapatos o sandalias; construccin de letrinas y
de sistemas eficaces de evacuacin de aguas residuales, y esterilizacin de las heces humanas
que se utilizan como abono.

La interrupcin de la transmisin de los nemtodos transmitidos por el suelo no es posible


actualmente en muchos pases endmicos. Sin embargo, una quimioterapia eficaz y regular de
alcance comunitario contribuir a reducir la mortalidad y la morbilidad y posiblemente el ritmo
de transmisin.

La quimioterapia bsicamente es a base de drogas antihelmnticas. Un antihelmntico es un


medicamento utilizado en el tratamiento de las helmintiasis, es decir las infestaciones por
vermes, por lo general intestinales. Los antihelmnticos provocan la erradicacin de las
lombrices parsitas del cuerpo de manera rpida y completa, ya sea matndolos o incitando en
ellos una conducta de huida que disminuye la carga parasitaria y sin dejar complicaciones de la
infestacin.

El siguiente informe tiene como tema central a un grupo de antihelmnticos, quiz el ms


importante para la eliminacin de nemtodos intestinales, denominados benzimidazoles. Se
hablar sobre su definicin, los integrantes de esta familia de antihelmnticos, su mecanismo
de accin a nivel estructural y metablico, as como su espectro de actividad y la
farmacocintica, para finalmente mencionar la resistencia desarrollada por los nemtodos
frente a estos medicamentos y la toxicidad producida por los mismos.
BENZIMIDAZOLES
Son hidrocarburos aromticos y heterocclicos, caracterizados por la fusin de benceno e
imidazol. El compuesto benzimidazol ms prominente en la naturaleza es el N-ribosil-
dimetilbenzimidazol, que sirve como ligando axial del cobalto en la vitamina B12.

Histricamente el primer benzimidazol


fue elaborado en 1872 por Hoebrecker,
quien obtuvo el 2,5
dimetilbencimidazol por la reduccin.

Compuestos farmacolgicos derivados de benzimidazol son potentes inhibidores de una


variedad de enzimas. Los benzimidazoles tienen una variedad de usos teraputicos, pudiendo
ser utilizados como antitumorales, antifngicos, antiparasitarios, analgsicos, antihistamnicos
antivirales, tambin puede ser usado en enfermedad cardiovascular, neurologa,
endocrinologa y oftalmologa.

En 1961, se descubri el tiabendazol con potente actividad antihelmntica en medicina


veterinaria y clnica humana. Entre los derivados 2 y 5 del anillo benzimidazol estn el
tiabendazol, el mebendazol y el albendazol, amplicamente utilizados en la erradicacin de la
helmintiasis humana. Los benzimidazoles como mebendazol y abendazol son altamente
eficaces en ascaridiasis, enterobiasis, trichuriasis, anquilostomiasis o uncinariasis, ya sea en
infecciones nicas o mixtas. Son efectivos contra huevos, fases larvarias y adultas de los
nemtodos.

Los de mayor inters son el mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol oxibendazol,


albendazol, sulfxido de albendazol, tiabendazol, tiofanato, febantel, netobimina y
triclabendazol. Netobimina, albendazol y triclabendazol, siendo este ltimo activo contra
trematodos hepticos, sin embargo, a diferencia de todos los otros benzimidazoles,
triclabendazol no tiene actividad frente a nematodos.
MECANISMOS DE ACCIN
Los benzimidazoles representan la nica clase de antihelmnticos de amplio espectro; sin
embargo, tambin muestran actividad contra hongos y clulas de mamferos. Esto plantea la
pregunta de por qu los benzimidazoles pueden matar selectivamente a los helmintos y
adems presentan poca toxicidad para los mamferos.

Con el descubrimiento de tiabendazol en 1961, se estableci el patrn general de


benzimidazoles como una clase de antihelmnticos de amplio espectro; y un elevado ndice
teraputico fue establecido. La cascada posterior de patentes durante los prximos 25 aos,
llev al desarrollo experimental o comercial de una gran variedad de benzimidazoles y
probenzimidazoles. El xito de los benzimidazoles se debe fundamentalmente a su toxicidad
selectiva para los helmintos. Desde mediados de 1960 el mecanismo de accin de los
benzimidazoles ha sido ampliamente investigado y nuestra comprensin del modo de accin
de los benzimidazoles ha sido objeto de reevaluacin radical. En una revisin reciente, se lleg
a la conclusin de que a pesar de los diversos efectos de los benzimidazoles a nivel bioqumico
y celular, el principal modo de accin de estos frmacos implica su interaccin con la protena
del citoesqueleto eucariota, la tubulina.

1. LA TUBULINA Y LOS MICROTBULOS

La subunidad de los
microtbulos, la tubulina,
es una protena dimrica
compuesta por
subunidades y de
aproximadamente 50
kDa. Estructuralmente,
tanto y tubulina son
protenas heterogneas,
producto de mltiples
familias de genes, as
como las modificaciones
posteriores a la
traduccin. Las
secuencias de tubulina
de una gran diversidad
de especies han sido reportadas, y muestran un alto grado de homologa.

Los microtbulos existen en equilibrio dinmico con la tubulina, siendo esta relacin
controlada por una seria de protenas reguladoras endgenas y cofactores.

Este equilibrio puede ser alterado, tanto in vivo como in vitro, por sustancias exgenas
conocido como inhibidores de microtbulos. La mayora, pero no todos, de estos inhibidores
ejercen su accin mediante la unin a tubulina para evitar la auto-asociacin de subunidades
de microtbulos en crecimiento. Esto resulta en un tope de los microtbulos en el extremo,
mientras que la asociacin de los microtbulos no se da desde el extremo opuesto, lo que
ocasiona una prdida neta de longitud de los microtbulos. Una explicacin de este fenmeno
es que no es necesario impedir a todos los dmeros de tubulina la polimerizacin, puesto que
es suficiente para ellos simplemente cortar la longitud de los mismos.
Los inhibidores de microtbulos son un grupo de compuestos estructuralmente diversos
producidas por hongos, plantas, organismos marinos, animales superiores eucariotas y ms
recientemente, de forma sinttica. Ellos muestran un amplio espectro de toxicidad selectiva
contra los helmintos y no selectiva contra los eucariotas.

Los microtbulos tpicos alcanzan un equilibrio dinmico con la tubulina, controlada por las
concentraciones endgenas de cofactores tales como GTP, Mg+2, protenas asociadas a los
microtbulos (MAPS), Ca+2 y calmodulina. Un reglamento in vitro, por aumento de la
temperatura, aumenta la polimerizacin, mientras que la reduccin de la temperatura induce
la despolimerizacin. La adicin de inhibidores detiene la polimerizacin, seguida de una
despolimerizacin, debido slo a la prdida de tamao de los microtbulos.

1.1 ACTIVIDAD ANTIMITTICA POR UNIN A TUBULINA

Estudios para investigar el modo de accin de los benzimidazoles se han concentrado en las
propiedades antimitticas de algunos miembros del grupo. Se sugiri que la actividad
antimittica era debida a la interrupcin en la formacin del huso mittico. Usando
oncodazole, se estudio la unin de benzimidazol a la tubulina de cerebro de ratn y se sugiri
que la actividad antimittica de los benzimidazoles era debido a la unin a tubulina. La unin
de molculas de benzimidazoles a la tubulina caus la inhibicin de la formacin de
microtbulos, lo que resulta en la interrupcin de la divisin celular. Un mecanismo similar de
unin a tubulina y la alteracin de la estructura microtubular dentro de las clulas fue sugerido
como una posible razn para la actividad antihelmntica exhibida por los benzimidazoles
(Davidse y Flach, 1978).
Los cambios en la ultraestructura de los parsitos Ascaris suum, Syngamus traquea, Taenia
taeniaeformis e Hymenolepis nana despus de tratamiento del husped con mebendazol, se
han reportado (Borgers , 1975).

1.2 DESAPARICION DE LOS MICROTBULOS CITOPLASMATICOS

Despus de la exposicin al mebendazol hubo desaparicin de los microtbulos


citoplasmticos, causando una interrupcin en la migracin de los orgnulos subcelulares, con
un fracaso de transporte de grnulos de secrecin. Esto result en un almacenamiento
prolongado del material secretorio dentro de las clulas con la lisis eventual del citoplasma de
la clula y la desintegracin de las clulas. La autolisis celular se produjo dentro de 15-24 horas
de tratamiento con mebendazol. Los cambios ultraestructurales de las clulas intestinales de
A. suum fueron ms evidentes que en otras clulas del parsitos y concentraciones ms altas
del benzimidazol fueron detectados en el intestino del parsito que en los dems tejidos del
parsito. No hubo ningn efecto sobre la ultraestructura del citoplasma de las clulas husped,
y el huso mittico apareca con distribucin normal y los microtbulos permanecan
inalterados. Entonces, se sugiri que la accin antihelmntica de los benzimidazoles era debido
a diferencias en la sensibilidad de las clulas husped y a los efectos de los benzimidazoles en
el parsito. Los microtbulos son esenciales para la secrecin de la enzima por los parsitos y
los estudios in vitro de Nippostrongylus brasiliensis (Watts, 1982) indica que la secrecin de la
acetilcolinesterasa fue inhibida por benzimidazoles. La reduccin en la secrecin de la
acetilcolinesterasa en presencia de benzimidazoles se ha demostrado en Trichostrongylus
colubriformis, y esto estaba ligado a la desaparicin de los microtbulos, que fueron
examinados ultraestructuralmente.
Las diferencias en la sensibilidad del las clulas del husped y de los parsitos a los efectos de
los benzimidazoles puede ser debido a diferencias en la estructura de los microtbulos en las
clulas. Los estudios ultraestructurales con Ascaridia galli y T. colubriformis revel diferencias
en los nmeros de protofilamento de los microtbulos en las clulas de los parsitos en
comparacin con las clulas de mamfero. Se encontr que las clulas de mamfero tenan 13
protofilamentos de microtbulos, mientras que los parsitos tenan clulas con 11, 12 y 14
protofilamentos de microtbulos. Puede haber diversidad en las subunidades y tubulina
que se polimerizan para formar microtbulos.

El uso de extractos de tubulina de cerebro de rata, identificaron la unin del oncodazole a la


tubulina que impidi el montaje de los componentes de tubulina en microtbulos. Se
obtuvieron resultados similares utilizando extractos de tubulina de cerebro bovino. Los
extractos de tubulina a partir de intestinos del nematodo de cerdo A. suum fueron utilizados
en los estudios de ensamblaje de los microtbulos en presencia de mebendazol y colchicina. Se
descubri que el mebendazol actuaba como un inhibidor competitivo de la unin de colchicina
a la tubulina y esto sugiri que el mebendazol y la colchicina tenan un sitio de unin
relacionado a los microtbulos estructuralmente. Las diferencias en la afinidad de los
benzimidazoles de la tubulina extrada del intestino de A. suum y el cerebro de cerdo fueron
aproximadamente del doble. Esta pequea diferencia en la afinidad por la tubulina derivada de
las fuentes de mamferos y las parasitarias pueden explicar, en parte, las diferencias en la
actividad de los benzimidazoles contra las clulas husped y las clulas parasitarias. La
captacin de mebendazol en los parsitos tambin pueden afectar a la actividad del frmaco,
puesto que los gusanos acumulan mayores concentraciones de mebendazol dentro que en el
medio circundante. Estos resultados sugieren que la farmacocintica de los benzimidazoles
puede ser importante en la determinacin de las diferencias en la toxicidad de los frmacos al
husped y las clulas de parsitos.

Los experimentos sobre la unin de fenbendazol y mebendazol a la tubulina extrada de


formas embrionarias de A. suum indic que la inhibicin de la unin de colchicina a estos
extractos no era competitiva y que los extractos de tubulina de formas embrionarias de A.
suum eran muy sensibles a los efectos de la benzimidazoles (Friedman, 1980). En la etapa
embrionaria, los parsitos son independientes de nutrientes externos y el efecto del
antihelmntico sobre los procesos metablicos sera mnimo. Hubo una diferencia 250 a 400
veces en las constantes de inhibicin de unin de colchicinas en presencia de mebendazol o
fenbendazol a los extractos de tubulina embrionario de A. suum y la tubulina extrada del
cerebro bovino. Por lo tanto, las diferencias en la unin de estos benzimidazoles a la tubulina
de los parsitos y tejidos de mamfero pueden dar cuenta de la toxicidad diferencial de los
benzimidazoles entre el husped y las clulas parasitarias.

La unin diferencial de benzimidazoles a la tubulina de las fuentes parsitas y de mamferos no


tiene en cuenta diferencias en la toxicidad de algunos de los benzimidazoles a husped y las
clulas de parsitos. Posteriormente se encontr que el mebendazol, albendazol, fenbendazol,
parbendazol y oxibendazol tena actividad inhibitoria semejante frente a la polimerizacin de
la tubulina de los nemtodos y mamferos, pero oxfendazol tuvo una mayor actividad frente a
la tubulina parasitaria que a la tubulina de mamferos, y luego se encontr que el fenbendazol,
albendazol y parbendazol tenan una potencia similar como inhibidores de ensamblaje de los
microtbulos contra la tubulina de mamfero y nemtodos pero oxfendazol y tiabendazol
fueron ms eficaces en la prevencin del montaje de microtbulos de nemtodos. Utilizando
tubulina extrada del cerebro de oveja, se encuentra una correlacin entre la actividad
antimicrotubular in vitro y la actividad antihelmntica con parbendazol, fenbendazol,
oxibendazol, albendazol, tiabendazol y cambendazol, pero no para mebendazol y oxfendazol.
Estos autores sugirieron que las posibles discrepancias entre las actividades in vivo e in vitro
pueden ser debido a la farmacocintica de los frmacos en el husped o a las diferencias en la
tubulina de helmintos y de mamferos. Investigadores compararon la actividad ovicida de
huevos de nematodo con la unin a tubulina de mamfero de algunos de los benzimidazoles y
encontr una buena correlacin de la potencia del frmaco, lo que sugiere que la inhibicin de
la polimerizacin de tubulina era el modo de accin de los benzimidazoles, cuando actan
como drogas ovicidas.
Existe una correlacin entre la estabilidad de la unin de mebendazol a la tubulina de F.
hepatica, Echinococcus granulosus y Haemonchus contortus y la eficacia del medicamento
(Lacey, 1988). Sin embargo, estas diferencias de los benzimidazol a la unin de tubulina de una
variedad de especies de parsitos no tuvieron en cuenta todas las diferencias teraputicas
observadas in vivo.

Los benzimidazoles son eficaces contra los nemtodos parsitos, pero su eficacia contra los
trematodos, por ejemplo F. hepatica, se limita a albendazol y el triclabendazol. Cambendazol,
parbendazol. oxibendazol, mebendazol y albendazol se unen a la tubulina extrada de F.
hepatica pero el triclabendazol no se une. Esto sugiere que la accin del albendazol contra F.
hepatica puede ser debido a la unin a tubulina, pero el triclabendazol puede tener otras
acciones contra los trematodos.
2. EFECTO EN LA ASIMILACIN DE GLUCOSA Y PROCESO RESPIRATORIO

Las funciones que mantienen la vida del parsito estn basadas principalmente en la
mantencin de un sitio de alimentacin y en la utilizacin del alimento ingerido para generar
energa qumica necesaria para la realizacin de sus procesos vitales.

Los helmintos obtienen energa por la ingestin de hidratos de carbono (glucosa). Estos
participan en un proceso de fermentacin anaerobia cuyos productos finales son cidos grasos
orgnicos y alcoholes. Dicha energa es consumida por el parsito para desarrollar sus
funciones de motilidad y reproduccin.

Un modo de accin de los benzimidazoles, se manifiesta a travs de la interferencia de


procesos metablicos tendientes a la obtencin de energa, ya sea mediante la inhibicin de
reacciones enzimticas, o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa,
procesos ambos que resultan de importancia vital para la sobrevivencia del parsito.

Los primeros estudios sobre el modo de accin de benzimidazoles apuntaban hacia el


metabolismo de carbohidratos. Lacey en 1988, expone una accin de distintos benzimidazoles
sobre el metabolismo anaerobio, mediante la inhibicin del enzima fumarato reductasa por
tiabendazol, impidiendo que el NADH en presencia del enzima fumarato reductasas se oxide,
bloqueando as, la oxidacin celular y el transporte de electrones a nivel de la clula, lo cual
conlleva a la inhibicin en la formacin de ATP necesario para la contraccin muscular.

Los benzimidazoles y sus derivados tambin han demostrado inhibir la receptacin de glucosa
tanto in vivo como in vitro en numerosas especies de helmintos tales como A. suum, T. spiralis,
S. mansoni, M. expansa e H. diminuta, en algunos casos asociado a la deplecin de los niveles
de glucgeno de los parsitos, reserva energtica indispensable; este efecto, junto con la
acumulacin de acetil-colinesterasa, ha sido observado con albendazol, parbendazol,
oxibendazol y oxfendazol. Una inhibicin en la captacin de glucosa fue vista tambin en F.
hepatica, T. colubriformis, N. dubius, e H. contortus.

Sin embargo Lacey concluye que los diversos efectos de los benzimidazoles, tanto a nivel
bioqumico como celular, se deben fundamentalmente a la interaccin de este frmaco con
una protena del citoesqueleto eucariota, la tubulina.

La accin que ejercen los benzimidazoles sobre la tubulina est relacionada con la captacin de
la glucosa. El albendazol produce alteraciones degenerativas en las clulas del tegumento y del
intestino del parsito al unirse a la tubulina de los sitios sensibles a la colchicina, inhibiendo as
por polimerizacin o su incorporacin a los microtbulos. La prdida de microtbulos altera la
captacin de glucosa por las larvas y formas adultas de los parsitos sensibles y agota los
depsitos de glucgeno. Los cambios en el retculo endoplsmico, mitocondrias de la capa
germinal y la liberacin subsiguiente de lisosomas hacen que baje los niveles de ATP. Debido a
que se produce una disminucin de la energa en el parsito, este se inmoviliza y finalmente
muere.
DIFERENCIAS EN LA SENSIBILIDAD DE LAS CLULAS DEL
HUSPED Y PARASTARIAS AL EFECTO DE LOS BENZIMIDAZOLES
Se sugiere que la accin antihelmntica de los benzimidazoles se debe a diferencias en la
sensibilidad de las clulas husped y del parsito a los efectos de los benzimidazoles. Se piensa
que los microtbulos son esenciales para la secrecin de enzimas por los parsitos y in-vitro
estudios de Nippostrongylus bradensis (Watts et al., 1982) indicaron que la acetilcolinesterasa
era inhibida por benzimidazoles. Una reduccin en la secrecin de actylcolinesterasa en la
presencia de benzimidazoles se ha demostrado en Trichostrongylus colubriformis y estaba
relacionado a la desaparicin de microtbulos los cuales fueron examinados
ultraestructuralmente.

Las diferencias en la sensibilidad del husped y parsitos a los efectos de los benzimidazoles se
debe a diferencias en la estructura de los microtbulos en las clulas. Estudios
ultraestructurales con Ascaris galli y T. colubriformis revelaron diferencias en los nmeros de
protofilamento en los microtbulos de las clulas de los parsitos en comparacin con clulas
de mamfero (Davis & Gull, 1983). Estos autores encontraron que las clulas de mamfero
tenan 13 protofilamentos en los microtbulos mientras que los parsitos tuvieron clulas con
11, 12 y 14 protofilamentos en los microtbulos.

Microtbulos y nmero de microfilamentos en mamferos


METABOLISMO
Los benzimidazoles se metabolizan ampliamente despus de la administracin oral, pues
muchos son prodrogas que presentan su forma activa al reaccionar con enzimas para que de
esta manera se incremente la solubilidad de estos compuestos altamente insolubles.
El compuesto original es generalmente de corta duracin y los metabolitos predominan en el
plasma, tejidos y excrementos.

El metabolismo de las molculas externas como drogas y toxinas ocurre en el hgado. Dos tipos
de reacciones estn envueltas en la desactivacin de estos componentes.

Las reacciones de Fase I tienden a ser catalizadas por complejos enzimticos que contienen
flavina, citocromo P450 hemo asociado y el sistema flavina monoxigenasa microsomal. Estas
enzimas catalizan la entrada de los grupos activos como hidroxilos, carboxilos, aminos y
sulfidrilos hacia el sustrato orgnico, pero no necesariamente estn envueltos en reacciones
de detoxificacin. Un aumento en las concentraciones del citocromo P450 y la proliferacin del
retculo endoplasmtico liso puede ser inducido al aumentar las concentraciones de la droga.
Las reacciones de Fase II ocurren en el sitio en el cual se introducieron los grupos activos en la
Fase I. Estas reacciones comprenden la conjugacin de las molculas desactivadas hacia
aminocidos, sulfatos, carbohidratos, sales biliares y estn relacionadas con la ruta que siguen
para su eliminacin.

1. RUTAS METABLICAS

Como regla, los benzimidazoles tienen una solubilidad limitada en agua y pequeas diferencias
en solubilidad pueden tener una gran influencia sobre la absorcin y su eficacia resultante. Los
metabolitos primarios formados generalmente son resultado de los procesos normales
oxidativos e hidrolticos y son ms solubles que los iniciales.

La conjugacin es un fenmeno frecuente y en algunos casos se convierten en los productos


mayoremente observados. El metabolismo primario y la toxicidad de estos compuestos est
generalmente controlada por el sustituyente en R2 y una variedad de reacciones de la Fase I
de tipo se han observado en esta posicin, incluyendo la hidroxilacin (tiabendazol,
parbendazol), S-oxidacin (albendazol, fenbendazol), y la reduccin (mebendazol).

Aunque la descarboxilacin hidroltica del grupo carbamato a amina es un hecho comn, otras
reacciones metablicas que implican el ncleo de bencimidazol por s mismo (por ejemplo,
hidroxilacin del anillo y N metilacin-) se producen slo en un grado limitado 4. Numerosos
estudios sobre el metabolismo y la excrecin de los benzimidazoles han llevado a cabo. Sin
embargo, es evidente que en muchos casos, una proporcin significativa de la dosis
administrada es inexplicada en experimentos de balance.

As, mientras que se sabe mucho del metabolismo de estos compuestos, los procesos son
complejos, y muchas de las vas y los productos an no se han dilucidado.
2. RUTAS ESPECFICAS DE ALGUNOS BENZMIDAZOLES

Tiabendazol y Cambendazol son benzimidazoles tiazolilo (Fig. 1), que probablemente deben su
actividad antihelmntica a la molcula parental. Tiabendazol se oxida rpidamente en el
ganado vacuno y las cabras a 5-hidroxitiabendazol, metabolito que no es antihelmnticamente
activo, mientras que el metabolismo se produce ms lentamente en ovejas, lo cual puede
explicar la mayor eficacia del frmaco contra los nemtodos pulmonares y gastrointestinales
en esta especie.

Oxibendazol sufre metabolismo oxidativo y alquilativo. Mientras que los dos 5-ceto-
benzimidazoles sustituidos, Mebendazol y Flubendazol sufren reduccin de carbonilo hacia
alcohol. El alcohol metabolito de Mebendazol alcanza mayores concentraciones en la sangre
de las ovejas que la molcula parental. Sin embargo, los metabolitos de mebendazol no son
biolgicamente activos y contribuyen poco a su eficacia antihelmntica.

El Albendazol, Fenbendazol y Triclabendazol son benzimidazoles sulfuro disponibles en el


mercado. Cada uno es conocido por ser reversiblemente metabolizados a su derivado
sulfxido y los sulfxidos de albendazol (es decir, xido de albendazol) y febendazole (es decir,
ox-fendazole) tambin se producen comercialmente como antihelmnticos.

Los sulfxidos de Albendazol, Fenbendazol y Triclabendazol todos sufren an ms el


metabolismo de sulfonas por una oxidacin irreversible. En las ovejas, luxabendazole se
excreta ampliamente inalterada en las heces aunque metabolismo en el derivado de 6-hidroxi
ocurre y este es el metabolito principal en la orina.

Vas metablicas de algunos benzimidazoles y pro-benzimidazoles antihelmnticos


ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Los benzimidazoles son antiparasitarios internos que se usan abundantemente para el control
de gusanos endoparsitos del ganado en bovinos, ovinos, caprinos, porcinos y aves, y como
desparasitantes para perros y gatos. Tambin se emplean en la agricultura para el control de
nematodos parsitos de diversos cultivos.

Los benzimidazoles ms importantes para uso en el ganado y las mascotas son el Albendazol,
febantel (pro-benzimidazol), fenbendazol, mebendazol, netobimn (pro-benzimidazol),
oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, ricobendazol, tiabendazol, tiofanato (pro-benzimidazol),
triclabendazol

Todos los benzimidazoles son nematicidas (excepto el triclabendazol). Varios tambin tienen
efecto cestodicida o tenicida( p.ej. el fenbendazol y el oxfendazol); y uno (el albendazol)
tambin es fasciolicida.

El triclabendazol es una excepcin entre los benzimidazoles pues es eficaz contra adultos y
todos los estadios de desarrollo de las Fasciolas, pero no contra nematodos ni cestodos.

Otros nematicidas como el febantel, el netobimn y el tiofanatose conocen como pro-


benzimidazoles (o pre-benzimidazoles) porque, poco despus de ser administrados y ya en el
cuerpo del hospedador, se transforman (sobre todo en el hgado) en un benzimidazol que es el
que aporta la eficacia antihelmntica. El febantel se transforma en fenbendazol, el netobimn
en albendazol, y el tiofanato en un compuesto benzimidazlico no comercializado como tal.
Los pro-benzimidazoles suelen ser ms solubles en agua y por tanto de ms fcil formulacin y
administracin. Tambin parece que se absorben mejor que los benzimidazoles
correspondientes.
TOXICIDAD
Los antihelmnticos de benzimidazol tienen tienen altos ndices teraputicos y al evaluar los
componentes menos solubles (por ejemplo fenobendazol y oxofendazol) no se han podido
establecer dosis letales.

La baja solubilidad de los componentes ms potentes de benzimidazol puede causar esta baja
toxicidad porque insuficiente droga es absorbida como para tener un efecto txico. Los
reportes de toxicidad aguda de benzimidazol en animales domsticos son muy limitados.
Se ha demostrado que altas dosis de thiabendazol administrado durante un perodo
prolongado produjo una gradualmente desarrollada anemia en perros, posiblemente causada
por la incrementada destruccin de sangre. (Seiler 1975).

La toxicidad con benzimidazoles causa hemorragias gastrointestinales y anemia que pueden


resultar en estados de shock y muerte, especialmente con los componentes ms solubles del
benzimidazol y en animales inmaduros.

En ovinos, el tratamiento con cambendazol caus edema pulmonar e hidrotrax los cuales
fueron fatales en algunos casos. Se pens que fue una reaccin anafilctica que tuvo poca
incidencia y que haba una posible conexin al alimentarlos con raciones concentradas
(Pricahrd 1978). La parlisis en corderos luego de la administracin de sobredosis de
parbendazol tambin ha sido reportada. (Prozesky 1982).

Sin embargo, el efecto txico principal de los componentes de benzimidazol involucra a su


efecto teratognico. Este efecto vara con la estructura del benzimidazol y hay una variacin de
susceptibilidad por especies. El posible efecto teratognico de los benzimidazoles fue
identificado primero con el parbendazol en ovejas y estudios extensivos fueron llevados a cabo
en animales preados usando este compuesto. Los defectos congnitos principales
identificados en corderos fueron malformaciones esquelticas, que ocurrieron principalmente
en huesos largos, pelvis, articulaciones, dedos y no hubo lesiones del SNC identificadas. El
tratamiento de ovejas hembras con parbendazol durante el embarazo no tuvo efecto en la
mortalidad de ovejas hembras, sexo y peso de corderos y nmero de abortos.

La etapa de gestacin cuando los animales fueron tratados con benzimidazol fue encontrada
crtica, con el efecto teratognico exhibido cuando el tratamiento fue dado en la 3ra semana
de gestacin, especialmente en el da 17. El efecto teratognico con parbendazol fue notado
en animales a los que les dieron la droga en una tasa de dosis incrementada,
aproximadamente 2 veces la dosis, y la administracin de la dosis normal no tuvo efectos
adversos.

Reportes de malformaciones congnitas resultantes de la administracin de antihelmnticos de


benzimidazol durante la gestacin temprana de ovejas hembras han sido hechas con
cambendazol oxfendazol albendazol y febantel. Sin embargo, fenbendazol mebendazol y
oxibendazol no parecen ejercer un efecto teratognico en ovejas cuando se administran en la
gestacin temprana.

Otras especies de animales domsticos son menos sensibles que las ovejas a la actividad
teratognica de los benzimidazoles. En ganado, la administracin de, fenbendazol, oxfendazol
y albendazol durante el embarazo no caus incremento en la incidencia de anormalidades
congnitas en las cras. Resultados similares han sido encontrados en cerdos y caballos,
aunque el cambendazol pueda tener un efecto teratognico en el caballo. En aves de corral en
reproduccin, el tratamiento con cambendazol caus una diarrea pasajera pero no hubo
efecto en la produccin de huevos, fertilidad y en habilidad de rotura del cascarn.
Estas diferencias entre especies en la sensibilidad a la actividad teratognica de los
benzimidazoles puede darse debido a la cintica y metabolismo de las drogas en varias
especies. El sustituyente presente en la posicin 2 del anillo de benceno puede ser importante
en dictar la teratogenicidad del compuesto, siendo 2-furoamido y 2-amino benzimidazoles no
txicos y los grupos metil, etil, y propil carbamato, 3-metilureido, ciclopropano, carboxamido y
acetamido produciendo componentes txicos.

Los efectos txicos de los componentes del benzimidazol pueden estar relacionados a su
actividad antimicrotubular. Pueden reducir la secrecin de leche, causar una reduccin en la
secrecin de bilis y reducir la secrecin de enzimas colinesterasa. El tratamiento de ovejas con
albenzadol y cambendazol ha resultado en alopecia. Sin embargo, durante estudios en el
cambio en la ultraestructura de clulas parsitas bajo la influencia de benzimidazoles
administradas a dosis normales, se not que no hubo efecto en microtbulos, o integridad
celular en el tracto intestinal del hospedero. En ratas macho, el tratamiento con altas dosis de
carbenzadim caus degeneracin testicular y espermatognesis anormal (Styles & Garner
1974).

El efecto antimicrotubular de los compuestos de benzimidazol puede causar el trastorno del


huso mittico. Esto podra llevar a la no disyuncin de cromosomas durante la replicacin
celular y los benzimidazoles son sospechosos de tener un efecto mutagnico. En mamferos,
sin embargo, cambios en el nmero de cromosomas usualmente lleva a la muerte celular. Esta
debe ser la razn por la que no hay correlacin entre la actividad antimittica y el efecto
mutagnico de los componentes del benzimidazol. La actividad mutagnica de los
benzimidazoles ha sido demostrada en bacterias y cultivos de clulas mitticas, pero solo el
carbezadim ha mostrado efectos mutagnicos en mamferos a altas dosis, con efectos en el
microncleo y pruebas de mamferos en ratones y anormalidades cromosmicas en la mdula
sea en ratones y hmsters.
Efectos mutagnicos tambin han sido reportados. Estudios indican que algunos
benzimidazoles ejercen una accin aneugnica, es decir, actan como agentes qumicos que, a
nivel molecular, impiden la fijacin de las fibras del huso al cinetocoro y, por ende, el
desplazamiento de cromosomas en la anafase.
Cuadro 1. Resumen de los resultados positivos y negativos indican accin sobre la tubulina y
actividad aneugnica in vitro e in vivo.

Residuos de compuestos de benzimidazol en productos animales y tejidos puede ser


importante en la consideracin de salud pblica. Los efectos txicos, especialmente los
teratognicos de los benzimidazoles a los mamferos pueden ocurrir a niveles de dosis bajos y
es por eso importante observar los tiempos de retiro de leche y carne. Entre los tejidos los
benzimidazoles pueden estar unidos o no a las protenas. Es probablemente la droga no unida
o metabolitos quienes son candidatos a ejercer efectos txicos en mamferos y los residuos
muy cercanamente ligados a protenas quienes persisten en tejidos por perodos de tiempo
ms largos de los pensados para ser de menor importancia toxicolgicamente.

Cuadro 2. Lmites residuales permitidos de benzimidazoles antihelmnticos, y la


concentracin fortificada de 1x usada en el estudio.

Por otro lado, para constituir una formulacin farmacutica de aparicin reciente en el
mercado nacional, no existen antecedentes acerca de las concentraciones de metabolitos
residuales en tejidos de consumo para estos frmacos cuando se administran asociados, por lo
que se han realizado estudios que tienen por objetivo determinar la presencia y persistencia
de residuos de abamectina y triclabendazol o sus principales metabolitos en tejidos
comestibles, tales como msculo, hgado, rin y grasa, posterior a la administracin de una
formulacin para uso oral en bovinos.

Cuadro 3. Concentraciones promedio de abamectina en hgado, grasa, rin y msculo de


bovinos tratados con la asociacin abamectina-triclabendazol determinadas a los 7 y 14 das
porstratamiento

Cuadro 4. Concentraciones promedio de triclabendazol sulfona en hgado, grasa, rin y


msculo de bovinos tratados con la asociacin abamectina-triclabendazol determinadas a los
7 y 14 das porstratamiento.

En este estudio, los niveles residuales de ABM fueron inferiores al lmite mximo de residuos
establecido para este analito.
FARMACOCINTICA
Los primeros benzimidazoles (p.ej. tiabendazol, parbendazol) apenas se absorben del
intestino del hospedador a sangre, probablemente debido a su escasa solubilidad en agua.
Esto limita su eficacia contra gusanos no intestinales (p.ej. los pulmonares). Otros
benzimidazoles (p.ej. el albendazol) son ms solubles en agua y penetran con ms facilidad en
el flujo sanguneo del hospedador a travs del cual alcanzan a los gusanos en otros rganos
distintos del intestino.

La retencin de los benzimidazoles en el rumen en vez de pasar directamente al cuajar


aumenta su absorcin a sangre y su eficacia antihelmntica. Por ello, todo lo que impida el paso
de los benzimidazoles por el rumen puede afectar negativamente la eficacia de los
benzimidazoles.

Por regla general, los benzimidazoles no tienen efecto residual, es decir, matan a los gusanos
presentes en el hospedador durante unas horas tras la administracin. Despus se excretan
rpidamente, sobre todo a travs de las heces y, los ms solubles, tambin a travs de la orina.

RESISTENCIA A LOS BENZIMIDAZOLES


Se han publicado informes de la resistencia en los parsitos nemtodos a todos los principales
grupos de antihelmnticos modernos, como los benzimidazoles, el grupo de
levamisol/morantel y avermectinas. La resistencia de los nemtodos del ganado ovino y
caprino a los efectos de antihelmnticos benzimidazoles y otros es de importancia econmica
en Australia, Nueva Zelanda, Sudfrica y los pases de Amrica del Sur. Sin embargo, la
incidencia de resistencia a los benzimidazoles es baja en el Reino Unido. Las diferencias
climticas entre el Reino Unido y Australia, Nueva Zelanda, Sudfrica y pases de Amrica del
Sur pueden ser importantes, puesto que influyen en la incidencia y el desarrollo de resistencia
a los nemtodos de los efectos de los antihelmnticos. Adems, los efectos econmicos y la
prevalencia producida por H. contortus en Australia, Nueva Zelanda. Sudfrica y algunos pases
de Amrica del Sur tienen una importancia significativamente mayor que en el Reino Unido,
donde H. contortus se localiza principalmente en las regiones del sur del pas. Informes de
resistencia antihelmntica en parsitos de ovinos en el Reino Unido se limita principalmente a
los centros de investigacin y hasta el sur de Inglaterra, donde las infecciones por H. contortus
ocurren. Si hay resistencia en una poblacin de nemtodos a un medicamento del grupo
benzimidazol, por lo general hay resistencia a todos los benzimidazoles (Hall, 1978).

Esto se designa al lado la resistencia y se ha definido como la resistencia a un compuesto que


es el resultado de la seleccin por otro compuesto con un modo de accin similar (Prichard et
al., 1980). La resistencia desarrollada a estos antihelmnticos de amplio espectro se inform
inicialmente de los EE.UU en una cepa de H. contortus. En 1987 se sugiri que los parsitos que
eran resistentes a fenotiazinas fueron capaces de desarrollar resistencia a los benzimidazoles
rpidamente. Una cepa de O. circumcincta resistente al tiabendazol fue identificado en una de
las granjas. Otros informes de resistencia a los benzimidazoles en cepas de O. circumcincta se
hicieron, y un estudio de resistencia a los antihelmnticos en el sur de Inglaterra encontr
resistencia a los benzimidazoles en H. contortus y O. circumcincta en muchas granjas.
La prevalencia de la resistencia en los parsitos del ganado a los efectos de antihelmnticos es
baja, pero ha habido informes de resistencia a los benzimidazoles en T. axei de y la resistencia
a los benzimidazoles en Cooperia oncophora en Nueva Zelanda. Resistencia a los
benzimidazoles en estrngilos de caballo se ha reportado en Australia, EE.UU., Canad,
Alemania y el Reino Unido.

Los mecanismos por los cuales los parsitos se han hecho resistentes a los efectos de
antihelmnticos son desconocidos. Se han observado cambios en el metabolismo de
carbohidratos en los parsitos resistentes a benzimidazol en comparacin con el metabolismo
en los parsitos susceptibles (Bennet, 1981). No hubo una reduccin en la absorcin de los
benzimidazoles por parsitos resistentes a estos frmacos. Las pruebas bioqumicas realizadas
en larvas infectivas de cepas de H. contortus han revelado diferencias en la actividad esterasa
no especfica entre cepas de los parsitos benzimidazol-resistentes y susceptibles.

Alternativamente, el aumento de la accin de esterasas en O. circumcincta benzimidazol-


resistente puede ser un mecanismo bioqumica precoz a lo largo de la va de desarrollo de la
resistencia a los benzimidazoles. Estudios sobre una cepa cambendazol-resistente de H.
contortus demostraron que, en presencia de los benzimidazoles, los parsitos adultos fueron
capaces de aumentar su metabolismo de la glucosa, mientras que el catabolismo de la glucosa
no fue afectado en un benzimidazol-susceptible cepa de H. contortus. Es posible que el
aumento del metabolismo de parsitos resistentes est relacionado con niveles aumentados
de enzimas que incluyen esterasas, y stas pueden desempear algn papel en el desarrollo de
resistencia a los benzimidazoles, adems de los posibles cambios en la afinidad de la tubulina
en los parsitos resistentes para bencimidazoles.

Se cree que los antihelmnticos benzimidazoles afectan a los microtbulos en los parsitos. Se
encontraron diferencias en la unin a la tubulina de benzimidazoles a partir de cepas
benzimidazol-resistentes y susceptibles de Aspergillus nidulans. En los nemtodos, se
observaron diferencias en la secrecin de la acetilcolinesterasa entre cepas benzimidazol-
resistentes y susceptibles de T. colubriformis incubadas en presencia de benzimidazoles. Esto
se correlacion con la presencia de microtbulos en las clulas intestinales de los parsitos
benzimidazol-resistentes en comparacin con la desaparicin de los microtbulos en los
parsitos susceptibles examinados ultraestructuralmente a intervalos despus de la incubacin
con los benzimidazoles.

Una reduccin de la unin de los benzimidazoles a la tubulina se sugiri como el mecanismo


bioqumico para el desarrollo de resistencia a los antihelmnticos de benzimidazol.
Posteriormente se descubri una forma mutante de la molcula tubulina en una cepa
resistente a benzimidazol de Physarum polycephalum y sugiri que esto podra ser responsable
de la resistencia a los benzimidazoles. Un ensayo de unin a tubulina para medir la unin
diferencial de los benzimidazoles tritiados a partir de extractos de parsitos tubulina
benzimidazol-resistente y susceptible se ha descrito. En este ensayo, extractos de parsitos
resistentes a benzimidazol se unen menos al benzimidazol que los extractos de benzimidazol
susceptibles a los parsitos. Una comparacin entre la actividad ovicida de benzimidazoles y su
capacidad para unirse a tubulina extractos mostraron una buena correlacin para una gama de
benzimidazoles. Sin embargo, el mebendazol es el benzimidazol de eleccin para este.

La alteracin en las molculas de tubulina no puede ser el nico mecanismo para el desarrollo
de resistencia a los nemtodos en las ovejas. Se uso varias cepas de O. circumcincta resistente
a los efectos de benzimidazoles, y dio como resultado que la actividad ovicida de albendazol
no se correlacionaba con la capacidad de unin a tubulina de los extractos en todas las cepas
de los parsitos resistentes.
Los mecanismos por los cuales se da una resistencia gentica son desconocidos. Estudios sobre
la resistencia a los benzimidazoles en H. contortus han producido teoras en conflicto en el
modo de herencia de la resistencia en esta especie. En 1979 se encontr que la resistencia al
tiabendazol en H. contortus no estaba ligada al sexo, sino se hereda como un rasgo
semidominante y probablemente involucrado a ms de un gen. En 1981 tambin se encontr
que la resistencia al benzimidazol en H. contortus no estaba ligado al sexo, pero estos autores
sugieren que la resistencia fue heredada probablemente recesiva y fue multignica. La
resistencia a los benzimidazoles en una cepa de T. colubriformis se encontr controlado por
ms de un gen y la resistencia se hereda como un rasgo semidominante con alguna influencia
materna.

Un mecanismo similar para la herencia de la resistencia a los benzimidazoles en O.


circumcincta se ha sugerido. El mecanismo de la herencia de caractersticas de resistencia en
O. circumcincta es desconocida. Dos investigadores han sugerido que la herencia de la
resistencia a los benzimidazoles en H. contortus no es ligada al sexo y la resistencia es
controlada por ms de un gen. Luego se encontr que en los cruces entre cepas resistentes y
susceptibles de H. contortus la generacin F1 fue similar a la cepa susceptible en lo que
respecta a la resistencia al benzimidazol. Estos autores sugirieron que la resistencia era por lo
tanto, una caracterstica recesiva. Posteriores estudios obtuvieron resultados similares, pero
adicionalmente se observ que la descendencia de cruces con el componente resistente del
lado materno mostr una mayor resistencia en ensayos de eclosin de los huevos. En 1988 se
observ una influencia materna sobre el nivel de resistencia en los cruces con las cepas
benzimidazol-resistentes y susceptibles, de T. colubriformis. Se sugiri que la resistencia
benzimidazol en T. colubriformis se hereda como un rasgo semidominante con algn aumento
del efecto materno y la resistencia global fue controlada como un rasgo polignico. La
influencia materna sobre la resistencia observ en los huevos producidos por cruces de
parsitos resistentes y susceptibles podra ser debido a la estructura del huevo, que se
produce en el parsito de la hembra y por lo tanto habra un mayor efecto materno en el
huevo (Le Jambre, 1979). Tambin pudo comprobarse que el aumento del nivel de resistencia
en los cruces donde las caractersticas de resistencia materna en lugar de origen paterno
persisti en las etapas posteriores parastica del nematodo, aunque las diferencias eran
menores que los detectados en los huevos.

Las especies predominantes de parsitos tiene una influencia importante en la velocidad de


desarrollo de la resistencia, con predominio de resistencia a los benzimidazoles en las zonas
donde las infecciones por H. contortus son un problema importante en el ganado ovino. La
frecuencia de los tratamientos antihelmnticos tiene una relacin directa con el desarrollo de
la resistencia. Si el intervalo entre tratamientos se reduce cerca del perodo pre-patente para
el parsito a continuacin, la seleccin de resistencia se incrementa debido a los parsitos que
pueden sobrevivir solamente al tratamiento antihelmntico son los huevos, que se convertirn
en la prxima generacin de parsitos. Otros estudios indicaron que la resistencia a los
benzimidazoles en una cepa de H. contortus desarrolla de manera lente si un gran nmero de
parsitos se mantuvo como una reserva de antihelmntico-susceptible de larvas en el pasto.

La reversin a la susceptibilidad en cepas resistentes a un benzimidazol de H. contortus y T.


colubriformis fue reportado. Sin embargo, en otros estudios de reversin a la susceptibilidad
de los parsitos resistentes a un benzimidazol no ha ocurrido. La aptitud de los parsitos
resistentes para sobrevivir en el medio ambiente influir en el desarrollo de la resistencia. La
comparacin de las caractersticas fisiolgicas de H. contortus benzimidazol-resistente y una
cepa susceptible sugiere que los parsitos resistentes mostraron un aumento del fitness.
Las combinaciones de frmacos pueden tener un mayor efecto antihelmntico contra parsitos
resistentes; y bajos niveles de levamisol, en combinacin con los benzimidazoles, puede
aumentar la eficacia de antihelmnticos de la familia de los benzimidazoles. El uso de
parbendazol combinado con un moderno benzimidazol aumenta la duracin de la accin del
benzimidazol y puede aumentar la eficacia del benzimidazol contra los parsitos resistentes.
Prolongar el tiempo de exposicin a los antihelmnticos para nemtodos benzimidazol-
resitentes puede aumentar la eficacia de los bezimidazoles (Le Jambre, 1982).
CONCLUSIONES
Los benzimidazoles han sido y resultan ser antihelmnticos muy importantes para animales
como para humanos, por su especificidad, efectiva actividad antiparasitaria y amplio espectro.

La actividad antimittica de los benzimidazoles es debido a la unin a tubulina. La unin de


molculas de benzimidazoles a la tubulina caus la inhibicin de la formacin de microtbulos,
lo que resulta en la interrupcin de la divisin celular. Despus de la exposicin a un
benzimidazol se da la desaparicin de los microtbulos citoplasmticos, lo que causa una
interrupcin en la migracin de los orgnulos subcelulares, con un fracaso de transporte de
grnulos de secrecin. Esto resulta en un almacenamiento prolongado del material secretorio
dentro de las clulas con la lisis eventual del citoplasma de la clula y la desintegracin de las
clulas del parsito.

La inhibicin del metabolismo de la glucosa causada por la accin farmacolgica de los


benzimidazoles est relacionada con su actividad frente a las tubulinas, siendo ltima la base
de la actividad antihelmntica de los benzimidazoles.

La diferencia principal en la mayor sensibilidad que tienen los benzamidazoles en los parsitos
que en mamferos radica en la diferencia estructural de los microtbulos, los cuales tienen en
mamferos 13 microfilamentos mientras que en parsitos pueden tener 11, 12 hasta 14
microfilamentos.

El metabolismo de los benzimidazoles ocurre en el hgado y existen dos tipos de reacciones


envueltas en la desactivacin de estos componentes. La fase I comprende reacciones que
permiten el ingreso de los metabolitos activos al sustrato y la fase II la cual implica reacciones
que intervienen en la ruta de su eliminacin.

Los mecanismos por los cuales los parsitos se han hecho resistentes a los efectos de
benzimidazoles aun no se conocen en su totalidad. Sin embargo, se sabe que estos han
adquirido modificaciones del transporte de secrecin de enzimas, as como cambios genticos
y tolerancia a una mayor concentracin de dichos antihelmnticos.

Dado a su baja solubilidad, los benzimidazoles no tienen una toxicidad significativa. Sin
embargo, hay que tener en cuenta que residuos de estos metabolitos pueden encontrarse en
tejidos, leche y queso proveniente del ganado medicado, por lo que es de importancia en el
consumo humano.
BIBLIOGRAFA
1. Bennet. E.M. 1981. Biochemical studies on the nature of benzimidazole resistante in
Haemonchus contortus. Ph.D. thesis, Australian National University, Camberra.

2. Borgers, M., De Nollin, S., De Brabander, M. & Thienpont, D. 1975. Influence of the
anthelmintic mebendazole on microtubules and intracellular organelle movement in
nematode intestinal cells. American Journal of Veterinay Research, 36, 1153-1166.

3. Friedman, P.A. & Plauer. E.G. 1980. Interaction of anthelmintic benzimidazoles with
Ascaris suum embryonic tubulin. Biochimica et Biophysica Acta, 630, 271-280.

4. Davidse, L.C. & Flach. W. 1978. Interaction of thiabendazole with fungal tubulin.
Biochimica et Biophysical Acta, 543, 82-90.

5. Hall, C.A., Ritchie, L. & Kelly, J.D. 1982. Effect of removing anthelmintic selection
pressure on the benzimidazole resistance status of Haemonchus contortus and
Trichostrongylus colubriformis in sheep. Research in Veterinaty Science. 33, 54-57.

6. Lacey, E. 1988. Comparative biochemistry of parasites and its role in drug resistance an
investigation of species differences in tubulin. In The Comparative Biochemistty of
Parasitic Helminths. Eds Bennett, E., Behm, C. &Bryant, C. Chapman and Hall, New
York.

7. Le Jambre, L.F., Royal, W.M. & Martin, P.J. 1979. The inheritance of cambendazole
resistance in Haemonchus contortus. A Journal of Veterinary Research, 42, 1342-1344.

8. Le Jambre, L.F. 1982. Genetics and the control of trichostrongylid parasites of


ruminants. In Biology and Control of Endopardes. Eds Symons, L.E.A., Donald, A.D. &
Dineed, J.K. pp. 53-80. Academic Press, Sydney, Australia.

9. Watts, S.D.M., Rapson, E.B., Atkins, A.M. & Lee, D.L. 1982. Inhibition of
acetylcholinesterase secretion from Nippartrongylus brasiliensis by benzimidazole
anthelmintics. Biochemical Pharmacology,3 1, 3035-3040.

10. McKellar QA, Scott EW, (1990) The benzimidazole anthelmintic agents- a review. J.Vet.
Pharmacol. Ther. 13: 223.

11. Gottschall DW, Theodorides VJ, Wang R (1990) The metabolism of benzimidazole
anthelmintics. Parasitol Today 6: 115124.

12. Campbell, W.C. 1990. Benzimidazoles: Veterinary Uses. Parasitology Today 6 (4) : 130-
133.

13. Cabrera M. (2009) Determinacin de Residuos de Triclabendazol en Leche y Quesos


Provenientes de Ganado Vacuno en Cajamarca. Arch. Med. Vet.

14. Palma C, Godoy C, Arboix M, Prez R. (2006) Determinacin de residuos de


abamectina-triclabendazol en tejidos bovinos. Arch. med. vet. v.38 n.3 Valdivia.
15. Committee On Mutagenicity Of Chemicals In Food, Consumer Products And The
Environment (2007) Benzimidazoles: an approach to defining a common aneugenic
grouping.

16. Garca Rodrguez JJ. Estudio biofarmacutico y parasitolgico de una formulacin de


albendazol en hidroxipropil -- ciclodextrina. Madrid: Universidad Complutense de
Madrid, Servicio de Publicaciones; 2008.

17. Patio NM. Farmacologa Mdica. Ed. Mdica Panamericana; 2008.

18. Martin RJ. Modes of action of anthelmintic drugs. Vet. J. 1997 jul;154(1):1134.

19. McKELLAR QA, Scott EW. The benzimidazole anthelmintic agents-a review. Journal of
Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1990;13(3):22347.