INMUNIDAD HUMORAL

Definicin.- Inmunidad humoral es el mecanismo especfico de defensa que

cumplen los LB gracias a sus productos de secrecin = Ac. Igs. que ayudan al
control de infecciones por microorganismos extracelulares.
ONTOGENIA DE LOS LB

Los LB se originan en la mdula sea donde sufren un proceso de maduracin

que se inicia por efecto de la IL-7 y por contacto directo con las clulas del
estroma de la mdula sea y se completa al migrar a los rganos linfoides
secundarios.
En su maduracin existe tambin un proceso de seleccin positiva por el cual
se conservan los clones capaces de reaccionar contra un Ag. externo y un
proceso de seleccin negativa por el que son destruidos aquellos capaces de
reaccionar contra lo propio.
Se han identificado ms de 20 protenas de membrana en los LB:
CD19 y CD45 son las primeras que aparecen en las clulas progenitoras de la
lnea B.
Luego aparecen CD24, CD10, CD20, CD22, CD21, las Igs. de membrana y
finalmente la CD23, todas juegan papel en la activacin y regulacin de los
LB.
Las protena CD19, CD22 y B7 (Hacen parte de la familia de las integrinas)
controlan la adherencia de los LB a otras clulas.

A lo largo del proceso de maduracin de la clula madre a clula plasmtica

uno de los cambios que experimentan los LB consiste en la aparicin y
desaparicin de diferentes clases de Igs. unidas a sus membranas, las cuales
son distintas desde el punto de vista qumico de las que secretarn las futuras
clulas plasmticas.
Las clulas plasmticas se originan por accin de la citoquinas IL-2 y IL-10
sobre los linfocitos B activados. Estas citoquinas les cambian el fenotipo
porque dejan de expresar las molculas CD19, CD20 y CD22, MHC Clase II y el
BCR y adems pierden la capacidad de reproducirse. Su citoplasma aumenta
de tamao por un gran crecimiento de su retculo endoplasmtico, para dar
cabida a una gran cantidad de ribosomas, encargados de la produccin masiva
de anticuerpos.

FUNCIONES DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Cumplen su funcin: a) Por accin directa b) Por activacin de la fagocitosis c)

Por activacin del Sistema del Complemento

La principal funcin de los anticuerpos consiste en reconocer y unirse al

antgeno, para la destruccin de ste, presentndolo a clulas efectoras del
sistema inmune. Esta funcin est relacionada con la estructurade los distintos
tipos de inmunoglobulinas, el dominio constante de la inmunoglobulina puede
activar los siguientes mecanismos:
1.- Activacin del sistema del complemento, que termina con la lisis del
microorganismo.
2.- Opsonizacin de los microorganismos. Los anticuerpos se unen al antgeno,
presentndolo a un macrfago para su destruccin.

1I
3.- Precipitacin de toxinas disueltas en el plasma. As, son fcilmente
destruidas por los macrfagos.
4.- Aglutinacin de antgenos en una determinada zona, facilitando la accin
de los fagocitos y los linfocitos.
5.- Activacin de linfocitos.
6.- Incrementa la actividad citotxica de macrfagos y NK por medio del
mecanismo conocido como citotoxicidad mediada por anticuerpo.
7.- Inmovilizacin. Pueden unir los flagelos, inmovilizar grmenes y disminuir
su capacidad invasora.
8.- Neutralizacin reaccionan con toxinas o partculas virales, impidiendo su
fijacin a las membranas celulares.
9.- Activacin de la fagocitosis

RECEPTOR DE AGS DE LOS LB BCR

Todo linfocito B maduro posee en su membrana molculas de IgM que estn
fijas a travs de su porcin Fc y las pinzas formadas por los segmentos
variables de las cadenas pesadas y livianas se orientan hacia el medio
ambiente de la clula para poder captar un Ag. Son especficas. Cada LB tiene
una determinada Ig M que pude reaccionar nicamente con un Ag.

Un papel importante de los LB es el desempeado como clulas profesionales

presentadoras de antgenos (APCs) a los linfocitos Th. Para el reconocimiento
de los antgenos es necesaria la presencia de una estructura que sirva como
receptor-identificador de estos antgenos, estructura denominada BCR o
receptor de clulas B.

Estructura y funcin. El receptor antignico de los linfocitos B se denomina

BCR (B cell receptor) y est constituido por una inmunoglobulina (Ig - M)
asociada con un heterodmero formado por las molculas Ig e Ig La Ig que
forma parte del BCR no es otra cosa que una molcula de anticuerpo anclada a
la membrana. Mientras que esta molcula es la responsable del
reconocimiento antignico, la transduccin de la seal al interior de la clula B
se lleva a cabo por el heterodmeroIg-Ig.

El BCR consta de dos partes que son diferentes tanto en estructura como en
funcin: hay una parte que reconoce al antgeno (en forma nativa) y otra que
transmite la seal activadora al interior celular (ncleo). La primera de las
partes (denominada cadenas variables o polimorfas: hacen que el BCR de cada
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linfocito B sea distinto) es casi idntica a la estructura de una inmunoglobulina
pero con secuencias de 20 aminocidos ms de anclaje a la membrana
citoplsmica. La segunda parte se denomina cadenas invariantes o
monomrfas y est compuesta por un heterodmero de dos protenas (CD79
alfa y CD79 beta o Ig-alfa Ig-beta: la cadena alfa es especfica de isotipo y la
beta es comn a todas las inmunoglobulinas).

Son necesarias otras protenas de membrana (molculas accesorias) para que

la estimulacin linfocitaria se realice correctamente. La generacin de seales
que se suman a la emitida por el BCR permiten una adecuada activacin del
linfocito B. Molculas accesorias: correceptor CD19/CD21/CD81 (coactivacin
cuando el antgeno est recubierto de complemento o unido a clulas
dendrticas foliculares) y molculas MHC II, CD40, CD72 que actan durante la
presentacin antignica o la interaccin entre linfocitos T y B. Estos contactos
y la recepcin de seales mediadas por citocinas son necesarios para la
produccin de anticuerpos por las clulas B.

La generacin del repertorio de los linfocitos B. Las clulas B se forman y

maduran en la mdula sea. La maduracin necesita la ayuda de clulas
estromales y se produce en su transcurso una reordenacin de los gnes de las
inmunoglobulinas y la aparicin y transformacin de marcadores en la
superficie de los linfocitos B. Estos marcadores de superficie van a establecer
la fase de maduracin y las interacciones con otras clulas y mediadores
moleculares. Una pequea proporcin de los linfocitos B producidos va a ser
capaz de madurar y entrar en el torrente sanguneo.

Las molculas de inmunoglobulinas son codificadas por genes con mltiples

versiones para cada regin de las cadenas del BCR/Ac. Las regiones constantes
de cadenas ligeras y pesadas son codificadas por los segmentos C. Las
regiones variables por los segmentos V (variable) y J (unin).

Los lifocitos B expresan en su membrana los receptores BCR (B-cell receptor) que
pueden reconocer especficamente un antgeno. Los anticuerpos que producir una
clula B una vez activada son la versin secretada de los BCR y reconocen el mismo
antgeno. Adems los linfocitos B son clulas APC por lo que pueden internalizar,
degradar y presentar los antgenos asociados a las molculas de MHC
de clase II que expresan en su membrana. De esta forma los linfocitos B tambin
pueden presentar antgenos a la clula T CD4 positiva conectando ambos sistemas de
respuesta.

ANTICUERPOS
Los anticuerpos constituyen glucoprotenas plasmticas globulares, llamadas
Inmunoglobulinas.

3I
Son protenas globulares de gran peso molecular, formadas por 4 cadenas
polipeptdicas, dos pesadas, llamadas H (heavy), y dos ligeras, denominadas L
(light). Estas cadenas se unen mediante puentes disulfuro, uno entre las
cadenas L y H, y dos entre las cadenas H. Estas cadenas proteicas presentan
radicales glucdicos.

Existen dos tipos de cadenas L ( y ) y cinco tipos de cadenas H (, , , y

), que dan lugar a los cinco istopos
Las cadenas H y L presentan dos regiones, o dominios, diferenciados: el
dominio variable, V, y el dominio constante, C. El dominio variable es el
responsable de reconocer al antgeno y unirse a l, ya que ah se encuentra el
paratopo. El dominio constante se une a las clulas del sistema inmune para
activarlas.
En las cadenas H aparece una zona denominada regin bisagra. Esta regin
posee la caracterstica de ser muy flexible, permitiendo adquirir distintos
ngulos entre las regiones V y C, y entre los brazos de la inmunoglobulina.

Existe una gran variedad de anticuerpos, tantos como antgenos. Esta gran
variedad se obtiene como consecuencia de la reordenacin y la mutacin de
los genes que codifican la regin V.
La reordenacin, o recombinacin somtica, es un mecanismo que slo ocurre
en un momento temprano del desarrollo de los linfocitos B. Los genes que
codifican para la regin V y C, que se encuentran separados en todas las
clulas, se reordenan para juntarse, en el caso de los linfocitos B. Cuando estos
genes se juntan reciben el nombre de segmentos gnicos. Los segmentos
gnicos pueden combinarse entre s, llegando a generar, aproximadamente
3.400.000 regiones V distintas. Esta gran variedad de combinaciones recibe el
nombre de diversidad combinatorial.
La mutacin, o hipermutacin somtica, que se produce en esta zona del
material gentico corresponde a adiciones o sustracciones de bases
nitrogenadas en los segmentos gnicos que codifican para la regin V.
El proceso de recombinacin y mutacin est muy regulado, de forma que
cada linfocito B slo expresa un gen reordenado de la cadena H y otro de la
cadena L. As, cada linfocito produce un nico tipo de anticuerpo.

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

4I
Estructuralmente, las inmunoglobulinas son glicoprotenas formadas
bsicamente por cuatro cadenas polipeptdicas. Dos de ellas, denominadas
PESADAS o cadenas H(Heavy: pesado), con un peso molecular de entre 55 a
77kilodalton (kDa) y dos LIGERAS o L (Light: ligera) con un peso molecular de
entre 23 a 26 kDa. Las dos cadenas H y las dos L mantienen idntica
estructura entre ellas. Las dos cadenas pesadas se unen entre si
covalentemente mediante puentes de azufre y la cadena pesada se une a la
ligera mediante un puente disulfuro. Cada una de las cadenas consta de una
regin constante y otra variable.
Si una molcula de inmunoglobulina es tratada por proteasas, como la pepsina
o la papaina, se parte en dos fragmentos denominados: Fab, de las palabras
inglesas "antigenbindingFragment" y Fc(CrystalizableFragment). En el primer
fragmento (Fab), reside la especificidad de la inmunoglobulina, y por tanto su
capacidad para reaccionar con el antgeno, mientras que el segundo fragmento
(Fc) realiza las funciones efectoras de las inmunoglobulinas (fijacin del
complemento, receptores celulares, etc.)
Tanto las cadenas pesadas como las ligeras, estn formadas por unas
estructuras proteicas conservadas denominadas "Dominio de
Inmunoglobulinas". Estos dominios estn formados por aproximadamente 110
aminocidos. Las cadenas ligeras estn formadas por dos dominios, uno
variable (VL) y otro constante (CL)y las cadenas pesadas por una parte
variable (VH) y tres (IgG, IgA, Ig D) o cuatro (IgM e IgE) constantes (CH1, CH2,
CH3 y CH4). Los dominios son idnticos en las dos cadenas ligeras entre si y en
las dos cadenas pesadas.

En las cadenas H tambin existe una regin adicional, que no forma parte de
los dominios, denominada regin bisagra. La regin bisagra est localizada
entre los dominios CH1 y CH2 y permite la movilidad a las inmunoglobulinas.
El anlisis de aminocidos de la regin bisagra demuestra que est formada
por un gran nmero del aminocido prolina lo que permite su flexibilidad,
pero tambin su susceptibilidad al ataque de proteasas, de ah, su
fragmentacin en Fab y Fc.
Los dominios variables (VL y VH) tienen como funcin la unin al antgeno y
por tanto, son los responsables de la especificidad de la inmunoglobulina,

5I
mientras que los dominios constantes permiten la diferenciacin de los cinco
isotipo de cadenas pesadas (, , , , y ) que formaran las
inmunoglobulinas (IgM, IgG, IgE, IgA e IgD) y de los dos tipos de cadenas
ligeras: kapa () y lambda ( As como, son los responsables de las funciones
efectoras de las inmunoglobulinas (fijacin del complemento, receptores
celulares, etc.)

La variabilidad observada en las zonas variables de ambas cadenas (L y H) se

localiza en tres segmentos, de alrededor de 10 aminocidos, denominados
regiones hipervariables, tambin conocidos como: CDR1, CDR2 y CDR3
(ComplementaryDeterminingRegions o Regin determinante de
Complementariedad). Estos segmentos forman el denominado sitio de unin
con el antgeno. Por lo tanto, cada molcula de inmunoglobulina tiene dos
sitios de unin con el antgeno.

Tipos de inmunoglobulinas

Los istopos de inmunoglobulina que aparecen en la especie humana son las

inmunoglobulinas A, D, E,G y M.
Inmunoglobulina G: Es la ms abundante (70 - 85% del total de
inmunoglobulinas). Se une rpidamente con macrfagos y neutrfilos,
provocando la destruccin del microorganismo. Puede atravesar la barrera
placentaria y se secreta en la leche materna. Por ello, es responsable de la
inmunidad fetal y la del recin nacido.
Concentracin plasmtica:700 1.800 mg/ 100 ml PM: 150.000 Tiempo de vida: 15
35 das
La mayor parte de estos Acs actan contra bacterias gram positivas, virus y
toxinas.
No es sintetizada por el feto.
Inicia la activacin del complemento por la va clsica a travs del segmento
CH2.
Su peso molecular le facilita el paso a los tejidos y los espacios intersticiales.
Existen 4 subclases de Ig G, la Ig G3 es la ms potente para fijar el
complemento seguida de la Ig G1 e Ig G2, la Ig G4 no fija el complemento.
La Ig G1 constituye el 70% del total de la IgG del adulto.
Inmunoglobulina A: corresponde al 10% a 13% del total de
inmunoglobulinas. Se encuentra especficamente en secreciones serosas y
6I
mucosas, como son la leche o las lgrimas. Acta protegiendo la superficie
corporal y los conductos secretores. Genera, junto con la inmunoglobulina G, la
inmunidad al recin nacido, al encontrarse en la leche.
Concentracin plasmtica:150 200 mg/ 100 ml PM: 160.000 320.000 Tiempo de
vida: 6 das
Puede presentarse como monmero o como dmerounido por la pieza
secretora, unin reforzada por la cadena J.
Hay dos subclases de IgA, la IgA1 y la IgA2. La Ig A1 activa el complemento por
la va alterna, no tiene funciones opsnicas. El 90% de IgA que circula en la
sangre es monomrica.
Inmunoglobulina M: representa el 6% del total de inmunoglobulina. Aparece
en los linfocitos B unida a su membrana plasmtica. Se manifiesta en la
respuesta primaria activando el sistema del complemento.

Concentracin plasmtica: 60 250 mg/ 100 ml PM: 900.000 Tiempo de vida: 4 6

das
El recin nacido tiene mnimas cantidades de Ig M en su plasma, menos de 25
mg/ml e inicia su produccin despus del nacimiento cuando empieza a tener
estmulos antignicos del medio ambiente.
Se encuentra exclusivamente en la sangre como una molcula pentamrica,
polimerizada por una cadena adicional llamada J. Es la Igqus activa el
complemento por la va clsica. Su poder de opsonizacin es superior al de la
Ig G.
Ac potente Contra Ags con determinantes inmunognicos que se presentan
repetidamente a lo largo de la molcula germen como polisacridos de los
gram positivos y otros Ags de neumococo, flagelos bacterianos y algunos virus.
Inmunoglobulina D: aparece en muy baja concentracin (1%). Son las
primeras inmunoglobulinas sintetizadas por los linfocitos B nave. Su funcin
puede estar relacionada con la activacin de estas clulas. Su estructura es
similar a la estructura de la inmunoglobulina G.
Concentracin plasmtica: 3 mg/ 100 ml PM: 150.000 Tiempo de vida: 3 das
Los linfocitos inmaduros no poseen Ig D en su membrana. El linfocito maduro puede
presentar o no IgD en su membrana. El que solo presenta Ig M en su membrana
produce Ac Ig M, el que presenta Ig M e Ig D en su membrana son capaces de
transformarse en clulas plasmticas productoras de las dems clases de Acs.

Inmunoglobulina E: se encuentra en concentraciones muy bajas en el suero

y secreciones al exterior (0'002%). Sin embargo, su concentracin aumenta en
los procesos alrgicos.
Concentracin plasmtica: Menor a 0,01 mg/ 100 ml PM: 200.000 Tiempo de vida:
2,5 das
Tan pronto es secretada por las clulas plasmticas , entra en circulacin y se
fija rpidamente en los receptores especiales, por lo que se denomina Ac
citoflico.
Su produccin puede ser inducida por Ags de helmintos nematodos y
tremtodos pero no por los de protozoos. En personas genticamente
predispuestas los Ags presentes en alrgenos pueden inducir su produccin
PRODUCCION DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Las inmunoglobulinas son producidas tras la estimulacin de un linfocito B

7I
(por antgenos T dependientes o T independientes) y la posterior
transformacin enclula plasmtica. La clulas plasmticas no se dividen,
tampoco cambian de isotipo, ni expresan HLA II, ni inmunoglobulinas en su
superficie. Por tanto, no pueden interaccionar con ningn tipo de antgeno.
Dada la enorme complejidad estructural que tienen la mayora de los
antgenos, cuando se produce una respuesta humoral frente a cualquiera de
ellos, se inducen un gran nmero de anticuerpos distintos dirigidos a los
diferentes eptopes que componen el antgeno inductor de la respuesta
inmune. Por ello, la respuesta inmune humoral es policlonal, ya que hay miles
de clones estimulados y secretando anticuerpos distintos.

Las inmunoglobulinas producidas por cada clon de clulas plasmticas sern

especficas frente al eptope inductor de la respuesta inmune. Existirn tantos
clones productores de anticuerpos como eptopes hayan inducido la
respuesta inmune. En una respuesta inducida por un antgeno (formado por
varios eptopes) habr diferentes clones de clulas plasmticas segregando
anticuerpos especficos para cada eptope.

Transcistosis
Se denomina as al proceso activo de paso de molculas de anticuerpo a travs
de una clula. La Ig G pasa de la madre al feto atravesando el trofoblasto para
entrar al torrente circulatorio del feto. La Ig A pasa de la membrana basal del
epitelio de la mucosa digestiva a la luz intestinal a travs delas clulas de la
mucosa, no entre ellas.

RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA

Cuando por primera vez un antgeno se pone en contacto con el organismo, se

produce una respuesta inmune que se denomina respuesta primaria. Por el
contrario, cuando al cabo de un tiempo el mismo antgeno vuelve a activar al
sistema inmune, se produce una respuesta que denominamos respuesta
secundaria o adaptativa Ambas respuestas son, cualitativa y
cuantitativamente, diferentes. Las diferencias esenciales son:

En la respuesta primaria los niveles mximos de inmunoglobulinas se alcanzan

tras un largo perodo de latencia despus del estmulo antignico, mientras
que en la respuesta secundaria se alcanza ms rpidamente.
La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria.
La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria
predomina la IgG.
La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG de vida media ms larga
que la IgM, es ms permanente en su accin que la primera.
Ello se debe a que cuando un antgeno activa por primera vez a los linfocitos B,
stos necesitan tiempo para diferenciarse en las clulas plasmticas
responsables de la sntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata
de la respuesta secundaria, gracias a la permanencia de las clulas memoria,
se alcanza mucho antes el nivel de clulas plasmticas. Resulta as, que la
respuesta ser de menos intensidad que tras un segundo estmulo en que ha
8I
aumentado el nmero de linfocitos sensibles gracias a la permanencia de clu-
las memoria con receptores idneos para tal antgeno.

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