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Enfermedad sea en el mieloma mltiple

Mauricio Contte, Sebastin Isnardi, Yamila Sieza

Servicio de Hematologa. HIGA Gral. San Martn, La Plata, Argentina.


Correspondencia: Sebastin Isnardi,
Servicio de Hematologa HIGA San Martn,
Calle 1 y 70, La Plata CP 1900. ARTCULO
Telfono (0221) 4251717 int. 306 ORIGINAL
e-mail: sebastianisnardi@hotmail.com

Monografa realizada en la carrera de mdico especialista en


hematologa de la Sociedad Argentina de Hematologa

Fecha de recepcin: 7/10/09 HEMATOLOGIA, Vol. 14 N 2: 29-40


Fecha de aprobacin: 29/10/09 Mayo-Agosto, 2010

Palabras clave: Mieloma, Patologa sea en mieloma, brusco (asociado a microfracturas) o crnico, y gene-
Lesiones lticas ralmente precipitado por los movimientos.
Key words: Myeloma, Bone disease, Lytic lesions
La radiologa convencional es anormal en el 79%
de los pacientes al momento del diagnstico. Le-
INTRODUCCIN siones lticas se encuentran en el 67% de los casos,
y aproximadamente un 20% tienen osteoporosis,
El mieloma mltiple (MM) es una neoplasia ca-
fracturas patolgicas o fracturas vertebrales. Los
racterizada por la proliferacin clonal de clulas
sitios ms frecuentemente afectados son el esqueleto
plasmticas en la mdula sea que lleva a la des-
axial, crneo, costillas, parte proximal de hmero y
truccin del hueso y a fallo medular. La mayora de
fmur. En el 21% de los pacientes sin anormalidades
los pacientes con MM presentaran compromiso seo
radiogrficas al diagnstico las lesiones generalmente
al diagnstico o en algn momento durante el curso
se desarrollan durante el seguimiento. De ste modo,
de la enfermedad. La afeccin sea es una causa im-
el 84% desarrollarn lesiones esquelticas en algn
portante de morbimortalidad en estos pacientes, por
momento durante el curso de la enfermedad.
lo que su correcta evaluacin y manejo constituye un
Teniendo en cuenta la tasa de fracturas esperada se-
pilar fundamental en el tratamiento del MM.
gn sexo y edad, los pacientes con MM tienen un riesgo
nueve veces mayor de presentarlas, siendo principal-
PRESENTACIN CLNICA DE LA mente vertebrales y costales. Estos pacientes presentan
ENFERMEDAD SEA EN EL MIELOMA un incremento del 20% en el riesgo de muerte4, 5.
MLTIPLE La hipercalcemia sigue siendo la complicacin meta-
blica ms frecuente y la excesiva ostelisis juega un rol
El MM constituye el 10% de las neoplasias he-
principal en su patognesis. Ocurre en un tercio de los
matolgicas1 y la gran mayora de los pacientes con
pacientes y su presentacin clnica vara dependiendo
MM desarrollarn enfermedad sea, la cual puede
del nivel de calcio inico en sangre desde asintomtica
provocar fracturas patolgicas, osteoporosis, dolor
hasta formas clnicas que comprometen la vida6.
seo, sndrome de compresin medular e hipercal-
cemia.
El dolor lumbar es el sntoma ms frecuente. Se
presenta al momento del diagnstico en el 58% de FISIOPATOLOGA DE LA ENFERMEDAD SEA
los pacientes. Aparece durante los 6 meses previos EN EL MIELOMA MLTIPLE
al diagnstico en el 73% de los pacientes2. Suele pre- La expansin de las clulas plasmticas malignas
dominar en la regin lumbar, y puede ser de inicio provoca enfermedad sea destructiva. El dao seo
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progresivo es la complicacin ms severa, siendo soluble. El RANKL unido a membrana plasmtica se


responsable de la mayor morbilidad y mortalidad en expresa en OB, en clulas del estroma de la mdula
los pacientes con MM7. sea y en las clulas T activadas. El RANKL soluble
Las clulas del mieloma se hallan en estrecha es secretado directamente por clulas del estroma.
asociacin con los sitios de resorcin sea. Las in- El RANK tiene alta expresin en progenitores
teracciones entre las clulas del mieloma, los osteo- osteoclsticos y en OC maduros. Despus de la unin
clastos (OC), los osteoblastos (OB), los fibroblastos entre el RANK y el RANKL se ponen en marcha ml-
y las clulas del estroma son cruciales para que se tiples vas de seales intracelulares que involucran al
desencadene la enfermedad sea. NF-kB y a JUN N-Terminal Kinasa (JNK) estimulando
Los pacientes tienen un remodelamiento seo la proliferacin, diferenciacin y activacin de los OC12.
anormal. Se sabe que la destruccin mediada por los La OPG es una protena perteneciente a la su-
OC se encuentra incrementada, y concomitantemente perfamilia de los receptores del TNF. La OPG es un
se observa una reduccin en la formacin de hueso receptor soluble secretado por las clulas del estroma
por los OB8, lo que conduce a un desequilibrio, con y por OB. Se une al RANKL evitando la unin de
un aumento en la resorcin y disminucin de la for- ste con el RANK, resultando en la inhibicin de la
macin sea. Como consecuencia, las lesiones son resorcin sea. El rol de estas protenas se demostr
puramente osteolticas. in vivo en estudios donde ratones carentes de RANK
Las clulas plasmticas malignas favorecen la o RANKL desarrollaban osteopetrosis 13. Por otro
ostelisis, ya que estimulan el reclutamiento, la di- lado, los ratones carentes de OPG presentaban severa
ferenciacin y la activacin de los progenitores os- osteoporosis14.
teoclsticos dentro de la mdula sea, y promueven En pacientes con MM la relacin RANKL/OPG se
la interaccin de stos con las clulas del estroma a encuentra alterada, con aumento del RANKL y dismi-
travs de varios factores osteoclsticos9. nucin concomitante de la OPG. Esto sugiere que hay
Algunas de las molculas involucradas en la fi- un aumento en la expresin del RANKL en clulas del
siopatologa son el Receptor del activador del factor estroma, en OB y en clulas del MM. Estudios in vitro
nuclear kB (RANK), RANK-ligando (RANKL), Osteo- demostraron que la expresin del RANKL por clulas
protegerina (OPG), Protena inflamatoria macrofgica del MM puede promover la resorcin sea15.
1a (MIP 1-a), Dickkopf (Dkk1) y citoquinas como la Las clulas del MM no expresan ni liberan OPG,
interleuquina-6 (IL-6), IL-1b y la IL-11. pero interactan con las clulas del estroma y los OB
para reducir las concentraciones de OPG liberadas
por stas clulas.
Aumento de la actividad osteoclstica en el MM La relacin RANKL/OPG aumentada se corre-
En el MM las clulas mielomatosas se ubican laciona con la extensin del dao seo, con un au-
adyacentes a los OC, y stos ltimos no estn aumen- mento de los marcadores de resorcin sea y una
tados en reas libres de clulas neoplsicas. disminucin de la sobrevida16. Esto sugiere que la va
Las clulas del MM se encuentran adheridas a las RANK/RANKL/OPG es el mediador ms importante
clulas del estroma de la medula sea a travs de la en la enfermedad sea del MM.
integrina VLA4 (integrina a4b1) que interacta con El papel que desempea el sistema RANK/
una molcula de adhesin de las clulas del estroma RANKL/OPG se ha demostrado en estudios in vivo
(VCAM1). La adherencia entre las clulas neopl- donde se utiliz OPG recombinante (OPGr). La ad-
sicas, las clulas del estroma y los OB aumenta la ministracin de OPGr a ratones con MM evit el
produccin del RANKL, del factor estimulante de co- desarrollo de lesiones lticas y disminuy el nmero
lonias macrofgico (M-CSF) y de otras citoquinas que de OC en la mdula sea17 (Figura 1).
activan a los OC (IL6, IL11, IL1, TNF, MIP-1a)11.

Protena inflamatoria macrofgica 1a (MIP-1a)


RANK/RANKL/OPG La MIP-1a pertenece a una familia de quemoqui-
La identificacin del Factor de Necrosis Tumoral nas que provocan quimioatraccin y activacin de
(TNF) y de los miembros de la superfamilia de los recep- fagocitos. Tambin contribuye al reclutamiento y a
tores del TNF (que incluyen RANKL, RANK y OPG), as la diferenciacin de los OC.
como su relacin con la formacin y la activacin de los La MIP-1a es sintetizada y secretada por las clu-
OC, ha permitido entender algunos aspectos de los me- las del mieloma18 y acta directamente estimulando
canismos involucrados en la enfermedad sea del MM. la formacin y diferenciacin de los OC a travs de
Existe una variante de RANKL unido a membrana los receptores CCR1 y CCR5, los cuales se encuentran
plasmtica y una variante secretada como molcula expresados en los OC19.
ENFERMEDAD SEA EN EL MIELOMA MLTIPLE 31

Fig. 1. Las clulas del MM se adhieren a las clulas del estroma a travs de VLA-4/VCAM1. Esta unin
favorece la expresin de RANKL, y liberacin de varias citoquinas, las cuales estimulan la actividad osteo-
clstica. Adems se inhibe la produccin de OPG. Modificado de Terpos E, et al.19

Por otro lado, favorece la interaccin entre las Cuando los pacientes obtienen remisin completa de
clulas del mieloma y las clulas del estroma con su enfermedad las lesiones lticas persisten22.
aumento de la expresin del RANKL, estimulando La exposicin crnica a altos niveles de citoquinas
la destruccin sea. Estudios recientes han demos- inflamatorias como el Interfern gamma (IFN-g) y el
trado que pacientes con concentraciones elevadas de TNF-a, aumenta la susceptibilidad de los OB a la
MIP- 1a suelen tener enfermedad sea ms severa y apoptosis. Por otra parte las clulas del MM favorecen
menor sobrevida20. la apoptosis de los OB en estadios tempranos.

IL-6 Sealizacin Wnt.


La IL-6 es producida principalmente por clulas La va de sealizacin Wnt tiene un rol clave en
del estroma medular y es un factor de crecimiento la regulacin de la formacin sea8. Es importante en
para las clulas del MM y para los OC, inhibiendo la el crecimiento, diferenciacin y funcin de los OB. La
apoptosis de los mismos19. Los niveles sricos de la activacin de las vas de sealizacin Wnt comienza
IL-6 y de su receptor estn aumentados en el MM. cuando la protena Wnt se une a miembros de la fa-
Se ha observado que la concentracin srica de milia de receptores Frizzled (FZD). El complejo Wnt/
la IL-6 tiene estrecha relacin con la actividad de la FZD se une a molculas de membrana relacionadas a
enfermedad, se detectan altos ttulos en el momento protenas de baja densidad 5 o 6 (PRL)10. Esto resulta
del diagnstico, bajan en la remisin y vuelven a en una desfosforilacin y estabilizacin de la b-cate-
aumentar a la recada21. nina que se localiza en el ncleo, lo cual conduce a
un aumento de la expresin de genes vinculados con
el ciclo celular, la diferenciacin y la regulacin de
Inhibicin de la actividad osteoblstica en el estructuras de membrana relacionadas con la forma
mieloma mltiple celular en los osteoblastos11.
Actualmente se reconoce que la reduccin de la Existen dos clases de antagonista extracelulares
osteognesis juega un rol importante en la enferme- de la va de sealizacin Wnt: Secreted frizzled related
dad sea del MM, la cual resulta en la incapacidad protein (sFRP) y el factor inhibidor Wnt (Dkk1).
para reparar las lesiones osteolticas que ocurren Mutaciones inactivantes de PRL5 evitan la unin
debido al aumento de la actividad osteoclstica 8. del DKK1 a Wnt, lo que resulta en un sndrome pseu-
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doglioma-osteoporosis. Mutaciones activadoras


de PRL5 provocan un sndrome hereditario de alta
densidad sea23, 24 (Figura 2).

Dkk1
El aumento de la produccin de Dkk1, un inhibi-
dor de la diferenciacin osteoblstica, por las clulas
mielomatosas est asociado con la presencia de lesio-
nes osteolticas en pacientes con MM25.
El Dkk1 inhibe sta va de sealizacin unindose
al receptor LRP 5 o 6, impidiendo la activacin del
complejo Wnt/FZD-LPR5-6. Esto sugiere que la va
de sealizacin Wnt tiene un rol en la inhibicin de
la diferenciacin de los OB en el MM.

IL-3 Fig. 2. Wnt se une a Proteinas Frizzled y PRL5-6, y a travs de pro-


tenas multi-mdulo involucradas en la va Wnt (dishevelled), se evita
La IL-3 acta como un mediador con doble fun- la degradacin de la b-Catenina por el Complejo de destruccin de la
cin: por un lado aumenta la formacin de OC, y b-Catenina, lo que conduce a la transcripcin de genes relacionados con
por otro inhibe indirectamente la diferenciacin de el crecimiento celular. En presencia de Dkk1, que compite con PRL-5-6,
los OB26. esto ltimo no ocurre. Se produce la destruccin mediada por proteosomas
de la b-Catenina. Modificado de Pinzone, et al.10

IL-7
La IL-7 bloquea la diferenciacin de los OB en Los productos de degradacin del colgeno tipo I,
estadios tempranos y tardos. Adems inhibe la acti- piridinolina (PYD), deoxipiridinolina (Dpd) y el telo-
vidad de Runx2, un importante factor de transcrip- pptido amino-terminal (Ntx) pueden ser medidos en
cin osteoblstico. orina. El telopptido carboxilo-terminal (ICTP) puede
ser medido en suero.
ICTP srico y Ntx urinario son los marcadores ms
Runx2/Cbfal sensibles para estimar el incremento de la resorcin
Runx2/Cbfal es un factor de transcripcin que sea en los pacientes con MM29, 30, y quiz sean cl-
acta promoviendo la formacin y la diferenciacin nicamente tiles para identificar aquellos pacientes
de los OB. Las clulas del MM inhiben directamente con alto riesgo de progresin de enfermedad31. Sin
la actividad del Runx2/Cbfal a travs de la interac- embargo, la utilidad clnica de stos marcadores
cin clula-clula (mediada por diferentes molculas es limitada. Actualmente para el tratamiento de la
de adhesin: VLA-4/VCAM-1) e indirectamente a afeccin sea estn disponibles agentes antiresortivos
travs de la produccin de IL-7, llevando as a una (bisfosfonatos) y no se recomienda la utilizacin de
reduccin en la diferenciacin de los OB27. marcadores bioqumicos de metabolismo seo para
monitorear el uso de dichas drogas.

MARCADORES DEL METABOLISMO SEO


La radiografa convencional no puede reflejar la Marcadores de formacin sea
actividad de la enfermedad sea durante el trata- La Osteocalcina y la Fosfatasa alcalina especfica
miento. Por lo tanto serian necesarios marcadores de hueso (FALh) son los parmetros de actividad
bioqumicos para evaluar con mayor exactitud la osteoblstica ms ampliamente utilizados. Ambas
dinmica de la enfermedad en el hueso. determinaciones se realizan en suero.
Altos niveles de FALh se correlacionan con mayor
riesgo de sufrir un evento seo en pacientes con MM.
Marcadores urinarios y sricos de destruccin sea Sin embargo, no se ha encontrado relacin entre los
La mayora de los marcadores de resorcin sea niveles de ste marcador y la progresin de enfermedad
miden los productos de degradacin del colge- sea32. En la actualidad no se recomienda el uso de mar-
no28. cadores de formacin sea en la prctica clnica33.
ENFERMEDAD SEA EN EL MIELOMA MLTIPLE 33

Nuevos marcadores del metabolismo seo pacientes est asociada a progresin temprana de la
Recientemente se ha investigado el valor de OPG enfermedad36.
como marcador osteoblstico, y de RANKL como Adems brinda informacin acerca del patrn de
indicador de funcin osteoclstica. Los pacientes compromiso de la mdula sea (focal, difuso o mixto).
con MM y enfermedad sea activa muestran niveles El patrn de compromiso focal es el ms frecuente,
superiores de RANKL comparados con aquellos que encontrndose en ms del 50% de los pacientes. El
alcanzaron remisin. En stos ltimos tambin se 25% de los pacientes presentan un patrn de compro-
observ niveles elevados de OPG, comparado con el miso difuso, el cual fue asociado a caractersticas de
primer grupo9. la enfermedad ms avanzada. Este patrn se asocia
Las nuevas publicaciones muestran que los niveles a menor sobrevida a largo plazo37.
sricos de Dkk-1 se correlacionan con la extensin de
la enfermedad sea en el MM34. Tomografa por Emisin de Positrones y fusin
con Tomografa Computada: (PET/TC)
ESTUDIOS POR IMGENES EN LA PET/TC mostr superioridad comparado con la
ENFERMEDAD SEA DEL MIELOMA radiografa convencional. Tiene una sensibilidad para
MLTIPLE detectar compromiso seo al momento del diagns-
El rol de las imgenes en el MM incluye la evalua- tico del 72%. Es menos sensible que la RNM para
cin de la extensin de la enfermedad al diagnstico, demostrar compromiso en columna (59%), fundamen-
la identificacin y caracterizacin de las complicacio- talmente cuando la vrtebra presenta un patrn de
nes (fracturas patolgicas, compromiso neurolgico, compromiso difuso38. En pacientes con lesiones lticas
etc) y probablemente tengan un lugar en la evalua- en crneo demostradas por radiologa, el PET/TC
cin de la respuesta al tratamiento. puede dar falsos resultados negativos. Estos hallazgos
son consistentes con la dificultad del PET/TC para
revelar lesiones en crneo, debido a la alta captacin
Radiologa convencional fisiolgica del trazador en el cerebro adyacente39.
El examen radiolgico convencional sigue siendo
el mtodo estndar para evaluar el compromiso seo La densitometra mineral sea (DMO) y la gam-
de pacientes con MM al diagnstico. Sin embargo magrafa con tecnecio99 no son recomendadas en la
tiene baja sensibilidad y especificidad, demostrando evaluacin de estos pacientes35.
enfermedad ltica cuando ms del 30% del hueso
trabecular ha sido perdido. Sobre la base de estos resultados, los cuales ne-
cesitan ser confirmados, el PET/TC corporal total,
la RNM de columna vertebral y eventualmente las
Tomografa Axial Computada (TAC) radiografas de crneo podran ser propuestos en
La TAC tiene mayor sensibilidad que las radiogra- el futuro como mtodos estndar para la deteccin
fas convencionales para detectar lesiones lticas peque- de enfermedad sea en pacientes con diagnstico
as. Frecuentemente define el compromiso respecto de reciente de MM38.
reas sospechosas en las radiografas convencionales
y puede ser de ayuda para planificar la radioterapia
y un eventual procedimiento quirrgico. MANEJO DE LA ENFERMEDAD SEA EN EL
MIELOMA MLTIPLE

Resonancia Nuclear Magntica (RNM) Analgesia


La RNM es la tcnica de eleccin para la evalua- El tratamiento global de la enfermedad tiene entre
cin de la columna vertebral en pacientes con MM otros objetivos aliviar el dolor. Debe evaluarse correc-
asintomticos, o en pacientes que se presentan con tamente en cada caso, utilizando escalas apropiadas,
sntomas neurolgicos sugestivos de sndrome de para poder ofrecer el tratamiento ms conveniente
compresin medular o radicular35. Tiene una sensi- en cada situacin40. En la mayora de los pacientes se
bilidad del 92% para la deteccin de lesiones lticas puede lograr analgesia eficaz utilizando medicacin
en columna lumbo-sacra, siendo superior a cualquier por va oral. Es preferible la estrategia propuesta por
otro mtodo de imgenes36. la Organizacin Mundial de la Salud que utiliza un
En individuos con MM asintomtico la RNM sistema escalonado de tres pasos para el manejo del
muestra un patrn anormal en el 30% de los pa- dolor asociado al cncer41, comenzando con antiinfla-
cientes. La presencia de compromiso seo en stos matorios no esteroideos con mucha precaucin ante
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la eventual falla renal y posteriormente distintos prenilacin de molculas intracelulares activas en el


tipos de opioide. ciclo celular y otras funciones como Ras, Rho y Rac.
Estas ltimas molculas participan en los procesos
de proliferacin celular, sobrevida y organizacin
Bisfosfonatos del citoesqueleto. Esta situacin conduce a defectos
Los bisfosfonatos son anlogos estables del pi- en la actividad osteoclstica, y adems favorece la
rofosfato inorgnico, con alta afinidad por el hueso apoptosis9 (Figura 4).
mineral, capaces de inhibir la resorcin sea mediada Los bisfosfonatos de 3 generacin (heterocclicos
por osteoclastos42. La estructura de los bisfosfonatos y con nitrgeno: risendronato, zoledronato) actan
se basa en la del pirofosfato. Mientras que ste ltimo como los anteriores pero su estructura les confiere
presenta dos grupos fosfatos unidos por un puente mayor potencia44, 45.
fosfoanhdrido (estructura P-O-P), que lo hace su- Todos los bisfosfonatos tienen mala absorcin
mamente inestable, los bisfosfonatos presentan un cuando se administran por va oral56, aunque el clo-
ncleo formado por dos grupos fosfonatos unidos dronato alcanza niveles teraputicos cuando se ad-
por un puente fosfoster a un tomo de carbono ministra por sta va.
central (llamada estructura P-C-P), siendo ste tipo Entre el 20 y el 50% del bisfosfonato plasmtico
de unin altamente resistente a la hidrlisis y a la se deposita en el hueso, el 1% se excreta por la bilis,
accin enzimtica43. y el resto se elimina a travs de los riones. Existen
Las diferentes modificaciones de las cadenas la- considerables diferencias entre los bisfosfonatos res-
terales permiten el desarrollo de distintas molculas, pecto de su eliminacin. El tiempo de vida media
con variables potencias antiresorcin (Figura 3). de los bisfosfonatos en el tejido renal vara desde 24
Los bisfosfonatos de 1 generacin (etidronato y clo- hs (ibandronato) hasta 200 das (zoledronato). Estas
dronato) no contienen nitrgeno, y se incorporan a discrepancias implican diferencias en los patrones de
vas metablicas como anlogos no hidrolizables del toxicidad que deben tenerse en cuenta46.
ATP, inhibiendo las vas enzimticas intracelulares La eficacia de clodronato, pamidronato y zole-
dependientes de ATP. dronato en la prevencin de eventos seos ha sido
Los bisfosfonatos de 2 generacin (alquil-amino-bis- evaluada en varios estudios randomizados. Menos
fosfonatos: pamidronato, alendronato e ibandronato) datos existen respecto de ibandronato u otros bis-
interfieren en la va metablica del mevalonato, in- fosfonatos.
hibiendo a la enzima farnesil-difosfonatosintetasa y
evitando la sntesis de compuestos isoprenilados, los
cuales son esenciales en la actividad de guanidinas Etidronato
trifosfatasas (GTPasas). Esto implica la desregula- Dos estudios evaluaron la utilidad clnica del eti-
cin de varios intermediarios involucrados en la dronato en el MM, en ambos se administr por va

Fig. 3. Estructuras y potencias relativas antiresorcin42


ENFERMEDAD SEA EN EL MIELOMA MLTIPLE 35

oral y se compar con placebo. No se demostraron demostrado reducir el nmero de eventos seos, los
beneficios con su utilizacin47, 48. episodios de hipercalcemia y el dolor asociado a la
enfermedad sea53,54. Los pacientes estaban recibiendo
quimioterapia de modo concomitante. El tiempo hasta
Clodronato el primer evento seo (fractura patolgica, necesidad
Por va oral a una dosis diaria de 2.4 gr/da por 24 de radioterapia o compresin medular) es significati-
meses se ha comprobado una reduccin en el 50% de vamente superior en los pacientes tratados con pami-
la progresin de lesiones osteolticas, disminucin del dronato, y adems el porcentaje de pacientes con un
dolor y del calcio urinario y srico, comparado con evento seo a 10 meses fue de 55% en la rama placebo
placebo. La diferencia estadsticamente significativa contra 30% en la rama pamidronato (p= 0.001).
se establece solamente respecto de la progresin de Es estadsticamente significativa la ventaja del pa-
lesiones seas osteolticas (24% vs. 12%, p=0.026)49. midronato en lo que respecta a fracturas vertebrales,
Resultados similares se han encontrado con dosis de no as en fracturas no vertebrales. Esto se explicara
1.6 gr/da50. Ningn estudio ha mostrado beneficios porque el pamidronato ejerce su accin de modo ms
en la sobrevida a largo plazo. eficaz sobre el hueso trabecular55.
No ha demostrado mejorar la sobrevida global
(excepto quiz en el subgrupo de pacientes que ini-
Ibandronato cian el pamidronato ms all de la 2 lnea de trata-
No se ha demostrado en estudios randomizados miento de quimioterapia)54.
eficacia en reducir eventos seos frente al placebo51. En un metanlisis publicado en el ao 2002 se ha
En un estudio comparativo frente a pamidronato, establecido que el uso de pamidronato en pacientes
ste ltimo mostr resultados superiores respecto de con MM disminuye el dolor y la aparicin de frac-
reduccin en marcadores seos52. turas vertebrales, sin conferir beneficios respecto de
sobrevida57.
Pamidronato
Se administra por va endovenosa, 90 mg en in- Zoledronato
fusin de 3-4 horas, mensualmente. Se administra por va endovenosa, a una dosis de
En estudios randomizados frente a placebo ha 4 mg en infusin de 15 minutos, mensualmente58.

Fig. 4. Mecanismo de accin de los bisfosfonatos nitrogenados. La inhibicin en la va del mevalonato


conduce a una defectiva isoprenilacin de molculas necesarias en la sobrevida y funcin del osteoclasto.
Adems, una vez que se produce la desregulacin se generan anlogos citotxicos del ATP que favorecen
la apoptosis9.
36 HEMATOLOGIA l Volumen 14 - N 2, 2010

Dos estudios han demostrado la superioridad del zo- que la dosis acumulada juega un rol fundamental.
ledronato (4 u 8 mg) sobre el pamidronato (90 mg) en el Contribuyen a su desarrollo: procedimientos dentales
tratamiento de la hipercalcemia asociada a tumores59. durante el tratamiento (80% de los pacientes presen-
No existen estudios randomizados que comparen tan como antecedente un procedimiento dental antes
zoledronato con placebo en pacientes con MM valoran- de la aparicin de la osteonecrosis) 64, deficiencias
do la reduccin de eventos seos. Se ha demostrado, inmunolgicas, infecciones locales, tratamientos con
en estudios randomizados, que el zoledronato tiene corticoides, talidomida y drogas citotxicas. Es por
al menos la misma eficacia que el pamidronato en la esto que todos los pacientes deben ser sometidos a
reduccin del nmero de eventos esquelticos, y en la una correcta evaluacin odontolgica y resolver las
prolongacin del tiempo hasta la aparicin de dichos complicaciones dentales presentes, antes de iniciar
eventos. Comparando dosis de zoledronato de 4 mg tratamiento con bisfosfonatos63.
infundidas en 15 minutos, frente a pamidronato 90 mg Probablemente la osteonecrosis sea consecuencia
infundidas en al menos 2 horas, los perfiles de toxici- de la incapacidad de un hueso hipodinmico e hi-
dad son similares, con un seguimiento a 25 meses60. povascular de responder a las demandas de repara-
Publicaciones ms recientes asocian el uso de zo- cin y remodelamiento frente a stress (masticacin),
ledronato con un riesgo incrementado de padecer os- trauma (procedimientos dentales) e injurias diversas
teonecrosis maxilar, comparado con pamidronato61. (infecciones).
Las caractersticas clnicas son variables, pero
habitualmente se presenta como lcera de evolucin
Efectos adversos asociados al uso de los bisfosfonatos trpida, o hueso expuesto dentro de la cavidad oral.
Hipocalcemia transitoria, generalmente asintom- Puede ser asintomtica, o generar intenso dolor,
tica, y asociada a infusiones endovenosas rpidas. deformidad, prdida de piezas dentarias y requeri-
Uso por va oral: puede generar trastornos gastro- miento de correccin quirrgica. La incidencia de sta
intestinales. afeccin en pacientes con MM y bajo tratamiento con
Sntomas flu-like en hasta el 40% asociado a la bisfosfonatos es difcil de establecer. Se estima que
primera infusin de aminobisfosfonatos. sera entre 1.8% y 12.5%65.
El uso de pamidronato se ha vinculado a enfer- Se ha desarrollado un sistema de estadificacin y
medad inflamatoria ocular, generalmente unilateral recomendaciones de tratamiento en base al estadio
y transitoria. de la osteonecrosis. Cabe destacar que la mayora de
Nefrotoxicidad, que es ms frecuente con la utili- los pacientes presentan la enfermedad en estadios
zacin de zoledronato a dosis de 8 mg. y en infusio- tempranos, y por lo tanto, si se siguen las recomenda-
nes inferiores a 15 minutos. Los bisfosfonatos deben ciones estrictamente, se puede reducir notablemente
infundirse en el tiempo y en el volumen indicados por el impacto que la osteonecrosis del maxilar tiene en
el fabricante, con el fin de evitar la toxicidad renal. la calidad de vida66.
Los fabricantes recomiendan:
Clodronato: disminuir al 50% de la dosis si el
Clearence de Creatinina (Cl.Cr.) = 10-30 ml/min. Si Uso de bisfosfonatos en MM. Recomendaciones
el Cl.Cr. es < 10 ml/min: contraindicado. actuales
Pamidronato: disminuir la velocidad de infusin - Pacientes con MM en quienes se constate en es-
(20mg/h) si existe insuficiencia renal. tudios de imgenes: lesiones lticas seas o fracturas
Zoledronato: Monitorear creatinina srica previo de compresin vertebrales por osteopenia: se reco-
a cada infusin. Asegurar adecuada hidratacin. mienda pamidronato 90 mg en infusin de al menos
Cl.Cr. (ml/min) > 60: administrar 4 mg; 50-60: 3.5 mg; 2 horas o zoledronato 15 mg en infusin de al menos
40-49: 3.3 mg y 30-39: 3.0 mg. No se recomienda su 15 minutos cada 3-4 semanas. Dado que zoledronato
utilizacin con creatinina srica > 3 mg/dl. o Cl.Cr. muestra mayor riesgo de osteonecrosis maxilar, pue-
< 30 ml/min35, 62. de ser preferible la utilizacin de pamidronato hasta
Osteonecrosis maxilar: es actualmente la complica- que nuevos datos muestren otros resultados.
cin ms seria asociada al uso de bisfosfonatos. Se - Es razonable iniciar bisfosfonatos en pacientes
define como la aparicin de hueso expuesto en el rea con MM que muestran osteopenia, aunque no pre-
maxilofacial que ocurre en asociacin con cirugas senten lesiones lticas seas33, 65.
dentales o espontneamente, sin evidencia de mejora
luego de 6 semanas de apropiados cuidados denta-
les y sin evidencia de enfermedad metastsica en el Recomendaciones de monitoreo
maxilar ni osteoradionecrosis63. Existe evidencia que Deben seguirse las recomendaciones expuestas en
sugiere que el riesgo es superior con zoledronato61 y el apartado de nefrotoxicidad, segn el bisfosfonato
ENFERMEDAD SEA EN EL MIELOMA MLTIPLE 37

utilizado y la funcin renal. Se sugiere la monitoriza- el procedimiento se realiza dentro de los 6 meses de
cin de: calcio srico, electrolitos, fsforo, y hemoglo- producida la fractura69.
bina, aunque no exista evidencia que determine con El procedimiento tiene potenciales complicacio-
que intervalos33. Se ha propuesto la evaluacin cada nes: extravasacin del polimetilmetacrilato, compre-
3-6 meses buscando albuminuria inexplicada (>500 sin de la mdula espinal, radiculopata, neumotrax,
mg/24hs de albmina en orina). Los pacientes que la hematoma retroperitoneal e infecciones asociadas
presenten deberan discontinuar la droga hasta que al procedimiento. Las tasas de complicaciones son
el problema renal se resuelva33. muy bajas, siendo la extravasacin la complicacin
- Duracin del tratamiento: dos aos, luego con- ms frecuente (hasta 19% sin uso de baln, y 7% en
siderar suspender en pacientes con enfermedad que cifoplasta con baln) pero generalmente es asintom-
mostr respuesta o se encuentra estable. Actualmente tica70. Los dems eventos adversos ocurren con una
no pueden realizarse recomendaciones precisas en frecuencia inferior al 1%.
ste punto33. Ante el surgimiento y desarrollo de stas tcnicas,
- No se recomienda la utilizacin de bisfosfonatos el Internacional Myeloma Working Group ha publicado
en pacientes con plasmocitoma solitario, mieloma un consenso respecto al rol de la vertebroplasta en
mltiple indolente o gamapata monoclonal de sig- el MM71. Este grupo establece considerar el procedi-
nificado indeterminado33. miento fundamentalmente ante dolor severo (> 7/10
en escala visual) con colapso de una o ms vrtebras
o destruccin sea con alto riesgo de colapso.
PROCEDIMIENTOS QUIRRGICOS EN LA
ENFERMEDAD SEA ASOCIADA AL
MIELOMA MLTIPLE RADIOTERAPIA EN LA ENFERMEDAD SEA
La ciruga tiene un lugar restringido en los pacien- ASOCIADA AL MIELOMA MLTIPLE
tes con complicaciones derivadas de la enfermedad La Radioterapia (RT) tiene utilidad en plasmo-
sea en el MM. Las fracturas de huesos largos suelen citomas solitarios, compresiones sintomticas de la
requerir fijacin con materiales de osteosntesis en- mdula espinal y lesiones lticas extensas y que ge-
domedulares y radioterapia. En algunas situaciones neran sntomas.
puede ser necesaria la utilizacin de laminectoma Frente a plasmocitomas solitarios una dosis de
descompresiva frente a complicaciones que involu- 4500 cGy (4000 cGy para lesiones vertebrales) suele
cren a la mdula espinal. proveer adecuado control local. Ante lesiones que
generan dolor 3000 cGy fraccionados en 10 a 15 se-
siones suelen generar alivio sintomtico19.
Procedimientos quirrgicos en la afeccin Existen datos respecto a la utilizacin de una ni-
vertebral. Vertebroplasta percutnea ca dosis de irradiacin del hemicuerpo ante lesiones
La fractura vertebral compresiva es un evento dolorosas mltiples. Se ha descrito la utilizacin de
serio asociado al MM que puede generar importante 600 cGy en el hemicuerpo superior, y 800 cGy en el
dolor y discapacidad. Las mujeres con osteoporosis inferior. Experiencias con irradiaciones dobles en
mayores de 65 aos que presentan fracturas vertebra- hemicuerpo han mostrado 95% de reduccin en el
les tienen mayor mortalidad y morbilidad, particu- dolor seo en pacientes con MM recado/refractario,
larmente pulmonar, comparado con las mujeres que y 20% fue capaz de discontinuar la analgesia con
no tienen fracturas vertebrales67. opioides72.
La cementoplasta percutnea vertebral68 consiste Las fracturas de huesos largos requieren estabilizacin
en inyectar cemento acrlico (polimetilmetacrilato) en y posteriormente RT. La RT puede ser til para controlar
el hueso con el objetivo de restaurar de algn modo el dolor, y quiz promueva la cicatrizacin en el sitio de
la arquitectura vertebral y disminuir el dolor que la fractura. Es suficiente una dosis nica de 800 cGy73.
lesin genera. En los ltimos aos, se ha desarrollado
otra tcnica para tratar las lesiones vertebrales: la
cifoplasta con baln. Con sta tcnica se insufla un MANEJO DE LA HIPERCALCEMIA
baln previo a la inyeccin de polimetilmetacrilato, La hipercalcemia se presenta en ms del 30% de
lo que permite restaurar la altura y reducir la defor- los pacientes y tpicamente ocurre en presencia de
midad de la vrtebra. enfermedad activa. El diagnstico de hipercalcemia
Hasta un 80% de los pacientes pueden lograr se basa en la concentracin de calcio inico, debido
significativo control del dolor. Adems, se observa a que los valores de calcio srico pueden estar falsa-
restauracin de la altura de la vrtebra en ms del mente disminuidos por la unin del calcio circulante
30% de los casos, siendo superiores los resultados si a la albmina.
38 HEMATOLOGIA l Volumen 14 - N 2, 2010

El manejo de la hipercalcemia requiere hidrata- tambin ejerceran un efecto estimulatorio sobre la


cin vigorosa con solucin fisiolgica endovenosa, formacin de hueso a travs de varios mecanismos: la
diurticos del asa como la furosemida, combinado disminucin de la degradacin de distintas protenas,
con el tratamiento con bisfosfonatos. Paralelamente que finalmente conducen a un aumento de la expre-
a estas medidas generales el tratamiento especfico sin de POM-2 en los osteoblastos; la disminucin
de la enfermedad (incluido el uso de corticoides) de los niveles de Dkk1 o el aumento de la actividad
cumple un rol fundamental al actuar sobre la clula de Runx2/Cbfa177, 78. Varios de estos trabajos han
mielomatosa y el microambiente medular6. sido heterogneos en sus resultados, y los beneficios
Dos estudios controlados randomizados en pa- sobre la enfermedad sea no se vieron en todos los
cientes con hipercalcemia maligna moderada y severa modelos por igual77.
comparan 2 dosis de cido zoledrnico (4 y 8 mg
en infusin de 5 minutos) y pamidronato (90 mg
en infusin de 2 horas). En ambos estudios el cido Actimid (CC-4047) y Lenalidomide
zoledrnico en cualquier dosis fue superior a pami- Ambos inhiben el desarrollo de los osteoclastos
dronato. La normalizacin del calcio ocurri dentro afectando el reclutamiento desde sus precursores.
de los primeros 4 das en la mitad de los pacientes Actualmente se llevan a cabo algunos estudios com-
tratados con cido zoledrnico y en 33% de los pa- binando stas con otras drogas11.
cientes tratados con pamidronato59.
La calcitonina intramuscular tambin puede ser
usada en pacientes con hipercalcemia refractaria35. CONCLUSIONES
Datos disponibles de estudios pre-clnicos en mo- Se ha logrado una caracterizacin molecular ms
delos murinos de hipercalcemia maligna sugieren que precisa de la fisiopatologa de la enfermedad sea
la inhibicin de RANKL, usando OPG-Fc (denosu- en el MM, lo que est permitiendo el desarrollo de
mab), causa una mayor supresin de la hipercalcemia nuevos enfoques teraputicos. Dada la trascenden-
que los bisfosfonatos74. Adems, actualmente estn cia que tiene sobre la calidad de vida, la evaluacin
siendo evaluadas nuevas molculas que bloquean la y el manejo de la enfermedad sea constituye un
va del MIP-1a y Wnt, y quiz se transformen en al- rea fundamental en el abordaje del paciente. El
ternativas de tratamiento disponibles en el futuro75. enfoque de la afeccin debe ser multidisciplinario.
El MM es an una enfermedad incurable 3, por lo
cual la prolongacin de la sobrevida y la mejora
NUEVAS POSIBILIDADES TERAPUTICAS sustancial en la calidad de vida de los pacientes
son dos de los objetivos hacia donde los esfuerzos
RANKL/OPG como blancos moleculares teraputicos deben dirigirse hasta el surgimiento
Inicialmente se determin en diversos modelos de nuevos tratamientos que permitan curar la en-
inducidos de osteoporosis que la OPG y RANK:Fc fermedad.
inhiban la prdida sea. Por lo tanto, se desarroll
primero una molcula de fusin (RANK:Fc, murina-
humana) hasta llegar a un anticuerpo monoclonal BIBLIOGRAFA
humanizado completo de alta afinidad y especifici-
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