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20.08.

04
GLUCO-CORTICOIDES
Dr Yves FURET

1. INTRODUCTION ; ORIGINE
Cortico-surrnale minralo-corticodes (aldo) : rt. Na, fuite K
gluco-corticodes (cortisol) : augmente la no-glucognse
andrognes
Structure strode.
Action sur ractions inflammatoires et allergiques + effets sur les mtabolismes + effets sur
l'immunit

4 types d'utilisation thrapeutique :


- traitement substitutif (dose physiol.) [insuffisance surrnalienne]
- anti-inflammatoire (A.I.)
- anti-allergique doses supra-physiologiques
- immunosuppresseur (I.S. )

2. PRINCIPAUX PRODUITS UTILISES


Cf tableau.
Les 2 principaux en thrapeutique : prednisone (Cortancyl) et prednisolone (Solupred).

Groupe DCI Nom de spcialit Activit Activit Demi-vie Effet


anti- minralo biologique freinateur de
inflam corticode (h) la CS
H naturelles hydrocortisone Hydrocortisone 1 1 8 - 12 moyen
(= cortisol) Roussel (5mg/j de
cortisone Cortisone 0,8 0,8 8 - 12 prednisone
Roussel
Drivs prednisone Cortancyl 4 0,8 12 - 36 =
prednisolone Solupred 4 0,8 12 - 36
Drivs mthylpredni- Mdrol 5 0,5 12 - 36 dose supra-
mthyls solone
Drivs triamcinolone Kenacort retard 5 0 12 - 36 physiol.
fluors et donc
hydroxyls freinatrice)
Drivs betamthasone Clestne 25 0 36 - 54
halogns et Betnesol
hydroxyls fort
dexamthasone Dcadron 30 0 36 - 54
Dectancyl
Lorsque l'on passe des hormones naturelles aux drivs de synthse :
- l'effet A.I. ( la dose/cp )
- l'effet minralo-corticode
- la demi-vie biologique
- l'effet freinateur de l'axe corticotrope
(la demi-vie biologique est mesure par la dure de l'inhibition de l'axe corticotrope)

3. PHARMACOCINETIQUE (notions gnrales)


Absorption : trs bonne pour toutes les V.A. (per os, intra musculaire, intra-articulaire,
cutane, etc) : ex-biodisponibilit per os de la prednisone et de la prednisolone 80-90 %.
Distribution : 2 types de liaison aux protines plasmatiques :
- spcifique : transcortine (= C.B.G., a2-glob.)
[haute affinit, faible capacit de fixation]
- non spcifique : albumine (surtout aux fortes doses)
[faible affinit, forte capacit]

l'hypoalbuminmie la fraction libre des corticodes (surtout si fortes doses)


EI

Mtabolisation : hpatique ( glycuro- et sulfo-conjugs)


La prednisone prednisolone
Les drivs de synthse sont mtaboliss plus lentement que le cortisol

Elimination : rnale - mais c'est la demi-vie biologique qui importe.

Relation concentration plasmatique - effets thrapeutiques : pas dmontre pour l'instant


pas de dosage en suivi thrapeutique

4. MECANISME D'ACTION ET EFFETS PHARMACOLOGIQUES

4.1. Traitement substitutif : doses physiologiques d'hormone naturelle (cortisol)

4.2. Action anti-inflammatoire :


Mode d'action intracellulaire des corticodes.:
Il existe des rcepteurs spcifiques des corticodes, situs dans le cytoplasme, de haute
affinit formation d'un complexe corticode-rcepteur (C-R) qui se fixe ensuite sur l'ADN
nuclaire modifie l'expression de certains gnes.
* La raction inflammatoire est du la libration de mdiateurs : en particulier
prostaglandines et leucotrines, qui vasodilatation et permabilit capillaire
Les corticodes induisent la prod. de protines : les lipocortines, sub.physiol. capables
d'inhiber la phospholipase A2 des membranes cellulaires inhib. prod. de PG et LT (cf
schma).
Phospholipides
membranaires

Phospholipase A2 LIPOCORTINES

acide arachidonique

AINS cyclo- lipo-oxygnase CORTICOIDES


oxygnases

PG LT

Par ailleurs, action sur d'autres mdiateurs de l'inflammation (kinines, histamine en


particulier).
* D'autre part, les corticodes agissent galement sur les cellules impliques dans la raction
inflammatoire :

- les corticodes migration des GB (en particulier PN et lympho) et des


macrophages vers les tissus sites de l'inflammation ; ils galement la production des
facteurs chimioactiques action sur la phase cellulaire de l'inflammation

- Les corticodes les ractions de phagocytose, qui sont effectues au niveau du


foyer inflammatoire par les P.N. et les macrophages (par ex, rduction de la production de
protases et de collagnases).

- Enfin, les corticodes modulent les fonctions des lymphocytes au niveau du site de
l'inflammation (cf effet immuno-suppressif)

4.3. Action immuno-suppressive


Les corticodes n'agissent que sur l'immunit cellulaire (l'immunit humorale, c'est--dire la
production d'Ac, n'est pas modifie).
Les corticodes inhibent les 3 tapes de la rponse immunitaire cellulaire :
1 - Reconnaissance de l'Ag par les cellules immuno-comptentes
2- Amplification de la rponse immunitaire : les corticodes en inhibent les 2 mcanismes :
- activation des lymphocytes (transf. lymphoblastique) et leur multiplic. (lympho T)
- production de cytokines (en particulier IL 2, responsables de l'expansion clonale
des lympho T) qui sont des activatrices puissantes du systme immunitaire.
3 - Phase effectrice de la rponse, en particulier ractions de phagocytose, production
de radicaux libres, inhibition de l'activation du C' rponse immunitaire.
4.4. Action anti-allergique :
Elle rejoint les 2 prcdentes :
libration des mdiateurs de l'allergie : histamine, srotonine, bradyk., LT, etc
activit des cellules impliques dans les ractions allergiques : ex, lymphocytes dans les
ractions de type 4 (hypersensibilit retarde)

5. EFFETS INDESIRABLES DE LA CORTICOTHERAPIE


PROLONGEE

5.1. Mtaboliques

5.1.1. Eau et sodium

Rtention hydrosode action minralo-corticode (surtout avec hormones naturelles)


hypervolmie HTA, poids, oedmes
rduire apports en sodium et surveillance du poids et de la tension artrielle

5.1.2. Potassium

Fuite de K (mme mcanisme) hypoK ( asthnie, paresthsie, faiblesse musculaire,


signes ECG) avec alcalose
apport de K (si traitement > 15 j et posologie > 15 mg/j)
5.1.3. Protides

syn prot
balance azote ngative rgime riche en protides
catab prot
consquences sur os,
muscles, peau

5.1.4. Lipides

Corticothrapie prolonge ++++ redistribution des graisses : obsit facio-tronculaire


(facis cushingode, buffalo-neck).
apports lipidiques

5.1.5. Glucides

- stimul noglycognse ( prot)


tendance hyperglycmie
- utilis priph glucides
Les corticodes peuvent aggraver un diabte ou rvler un diabte latent doses d'insuline
(DID) ou mise l'insuline (DNID). Rgime hypoglucidique (pauvre en sucres d'absorption
rapide). Par ailleurs, les corticodes stimulent l'apptit.

5.2. Elments figurs du sang

- Hyperleucocytose avec polynuclose neutrophile (dmargination)


- Eosinopnie

5.3. Effets indsirables digestifs

Effet favorisant thorique sur la survenue d'ulcre gastro-duodnal, discut. Les essais
cliniques publis semblent contredire cette notion.
Mcanisme : effet sur syn PG gastro-protectrices (id AINS)

En fait : surtout si facteurs de risque :


- antcdent d'ulcre gastro-duodnal ( fibroscopie et traiter si besoin par anti-
ulcreux)
- posologie (> 15 mg/j) et dure du traitement
- maladie traite (PR, hypo-albuminmie)
- thylisme
- association avec les AINS

En pratique :
- prescrire pansement gastrique (prise 1 h aprs le corticode)
- fibroscopie si signes digestifs
- traitement anti-ulcreux si ncessaire

5.4. Effets indsirables osseux

5.4.1. Risque d'ostoporose si traitement prolong

Mcanisme : rsorption osseuse par ostoclastes ( hyperparathyrodisme II) et syn prot


et activit ostoblastes ; absorption intestinale Ca (hyperpara II)
Signes cliniques (ad) : tassements vertbraux, fractures des os longs, surtout rachis et ctes.
Sujets prdisposs : grand ge, mnopause, immobilisation prolonge.
Prvention : Ca + vitamine D + diphosphonate (Didronel) si dose leve.

5.4.2. Risque de ncrose aseptique des os

surtout si fortes doses et traitement prolong


tte fmorale
absence de douleur
surveillance par exploration osseuse (IRM) car sinon volution vers arthrose si diagnostic
tardif.

5.4.3. Troubles de la croissance chez l'enfant Cf + loin


5.5. Complications infectieuses

Risque infectieux immuno-dpression.


En particulier : tuberculose ; infections staphylocoque et BGN ; infections virales (herps,
zona, varicelle ; surtout chez les enfants) ; infections parasitaires (toxoplasmose,
pneumocystose, anguillulose) ; infections mycosiques (candida, aspergillose).
pas d'antibiothrapie sytm. mais surveillance ++++ (fivre, radiographie pulmonaire,
ECBU, etc...)
si varicelle : transitoirement les corticodes
les vaccins virus vivants sont contre-indiqus si dose > 0,5 mg/kg

5.6. Effets indsirables oculaires

Si doses leves ou traitement local (collyres) : risque de cataracte sous-capsulaire post.


Prudence si : myopie, diabte, glaucome angle ouvert

5.7. Effets indsirables neuro-psychiques

Euphorie, dlire, hallucination pour doses leves de corticodes


diminution des doses si ncessaires
Chez l'enfant et nouveau-n : troubles du comportement, convulsions hypertension
intracrnienne (H.I.C.)

5.8. Effets indsirables musculaires

Myopathie proximale avec amyotrophie ; serait + frquente avec les drivs fluors
(triamcinolone) ; gurison sans squelles aprs arrt des corticodes. Par ailleurs,
l'hypokalimie entrane des troubles musculaires.

5.9. Effets indsirables cutans

Fragilit capillaire ; atrophie cutane ; acn ; hypertrichose, vergetures ; etc ... si traitement
prolong ou dermo-corticodes. Par ailleurs : facis cushingode.
5.10. Accidents d'hypocorticisme

Blocage de l'axe corticotrope

Hypothalamus

CRF ou CRH Corticodes doses supra-


physiol. (> 5 mg/j prednisone)
Ant-hypophyse blocage axe corticotrope

ACTH (et mise au repos des CS)

CS cortisol

risque d'insuffisance surrnale aigu si :


- arrt brutal du traitement corticode
- agression (inf, trauma, intervention chirurgicale)
Circonstances entranant le blocage de l'axe corticotrope
- nat. du cortic : surtout les drivs fluors (btam et dexam) : cf tableau.
- dose : > 5 mg/j en prednisone
- dure du traitement : plus le traitement est long, plus la rcupration de la fonction
corticotrope sera longue se faire l'arrt du traitement.

Mesures prventives
- heure d'administration : prise unique le matin 8h (moment de la scrtion endogne maxi
de cortisol blocage moindre)
- corticothrapie alterne (1j/2) : on administre le double de la dose quotidienne 1 j sur 2.
effet freinateur moindre, mais efficacit parfois discutable (par ex dans PR : recrud des
douleurs inflammatoires le jour sans corticodes).
- sevrage progressif l'arrt du traitement +++

5.11. Corticodes et grossesse

Les corticodes sont tratognes chez certaines espces animales


Chez l'Homme : aucune malformation observe (mais traversent le placenta)
Il existe un risque d'insuffisance surrnale chez le nouveau-n si traitement fortes doses
pendant toute la grossesse
pas une contre-indication si indication justifie

5.12. Corticodes et enfant

Les corticodes retard de croissance si dose ; prvention par traitement altern 1j/2
6. PRINCIPALES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

6.1 Ncessitant des prcautions d'emploi :

Anti-acides
Les prendre distance des corticodes (au moins 2 heures)

Inducteurs enzymatiques :
Anti-pileptiques (phnobarbital, phnytone, carbamazpine) et rifampicine augmenter la
posologie du corticode

Autres mdicaments hypokalimiants (diurtiques hypokalimiants, laxatifs


stimulants, amphotricine B) risque d'hypokalimie surv. K

Antidiabtiques (insulines + antidiabtiques oraux)


efficacit effet diabtogne des corticodes renforcer surv. et adapter les doses
d'antidiabtiques

Anticoagulants (AVK et hparines)


risque hmorragique par les corticodes (muqueuse digestive altre, fragilit vasculaire)
surv. biol. +++

Mdicaments donnant des torsades de pointes (ex. certains anti-arythmiques:


amiodarone, quinidine ; halofantrine ; sparfloxacine ; sultopride ; vincamine ; etc...)
favorises par bradycardie et QT long sur. clin. , biol. et ECG.

Digitaliques : effets tox. par hypoK surv. K et ECG.

Aspirine : lim. salicyls par cortic. adapter dose d'aspirine

6.2. A prendre en compte

Anti-HTA
efficacit (effet de rtention hydrosode des corticodes).

Ciclosporine
Avec prednisolone et mthyl-prednisolone compet ciclosporine-corticode pour le mme
systme enzymatique hpatique (sous-unit du cytochrome P450) augmentation des
concentrations sanguines de ciclosporine et/ou du corticode

Vaccins vivants attnus (ROR: rougeole, oreillons, rubole ; polio ; BCG ; varicelle)
Risque de maladie gnralise, surtout si sujet dj immuno-dprim. Pour la polio, on peut
utiliser le vaccin inactiv.
7. CONTRE-INDICATIONS
Absolues - tout tat infectieux (sauf indication spcifie)
(hors indications vitales) - certaines viroses en volution (hpatites, herps, varicelle,
zona)
- tats psychotiques non traits
- vaccins vivants
- hypersensibilit au produit
Relatives : - mdicaments susceptibles de donner des torsades de
pointes (favorises par hypokalimie)

NB : la grossesse n'est pas une contre-indication

8. PRECAUTIONS D'EMPLOI

- Ulcre gastro-duodnal : associer un traitement anti-ulcreux


- Diabte, HTA : rvaluer le traitement sous corticothrapie
- Sujets gs, insuff. rnale, insuff. hpat. : surveillance +++
- Dpister tout foyer infectieux (en particulier tuberculose et parasitoses pour sujets revenant
de zones d'endmie) avant et pendant le traitement.

9. CONDUITE DU TRAITEMENT (notions gnrales)


Choix du produit
Cf tableau (supra), pour traitement substitutif, on utilise l'hydrocortisone, sinon les 2 produits
de base sont la prednisone et la prednisolone ; les dermocorticodes sont classs en 4 groupes
suivant leur puissance d'action.

Posologie
Moyenne : 0,5 mg/kg/j
Forte : 1 mg/kg/j et + (pour prednisone)
Faible 0,1 mg/kg/j

NB : Les dermocorticodes seront traits en Dermatologie, et les corticodes inhals en Pneumologie


(traitement de l'asthme).

10. INDICATIONS THERAPEUTIQUES (exemples)


Parmi les nombreuses indications thrapeutiques des gluco-corticodes, on peut citer :
- insuffisance surrnale (aigu ou chronique) : on utilise les produits naturels : ex
hydrocortisone (= cortisol)
- affections rhumatismales chroniques (ex PR) : effet anti-inflammatoire
- certains asthmes : effet anti-allergique
- prvention du rejet aprs greffe d'organe : effet immunosuppresseur
- oncologie (ex leucmies aigus) : effets complexes etc...

Lorsque les corticodes sont utiliss sur une courte dure (< 15 jrs), leur tolrance est
gnralement bonne.
La corticothrapie au long cours expose aux effets indsirables classiques des corticodes
mesures de prvention et surveillance (cf.supra).