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Atencin urgente

Intoxicacin aguda por paracetamol


B. Barcela,b, B. Castanyera,b y J. Puiguriguera,c
aComisin de Toxicovigilancia. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
bServicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
cServicio de Urgencias. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca. Espaa.

El paracetamol es un medicamento ampliamente utilizado co- noritarias. Este cuadro se puede dividir en 4 etapas clnicas
mo analgsico y antitrmico, tanto en adultos como en nios. bien diferenciadas segn el intervalo de tiempo que transcu-
A dosis farmacolgicas, se tolera muy bien, pero a dosis txi- rre desde el momento de ingesta:
cas puede producir una hepatitis aguda con insuficiencia he-
patocelular grave, que podra conducir a la muerte. La dosis Etapa I (primeras 24 h). Puede haber nuseas, vmitos, le-
txica en el nio es de unos 150 mg/kg de peso, en el adulto targia, aunque generalmente es completamente asintomtica.
de unos 125 mg/kg y en el adulto con factores de riesgo de Etapa II (24 a 72 h). Comienzan las evidencias de hepato-
unos 100 mg/kg. toxicidad en los exmenes de laboratorio, al mismo tiempo
que los sntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipo-
condrio derecho. Puede aparecer concomitantemente oliguria
Manifestaciones clnicas de la intoxicacin y pancreatitis.
Etapa III (72 a 96 h). Se llega al mximo de elevacin de
La intoxicacin suele ocurrir dentro de distintos contextos, y transaminasas, que en ocasiones llega a exceder de 10.000
el ms frecuente en los adultos es la intencionalidad suicida. IU/ml. Clnicamente puede haber ictericia, encefalopata y co-
Otras formas de sobredosificacin son el clculo errneo de la agulopata. Del 25 al 50% de los afectados presenta concomi-
dosis (particularmente con jarabes), la excesiva automedica- tantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.
cin por parte del enfermo, el uso de frmulas de adultos para Etapa IV (4 das a 2 semanas). Los pacientes que sobrevi-
nios u otros errores en el reconocimiento de las distintas for- ven la etapa anterior entran en una etapa de recuperacin cu-
mas de presentacin del medicamento . ya duracin depende de la gravedad del compromiso inicial.
La intoxicacin produce un cuadro clnico dominado ante Los cambios histolgicos hepticos afectan preferentemente a
todo por el desarrollo de una insuficiencia heptica por necro- la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor concentracin
sis. Se han descrito otras presentaciones clnicas, pero son mi- de CYP2E1. No hay casos reportados de dao heptico crni-
co por paracetamol.

Figura 1. Nomograma de Rmack-Matthew.


Evaluacin del riesgo de la toxicidad
(Unidades SI) por paracetamol
M por g/ml
6.000 1.000 Uso de las concentraciones plasmticas
4.000 de paracetamol
500
Concentracn plasmtica de paracetamol

2.000 La medida de la concentracin plasmtica de paracetamol es


1.300 200 esencial para la identificacin de la sobredosis, del riesgo de
1.000 150
800 hepatotoxicidad y de la necesidad de iniciar terapia antidti-
600 100
Toxicidad heptica ca. La estimacin del riesgo de toxicidad no slo depende de
400 probable
300 50 esta concentracin, sino tambin de los factores de riesgo
Posible toxicidad enumerados en el anexo 1 pero, de todos, es el nico medible
200 heptica
en la prctica clnica.
100 Sin toxicidad
80 heptica
60 10 El diagrama de Rmack-Matthew
40
5
El riesgo de hepatotoxicidad se evala, habitualmente, me-
20 25%
diante el clsico nomograma de Rmack-Matthew (fig. 1), cu-
10 ya aplicacin requiere conocer la concentracin plasmtica
del frmaco y el tiempo transcurrido desde la ingesta (entre 4
0 4 8 12 16 20 24 y 24 h postingesta), y slo es aplicable para ingestas en dosis
Horas despus de la ingestin nicas. Esta lnea empieza a las 4 h postingesta (para asegu-
mg/l x 0,00662 = mmol/l, mmol/l x 151 = mg/l rarse de estar en fase de eliminacin) con un valor de corte
del frmaco de 200 g/ml y acaba a las 24 h postingesta con

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un valor de 6 g/ml. Los mismos autores, publicaron posterior- macin diagnstica, sin duda importante, pero que slo permiti-
mente modificaciones a su nomograma, y crearon una lnea de r una aproximacin pronstica en los casos de valores muy al-
seguridad al 25% de la primaria, es decir, a 150 g/ml a las 4 h. tos (> 200 g/ml) o francamente bajos (< 10 g/ml).
En presencia de factores de riesgo, algunos autores proponen Cuando el intervalo entre ingesta y anlisis es totalmente
bajar la lnea de divisin hasta los 100 g/ml a las 4 h. imprecisable, ser til estimar la vida media del paracetamol
(fig. 2), que con dosis teraputicas es de unas 2 h, prolongn-
Qu hacer cuando no se conoce la hora dose en sobredosis, y estando bien documentado que si alcan-
de ingesta? za valores > 4 h, el riesgo de hepatotoxicidad es elevado Para
calcular la vida media no es necesario saber la hora de ingesta
El momento exacto en que se ha producido la ingesta de para- del frmaco, pero s es preciso estar en fase de eliminacin del
cetamol no siempre es conocido, ya sea porque el paciente est frmaco. Como inconvenientes hay que destacar que el clcu-
estuporoso (si ha ingerido tambin psicofrmacos), porque tie- lo de la t 1/2 comporta tener los conocimientos farmacocinti-
ne un deterioro cognitivo (Alzheimer), porque no lo sabe (nio) cos y matemticos adecuados y disponer, como mnimo, de 2
o, simplemente, porque se niega a facilitar esta informacin. Y si determinaciones separadas por un perodo conocido. Por tan-
no se conoce la hora de ingesta, no se puede emplear el nomo- to, se propone no determinar sino estimar la t 1/2, mediante un
grama. La concentracin plasmtica del frmaco obtenida a tra- simple cociente entre 2 determinaciones separadas por un pe-
vs de una muestra puntual, nos aportar entonces una infor- rodo conocido, una al ingreso (T 0 h) y otra a las 2 h de ste
(T 2 h). Si el cociente entre la primera y la segunda determi-
naciones da un resultado 1,4, indicar una t 1/2 < 4 h. Si el
cociente es < 1,4, indicar una t 1/2 > 4 h y, por lo tanto, proba-
Figura 2. Procedimiento para estimar la vida media.
bilidad de dao heptico. El desconocimiento de la hora de in-
gesta implica tambin el de saber si el txico ya est en fase
1) Valores PCT al ingreso - T 0 h de eliminacin, que es premisa indispensable para determinar
Dividir T 0 h por T 2 h la t 1/2. Si la segunda determinacin fuese igual o mayor que la
2) Valores PCT a las 2 h postingreso - T 2 h
primera, indicara que la absorcin an no se haba completa-
do en la muestra T 0 h del ingreso.
Cociente 1,4 t 1/2 > 4 h Alto riesgo de toxicidad heptica
En consecuencia con lo expuesto, se propone completar los
Cociente > 1,4 t 1/2 < 4 h Bajo riesgo de toxicidad heptica
algoritmos clsicos de uso clnico rutinario con tiempo desde
la ingesta conocido (fig. 3) con la estimacin de la semivida de

Figura 3. Algoritmo de deteccin y actuacin ante una intoxicacin por paracetamol con tiempo
desde la ingesta conocido.

Intoxicacin aguda con intervalo conocido

>2<4h > 4 < 24 h < 24 h

Test orina Test sangre Con FR Sin FR Con h Sin h

Negativo Positivo Rumack 100 Rumack 150 NAC Observacin


hasta 72 h

Descartar
intoxicacin T 0 h < 100 g/ml T 0 h > 100 g/ml T 0 h < 100 g/ml T 0 h > 100 g/ml T 0 h < 150 g/ml T 0 h > 150 g/ml

Determinar T2h Determinar T2h


T 2 h < 100 g/ml T 2 h > 100 g/ml

Estimar t 1/2 (fig.2) Estimar t 1/2 (fig.2)

Calcular t 1/2 Calcular t 1/2


Si < 4 h Si > 4 h NAC
t 1/2 < 4 h t 1/2 > 4 h t 1/2 < 4 h t 1/2 > 4 h

No tratar Observacin NAC Observacin NAC

T O h: extraccin de una muestra de sangre para determinacin de paracetamol a la llegada a Urgencias; T 2 h: extraccin de una muestra de
sangre para determinacin de paracetamol transcurridas 2 horas desde T O h; T 1/2: semivida de eliminacin; Rmack 100: aplicar linea 100
del homograma de Rmack; Rmack 150: aplicar linea 150 del homograma Rmack; FR: factores de riesgo de hepatoxicidad (alcohlicos
crnicos, consumidores de frmacos inductores hepticos, pacientes con anorexia nerviosa o caquexia de cualquier origen sida, neoplasias, etc);
NAC: N-acetil-cistena; h: alteracin del perfil heptico.

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Atencin urgente Intoxicacin aguda por paracetamol


B. Barcel, B. Castanyer y J. Puiguriguer

eliminacin, valoracin de las muestras tanto de sangre como suero glucosado (SG) al 5% en la primera hora, seguido de
de orina obtenidas en los tiempos < 4 h pero > 2 h, y en los ca- 50 mg/kg en 500 ml de SG al 5% en las siguientes 4 h y 100
sos de posible intoxicacin con intervalo desconocido, valorar mg/kg en 500 ml de SG al 5% en 16 h (total 21 h de trata-
la determinacin cualitativa en orina como prueba de cribado miento).
(fig. 4). Hay presentaciones orales de este antdoto, pero la canti-
dad de sobres a administrar es tan grande que no hacen reco-
mendable esta va de administracin. El inicio del tratamiento
Tratamiento de la intoxicacin con NAC en perfusin debe ser precoz, idealmente antes de
por paracetamol las 12 h de intervalo. Una vez indicado este tratamiento con
NAC en perfusin, debe mantenerse al paciente en observa-
No hay medidas eficaces para favorecer la eliminacin renal o cin hasta 48 h despus que sta haya finalizado para hacer
extrarrenal de esta sustancia. controles del funcionalismo heptico. Se han descrito algunos
casos de reacciones adversas a la administracin de NAC, aun-
que falsamente catalogadas como alrgicas, casi siempre rela-
Descontaminacin digestiva cionadas con la rapidez excesiva en la administracin del pri-
mer bolo. En caso de presentarse, se recomienda disminuir la
La tcnica prioritaria, dado que el paciente suele estar cons- velocidad de perfusin del NAC, y administrar antihistamni-
ciente, es la administracin de carbn activado por va oral cos parenterales, incluso aadiendo corticoides, si fuera nece-
(dosis mnima, 25 g en el adulto), dentro de las primeras 2 h sario.
postingesta. En cuanto al nmero de dosis de carbn activado
a administrar, hay autores que proponen administrar ms do- Medidas inespecficas
sis en funcin de la cantidad de paracetamol ingerida, no hay
evidencia de que la administracin de mltiples dosis mejoren La administracin de vitamina K se valorar segn el funcio-
el pronstico. nalismo heptico. Ser asimismo necesario hacer controles
En la intoxicacin accidental en edad peditrica, dado que analticos de la funcin renal y del equilibrio cido-bsico del
con frecuencia el nio es llevado a urgencias con premura (a paciente en su evolucin.
menudo antes de 1 h), puede evaluarse la administracin de
emticos (jarabe de ipecacuana). Indicacin de UCI y trasplante heptico

Antdoto Los pacientes que desarrollan sintomatologa correspondiente


a la etapa III clnica tienen indicacin de ingreso en UCI, y
Se dispone de un antdoto especfico, la N-acetilcistena pueden ser candidatos a trasplante heptico. La aparicin de
(NAC), cuya indicacin se propone en las figura 3 y 4. Pauta encefalopata, coagulopata (INR > 7), acidosis metablica, oli-
de administracin: bolo inicial de 150 mg/kg en 250 ml de goanuria con creatinina plasmtica > 3 mg/dl, son criterios de
esta indicacin.

Figura 4. Algoritmo de deteccin y actuacin


ante una intoxicacin A tener en cuenta
por paracetamol con intervalo
desde la ingesta desconocido. Se considera como dosis txica de paracetamol la
de 150 mg/kg en el nio, 125 mg/kg en el adulto y
100 mg/kg en el adulto con factores de riesgo.
Posible intoxicacin aguda
con intervalo desconocido El paracetamol presenta una absorcin rpida en in-
testino delgado, y se consiguen concentraciones pico
y efecto clnico entre 0,5-2 h despus de una dosis
Test orina Test sangre estndar.

La vida media del paracetamol a dosis teraputicas


Negativo Positivo Vida media es de unas 2 h y se prolonga en caso de sobredosis,
y el riesgo de hepatotoxicidad es elevado si la vida
media es > 4 h.
Descartar <4h >4h
intoxicacin Para poder emplear el nomograma de Rumack-Mat-
thew, es imprescindible conocer la hora de la ingesta
de txico.
Observacin NAC
La ingesta simultnea de paracetamol y alcohol dis-
minuye la posibilidad de dao heptico, mientras que
NAC: N-acetilcistena la ingesta de paracetamol en un alcohlico crnico
potencia su toxicidad.

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Anexo 1

Toxicocintica del paracetamol

El paracetamol es un cido dbil, con un pKa de 9,5 dan muy expuestos a sufrir lesin oxidativa, producin-
debido a su grupo hidroxilo aromtico, lo que garantiza dose enlaces covalentes entre el txico y las protenas
una absorcin digestiva rpida en el intestino delgado, de la clula, y produciendo finalmente necrosis hepato-
y se acepta una vida media de absorcin < 30 min, celular.
consiguiendo concentraciones pico en plasma y efecto A dosis farmacolgicas, el comportamiento cintico es
clnico entre 0,5-2 h despus de una dosis administrada de primer orden y la semivida de eliminacin vida me-
por va oral. La presencia de alimentos puede producir dia es de unas 2 h, y se alarga en nios (110-150 min),
un retardo en la absorcin. El volumen de distribucin ancianos y pacientes con disfuncin heptica. Hay im-
es 0,9-1 l/kg, y la unin a protenas transportadoras es portantes diferencias interindividuales en los procesos
insignificante. de absorcin, capacidad de glucuronacin y sulfata-
El paracetamol se metaboliza en el hgado en un 90% cin, metabolismo del P450, metabolismo de la GSH,
mediante conjugacin de su grupo p-hidroxilo con sulfa- estado nutricional, y uso concomitante de alcohol, que
tos y cido glucurnico. En adultos, la va de conjuga- pueden influir en la toxicidad por paracetamol. As, por
cin principal es la glucuronizacin, mientras que en ni- ejemplo, el citocromo P450 puede ser inducido por
os hasta 12 aos es la sulfatacin. Las formas conju- otros medicamentos (fenitona, fenobarbital, carbama-
gadas, finalmente, se eliminan por la orina. Un 5% del cepina, rifampicina) o por consumo crnico de alcohol.
paracetamol se elimina directamente por va renal. El Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol
5% restante es convertido en metabolito activo por el puede ser protectora frente al dao por paracetamol,
sistema de oxidacin del citocromo P450 (subfamilias ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, dismi-
CYP2E1, 1A1 y 3A4 ) que se encuentra presente en las nuyendo la produccin de NAPBQ. De todos modos, el
clulas hepticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzo- efecto del alcohol, agudo o crnico, suscita mucha
quinoneimina (NAPBQ) , producto altamente electrofli- controversia. Por otro lado, perodos de ayuno y desnu-
co. A dosis teraputicas de paracetamol, este metaboli- tricin, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pue-
to txico se elimina mediante conjugacin con glutatin den llevar a deplecin de glutatin y aumento del ries-
reducido (GSH) y posterior eliminacin por orina como go de toxicidad por paracetamol. Finalmente, los poli-
conjugados no txicos de cistena y cido mercaptrico. morfismos que hay en los diferentes citocromos
En el paciente sobredosificado, la cantidad de metaboli- pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la
to txico se ve incrementada. Cuando el aumento es lo intoxicacin. Asimismo, se ha reportado que la glucuro-
suficientemente importante como para disminuir los de- nizacin disminuida en el sndrome de Gilbert aumenta
psitos de GSH en un 70% o ms, los hepatocitos que- la toxicidad por paracetamol.

Ante la duda de administrar o no el antdoto tras va- Bibliografa recomendada


lorar al paciente y la concentracin plasmtica de pa-
Douglas DR, Smilkstein MI, Rumack BH. APAP levels within 4
racetamol, administrar siempre la NAC. hours: Are they useful? Vet Human Toxicol. 1994;36:350.
Nogu S, Munne P, Nicols JM, Sanz P, Amigo M. Intoxicaciones
agudas. Protocolos de tratamiento. Barcelona: Morales y Torres Edi-
tores; 2003.
Errores habituales Perrone J, Hollander JE, Shaw L, De Roos F. Predictive properties
of a qualitative urine acetaminophen screen in patients with self-poi-
Olvidar que los signos clnicos o analticos de hepato- soning. J Toxicol Clin Toxicol. 1999;37:769-72.
toxicidad aparecen a partir de las 24 h de la ingesta. Prescott LF, Roscoe P, Wright N, Brown SS. Plasma-paracetamol
half-life and hepatic necrosis in patients with paracetamol overdosa-
Usar el nomograma de Rmack-Matthew en caso de ge. Lancet. 1971; i:519-22.
ingesta seriada de paracetamol. Slo es vlido para Schidt FV, Ott P, Christensen E, Bondensen S. The value of plasma
intoxicaciones por ingesta nica. acetaminophen half-life in antidote-treated. Acetaminophen overdo-
se. Clin Pharmacol Ther. 2002;71:221-5.

Confiar en la eficacia de la NAC si se inicia su admi-


nistracin transcurridas 24 h desde la ingesta del t-
xico.

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