UNAM

FACULTAD DE QUIMICA

DISOLUCIN DE FRMACOS
OBJETIVOS
Conocer la ecuacin que describe la
velocidad de disolucin de frmacos
Describir los factores fisicoqumicos que
influyen en la velocidad de disolucin
Reconocer los factores de formulacin que
influyen en la disolucin
Conocer la diferencia entre prueba de
disolucin y perfil de disolucin
Reconocer los factores que influyen en la
prueba de disolucin
OBJETIVOS

Aplicar el clculo de factor de

diferencia y factor de similitud para la
comparacin de perfiles de disolucin
 Procesos de transporte
Difusin
Transporte de masa debido a un
gradiente de concentracin
Conveccin
Movimiento de un fluido debido a
un gradiente de presin
 Solubilidad vs Disolucin
Solubilidad
Cantidad de masa que se disuelve
por unidad de volumen de
disolvente .
Generalmente se refiere al valor
alcanzado en condiciones de
equilibrio as que no se alcanza
con facilidad para compuestos
inestables.
Solubilidad. experimental
- Solubilidad termodinmica
Depende de la temperatura del medio
Solubilidad cintica
Depende de:
Medio
Temperatura
Tiempo
Concentracin
Relacin frmaco-excipiente
 Solubilidad termodinmica
Obtener una solubilidad constante

Adicin frmaco en exceso

Gran cantidad de frmaco
Aadir medio
Agitar por varios das
Tomar muestra, filtrar, determinar la concentracin
Solubilidad
Modelo cintico
-Disolver el frmaco en un disolvente
orgnico, aadir cantidades crecientes de
disolvente acuoso hasta que precipite.
Mide la velocidad de precipitacin ms que la
solubilidad.
Mtodos permiten facilitar el anlisis

Resultados probablemente no sean

semejantes a los obtenidos en solubilidad
termodinmica
DISOLUCIN

Es el proceso por medio del cual una

sustancia slida (soluto), se dispersa en el
disolvente para dar una solucin (dispersin
molecular homognea)
Velocidad de disolucin. Cantidad de
frmaco que se disuelve por unidad de
tiempo bajo condiciones estandarizadas de
interfase slido/lquido, temperatura y
composicin del disolvente.
 Importancia de la disolucin

Formulacin Farmacocintica

Dosis Concentracin
Disolucin Absorcin
En plasma

Eficacia en el sitio de accin

Seguridad

Frmacos de accin sistmica

 Proceso de disolucin
DESINTEGRACIN DEAGREGACIN
TABLETA PARTCULAS
O Y
PARTCULAS FINAS
CPSULA AGREGADOS

DISOLUCIN

FRMACO EN
SOLUCIN

ABSORCIN

FRMACO EN SANGRE,
FLUIDOS Y OTROS
TEJIDOS
Estudios de disolucin para
qu?

Para demostrar que la liberacin del

frmaco de la forma farmacutica es
cercana al 100%
Para demostrar que la velocidad de
liberacin es consistente de lote a lote
Para demostrar que la liberacin es
equivalente a aquellos lotes que han
demostrado eficacia o
biodisponibilidad.
Velocidad de disolucin.
Noyes Whitney (1897)
Artculo: Sobre la velocidad de
disolucin de sustancias slidas
Describe la velocidad de
disolucin de partcula esfricas
asumiendo que la disolucin est
determinada por la velocidad de
difusin
VELOCIDAD DE DISOLUCIN
ECUACIN DE NOYES WHITNEY (1897)

En el proceso de disolucin de un frmaco,

primeramente se forma una solucin
saturada alrededor de la partcula, conocido
como capa estacionaria
As el frmaco disuelto en la capa
estacionaria se difunde al medio de
disolucin de una regin de alta
concentracin a una regin de baja
concentracin
 Velocidad controlada por la
difusin
Modelo:

Medio de disolucin

H= Capa estacionaria
Pequea capa de lquido que rodea
a la superficie de la partcula
Ecuacin de Noyes- Whitney

dc/dt = K(Cs-Ct)
Donde:
dc/dt = Velocidad de disolucin del frmaco
K = Constante de proporcionalidad (constante de
velocidad de disolucin, de primer orden)
Cs = Concentracin del frmaco en el equilibrio (una
constante, concentracin de saturacin mxima
solubilidad
Ct = concentracin a tiempo t
Modificaciones a la ecuacin

Brunner y Tolloczko (1900)

incorporaron el rea de superficie S
en la ecuacin de Noyes Whitney, por
lo que:
K=k1S
dc/dt = k1S(Cs - Ct)
Modificaciones a la ecuacin

Nernst en 1904 propuso la formacin

de una capa delgada de grosor
constante h alrededor de la partcula.
La difusin ocurre de esta capa hacia
el seno del solvente
dc/dt = k1S(Cs - Ct)
h
Gradiente de concentracin
Concentracin
Cs
h grosor de la capa estacionaria

Distancia de la superficie
DISOLUCIN
Ecuacin de Noyes-Whitney /Nernst Brunner

dM DS
(Cs - C)
dt h
dM/dt = velocidad de disolucin
D= coeficiente de difusin (cm2/seg)
h = grosor de la capa de difusin
S= rea superficial efectiva del frmaco expuesto al
medio de disolucin (cm2)
Cs= concentracin en solucin (solubilidad del
soluto) (g/cm3)
C=concentracin del frmaco en el medio a tiempo t
(g/cm3)
Ecuacin de Noyes Whitney/Nernst Brunner

dM
= DS (Cs - C)
dt h
Notese en la ecuacin, los parmetros que
pueden verse afectados: Cs, S, h, D

Cs: solubilidad
Incremento: Sal, Polimorfos, Temperatura

Qu suceder si se incrementa el rea

superficial S?
Grosor de la capa de difusin- h
Por agitacin del medio (no control, en
vivo)
Disminucin de h cuando el frmaco se
disuelve en un medio reactivo
Para un frmaco dbilmente bsico, el
frmaco reaccionar con los H+, que se
difunden y ello reducir el grosor de la capa
estacionaria
Coeficiente de difusin- D

D depende del tamao de la molcula

del frmaco y de la viscosidad del
medio de disolucin
Incremento en la viscosidad disminuir
el coeficiente de difusin y la velocidad
de disolucin
Utilizado para dar un efecto de
liberacin sostenida al incluir sacarosa
o acacia en tabletas
Coeficiente de difusin D

D = kT
6r
= viscosidad
r = radio
Tambin h disminuye
 Resumen. Factores que
influyen en la disolucin
Parmetro Afectado por Comentarios
Superficie del Tamao de A =1/Tamao de partcula
slido sin partcula El tamao de partcula cambiar durante el
disolver proceso de disolucin . Las partculas de
mayor tamao disminuirn y las pequeas
irn desapareciendo

Dispersin del Si se forman masas coherentes en el

slido convertido medio, se reduce la superficie disponible en
en polvo en el el medio. (Se puede contrarrestar con un
medio de agente tensoactivo)
disolucin

Porosidad de las Los poros deben ser grandes para permitir

Partculas el acceso del medio y la difusin hacia
afuera de las molculas del slido
 Resumen. Factores que
influyen en la disolucin
Parmetro Afectado por Comentarios
Cs: Temperatura Puede ser endotrmica o exotrmica
Solubilidad
del slido en Medio de cidos se disolvern en medio bsico y
el medio de disolucin viceversa
disolucin
Estructura Sales,
molecular

Forma cristalina Polimorfismo, solvatos

Otros Agentes solubilizantes y formacin de

complejos
 Resumen. Factores que
influyen en la disolucin
Parmetro Afectado por Comentarios

Ct: Volumen del Volumen pequeo, C se

Concentracin medio aproxima a Cs
del soluto en V grande C puede ser
el momento t despreciable
 Resumen. Factores que
influyen en la disolucin
Parmetr Afectado por Comentarios
o
Constante Espesor de la Grado de agitacin, tamao del
de capa limtrofe agitador
velocidad Volumen del medio, viscosidad
Coeficiente del medio
de difusin Viscosidad del medio y el
del soluto tamao de las molculas que
difunden
 Disolucin. Condiciones sink
dM DS
Se entiende por condicin (Cs - C)
dt h
sink cuando el volumen del
medio de disolucin es Condiciones sink
cuando menos 3 veces
mayor que el volumen dM DS
requerido para obtener una Cs
dt h
solucin saturada de un
frmaco
Algunas guas 5 a 10 veces
Condiciones sink
Dosis = 100 mg
Volumen de medio: 1000 mL

Solubilidad = 1 mg/mL

As Solubilidad en el medio:
C = 100 mg/1000 mL = 0.1 mg/mL
Solubilidad del frmaco Cs = 1.0 mg/ml
(Cs C) (1.0 - 0.1)
Est en condiciones sink?
 Ejemplo
Si la Dosis de un frmaco es de 100 mg
El volumen de medio es de 1000 mL

Y la solubilidad es 1 mg/ml

estar en condiciones sink?

C= 100 mg/1000 mL = 0.1 mg/mL
Cs = 1 mg/mL
Cs es 10 veces mayor que C
Por lo tanto est en condiciones sink
Velocidad de disolucin
Dissolution profiles of albendazole in HCl 1.0 N, 50 rpm

100

80
Porqu hay
% DISSOLVED

diferencias?
60

A
40
B
C
20

0
0 20 40 60 80 100 120
TIME
VELOCIDAD DE DISOLUCIN
FACTORES QUE INFLUYEN

I. Propiedades fisicoqumicas del frmaco

II. Factores relacionados con la forma
farmacutica
III. Factores de almacenaje y empaque
I. PROPIEDADES FISICOQUMICAS QUE
INFLUYEN EN LA DISOLUCIN

A. Polimorfismo o amorfismo
B. Grado de hidratacin
C. Tamao de partcula
D. Estado qumico (cido, base o sal)
Estructura cristalina
Clasificacin del estado slido

Substancia
slida

Estructura Hbito cristalino

interna
(ordenamiento (apariencia
molecular) externa)

Amorfo Cristalino
(desordenado) (ordenado)

Forma cristalina

Hidratos/Solvatos Polimorfos
 A. Polimorfismo

Polimorfismo: Cuando una substancia se encuentra

en ms de una forma cristalina.
Los polimorfos estables tienen menor energa de
estado, punto de fusin mayor y menor solubilidad
acuosa.
Polimorfos metaestables tienen mayor energa de
estado, menor punto de fusin y mayor solubilidad
acuosa.
 La forma amorfa no tiene una estructura
cristalina interna y por ende mayor energa
de estado y mayor solubilidad acuosa que
la forma cristalina
La forma amorfa de novobiocina es 10
veces ms soluble que la forma cristalina
As la disolucin de las diferentes formas
slidas ser:
amorfa > metastable > estable
FACTORES DEL FRMACO QUE INFLUYEN EN
LA DISOLUCIN

B. Grado de hidratacin

La forma anhidra es ms soluble que la

forma hidratada
Diferencias en disolucin. Ampicilina anhidra e
hidratada
FACTORES DEL FRMACO QUE INFLUYEN
EN LA DISOLUCIN

C. rea superficial y tamao de

partcula
A menor tamao de partcula mayor
disolucin (frmacos poco solubles)
 Area superficial y tamao de partcula
Griseofulvina

Forma Sw Dimetro de Dosis

(m2/g) partcula
Original 0.41 10 1
cristalina
Microcristalina 1.46 2.6 0.5
Ultramicrocristalina 5.2 1 0.25

Sw = rea superficial
Sales y solubilidad
Diferentes sales tendrn diferentes solubilidades en el equilibrio
Solubilidad aparente en agua a 25 C de las formas de sales de -(2-
piperidil)-3,6-bis(trifluorometil)-9-fenantreno ( para tratamiento de
malaria)
Forma de la sal Solubilidad aparente (g/L)
Base libre 0.007~0.008
Clorhidrato 0.012-0.015
D,L-lactato 1.8~1.9
2-Hidroxietan-1-sulfonato 0.62
Metansulfonato 0.3
Sulfato 0.020
Influencia del tamao de partcula en
la disolucin de metronidazol
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCIN

D. Estado qumico (cido, base o sal)

Sales sdicas o potsicas se disuelven
mas rpidamente que el cido libre
Sales de aluminio de cidos dbiles y
sales de pamoato de bases dbiles
presentan una disolucin ms baja
EFECTO DEL ESTADO QUMICO EN LA
VELOCIDAD DE DISOLUCIN

Sal K
Sal Ca

cido libre

Sal benzatinica
 Clasificacin de sales farmacuticas
comunes
Aniones
cidos inorgnicos Clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfonato
Acidos sulfnicos Mesilato, esilato, tosilato, napsilato, besilato
Acidos carboxlicos Acetato, propionato, maleao, benzoato, salicilato,
fumarato
Aminocidos Glutamato, aspartato
Hidroxicidos Citrato, lactato, succinato, tartrato, glicolato
cidos grasos Hexanoato, octanoato, oleato, estearato
Sales insolubles para cidos Pamoato, resinato
Cationes
Metlicos Sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc
Aminas orgnicas Trietilamina, etanilamina, trietanolamina
Aminocidos Arginina, lisina histidina
Sales insolubles para bases Procaina, benzatina
Consideraciones

Un frmaco bsico ser ms soluble en un

medio cido, formando una sal soluble
Un frmaco cido ser mas soluble en un
medio bsico (intestino) formando una sal
soluble en un pH ms alcalino
Solubilidad puede mejorarse aadiendo un
excipiente cido o bsico
DISOLUCIN DE
SUSPENSIONES

Afectada por la viscosidad.

A viscosidades mas altas, la
velocidad de disolucin se ver
disminuida
Factores de la forma
farmacutica

i. Excipientes
Vehculos
Diluentes
Lubricantes
Aglutinantes
Tensoactivos

50
Cul medio de disolucin?
DISOLUCIN

Indicador confiable y seguro para

determinar o evaluar la posible
interferencia de los excipientes, el
mtodo de fabricacin sobre la
liberacin y disolucin del principio
activo de la forma farmacutica
FACTORES DE ALMACENAJE Y
EMPAQUE QUE INFLUYEN EN LA
DISOLUCIN

Disolucin se ve afectada al
almacenar los productos bajo
diferentes condiciones de temperatura
y humedad

Velocidad de disolucin disminuye al

incrementar la dureza de las tabletas
durante el almacenamiento
EJERCICIOS
1) Cual de las siguientes presentaciones
se disolver mejor?
a) Novobiocina cristalina o amorfa
b) Fenitona o fenitona sdica
c) cido acetil saliclico o salicilato de
aluminio
d) Griseofulvina micronizada o griseofulvina
polvo
e) Penicilina Sdica o Bencilpenicilina
benzatnica
EJERCICIOS

2. La indometacina es un frmaco cido

con pKa de 4.5 en qu pH sera ms
soluble?
3. Volumen de medio: 1000 mL
Dosis = 10 mg
Solubilidad = 0.1 mg/mL
Est en condiciones sink?
Velocidad de disolucin
Velocidad de la Disolucin:
La cantidad de frmaco que se disuelve
por unidad de tiempo bajo condiciones
estandarizadas de la interfase
lquida/slida, la temperatura y la
composicin del solvente.
ESTUDIOS DE DISOLUCIN

VELOCIDAD DE DISOLUCIN
INTRNSECA:
Se evala la disolucin del frmaco puro
manteniendo la superficie constante

VELOCIDAD DE DISOLUCIN
APARENTE: Estudio de formas
farmacuticas slidas
Disolucin intrnseca

rea superficie 0.5 cm2

 Velocidad de disolucin intrnseca

Bajo condiciones sink:

dM = KS
dt

ko = 1 K
S
ko es un valor constante bajo ciertas condiciones experimentales
ko valor til en desarrollo de frmacos
Velocidad de disolucin
intrnseca

Disolucin intrnseca

8
cantidad disuelta (mg)

7
6
5
4 m=k
3 ko = k/S
2
1
0
0 20 40 60 80
tiempo (min)
 Disolucin intrnseca en
preformulacin

ko 0.1 mg/min/cm2 : Absorcin

limitada por la disolucin
ko 1.0 mg/min/cm2 : Absorcin no
estar limitada por la disolucin
ko 0.1 1.0 Requiere ms
informacin para establecerlo
 . Disolucin aparente
Cantidad disuelta (mg) % disuelto
Primer orden
500

400

300
Orden cero

200

Pend = Ko
100

0
0 5 10 15 20
Tiempo (min)
 DISOLUCIN APARENTE
Prueba de disolucin vs perfil de disolucin

PRUEBA DE DISOLUCIN:
Muestra a un solo tiempo. Prueba
farmacopica. Como control de calidad

PERFIL DE DISOLUCIN:
Cuantificacin del frmaco disuelto a
diferentes tiempos
PERFIL DE DISOLUCIN
APLICACIONES:
A) PRUEBA FISICOQUMICA DE CONTROL DE CALIDAD (Si la
materia prima o el proceso de produccin estn fuera de
control)

B) DURANTE EL DESARROLLO DEL PRODUCTO. Para

evaluar la posible interferencia de los excipientes o el
mtodo de fabricacin sobre la liberacin del principio activo

C) COMO INDICADOR DE LA BIODISPONIBILIDAD.

Correlacin entre los parmetros in vitro con resultados de
biodisponibilidad
EQUIPOS

Aparato 1: canastillas
Aparato 2: paletas
Aparato 3. cilindro reciprocante
Aparato 4: celda de flujo continuo
Aparato 5: paleta sobre disco
Aparato 6: cilindro giratorio
Aparato 7: disco reciprocante
Apparato 1 - Canasta

67
Aparato 1 - Canastilla
 APARATO 1 (CANASTA)
VENTAJAS
La forma farmacutica se
mantiene confinada en un
rea limitada
til para tabletas o cpsulas
que tienden a flotar
Cuenta con calibradores
Poca interferencia mecnica
Sitio de muestreo definido
Se puede automatizar
DESVENTAJAS
Se pueden producir grnulos o
agregados que ocluyen la malla
alterando resultados
Partculas que han logrado pasar la
malla tienden a agruparse en el
permetro de la canastilla
Material puede ser atacado por el
HCL
Alta velocidad de agitacin y polvo
de baja densidad se genera un
patrn de flujo turbulento que da
lugar a falta de reproducibilidad en
los resultados
No presenta buena inspeccin
visual
Muy influenciado por aire en el
medio de disolucin y velocidad de
agitacin
Aparato 2. Paletas
 APARATO 2 (PALETAS)
VENTAJAS DESVENTAJAS
Distribucin no uniforme del
Material de las frmaco a bajas velocidades
paletas inerte, por lo
El centrado, alineacin de los vasos
que no presenta y curvatura de los vasos afectan
problemas de grandemente los resultados
interferencia en Capsulas o tabletas tienden a flotar
mtodos analticos Velocidad de agitacin puede
Buena inspeccin formar un cono de material en el
fondo del vaso, lo cual afecta los
visual resultados (vasos peak)
Calibradores Sensible a los gases disueltos en el
Poca interferencia medio
mecnica
Sitio de muestreo
definido
 Hundidores (Sinkers)

JP/ USP / Ph. Eur.

5.3 Sinker

72
Aparato 3 Cilindro reciprocante
 APARATO 3 (CILINDRO
RECIPROCANTE)
VENTAJAS
DESVENTAJAS
FACILIDAD DE CAMBIO
EN pH Cambios en velocidad
de agitacin puede
La forma dentro de los
alterar resultados
tubos se mueve
libremente Preparacin de
diferentes medios
No hay problemas de
vibracin o centrado Ms empleado en
liberacin modificada
No se ve afectado por
gases del medio Filtros costosos
Calibradores: maleato
de Clorfeniramina
 Aparato 4
Celda de Flujo Continuo
 Aparato 4
Celda de Flujo Continuo
 Aparato 4
Ventajas Desventajas

Con la celda de flujo continuo, los Altamente dependiente del flujo

medios de disolucin siempre son de fluido
frescos y pasan continuamente a Personal
travs de la forma de dosificacin.
A esto se le llama un sistema
abierto
Tambin puede reciclar el
volumen. En este caso ser un
sistema cerrado
Muy til para productos de
disolucin lenta: supositorios,
polvos implantes, liberacin
extendida.
Aparato 5 - Paleta sobre Disco
APARATO 5 (PALETA SOBRE
DISCO)

Se basa en el aparato 2, con la diferencia

que las formas se colocan en un disco de
acero inoxidable colocado en el fondo del
vaso
Forma farmacutica se asegura con un
adhesivo
til para parches transdrmicos, cremas o
ungentos
Temperatura: 32 0.5 c
APARATO 6 (CILINDRO
GIRATORIO)

Basado en el mtodo 1 con la

diferencia que la canastilla se
sustituye por un cilindro de acero
inoxidable, en el cual se coloca la
forma farmacutica mediante un
adhesivo
Temperatura: 32 0.5 c
Aparato 6. Cilindro Giratorio
Aparato 7 Soporte de oscilacin vertical
Volumen 50- 75 ml; mov reciprocantes
Liberacin transdrmica, bombas osmticas, implantes, liberacin
extendida no desintegrables
 Aparato 7
Soporte de Oscilacin Vertical
 Aparato 7
Diferentes Soportes de Oscilacin Vertical
 Seleccin del Aparato
Generalmente, la seleccin del aparato
depende de la forma farmacutica:
Aparato 1: Productos de liberacin oral inmediata (IR)/ extendida
(ER), retardada (RR) y controlada (CR)
Aparato 2: Productos IR, CR, ER, RR
Aparato 3: Productos CR, ER, RR
Aparato 4: Productos CR, ER, RR
Aparato 5: Productos transdrmicos (e.g., parches)
Aparato 6: Productos transdrmicos
Aparato 7: Productos transdrmicos y ER
Calificacin del sistema de
disolucin
Prednisone
3

2,5
y = 0,0432x - 0,0039

Absorption @ 242 nm
2

1,5

0,5

0
0 10 20 30 40 50 60
Concentration [mg/L]
 1978 tabletas calibradoras
Desintegranble Prednisona 50 mg y
No desintegrable c Saliclico 300 mg
1997 Upjohn descontinu tabl prednisona
1999 USP adopta tabl prednisona 10 mg Univ
Maryland
2000 Forum Farmacopeco Tabletas de cido
saliclico insensibles a cambios hidrodinmicos en
aparatos 1 y 2
 2004 Cambios de lmites en disolucin de
tabletas calibradoras
2007 Debido a la alta variabilidad en
calibracin qumica, USP emite Gua para
calibracin mecnica
Mecanismos de humectacin,
desintegracin y disolucin de la
formulacin slida pueden no ser los
mismos que los de la tableta calibradora
 Farmacopea Europea: factores crticos
temperatura , volumen, velocidad angular ,
muestreo
ICH (2008) Calibracin mecnica estricta:
Bamboleo
Verticalidad de ejes y equipo
Centrado de vasos
Verticalidad de vasos
Distancia del dispositivo al fondo del vaso
Velocidad angular
 CALIFICACIN. IMPORTANCIA

Lista de las variables del equipo que influyen en el

resultado de la disolucin
Variable Lmite Efecto
Excentricidad (bamboleo) +/- 2 mm + 4%-8%
Vibracin del equipo 0.1 mils + 5%-10%
Alineacin de la flecha
1.5 +2%-25%
(perpendicularidad)
Centrado de la flecha con
+/- 2 mm +/- 2%-13%
respecto al vaso
Velocidad de agitacin +/- 4% lineal
Gas disuelto deaerado +/- 50%
PH del medio 0.00 (exacto) +/- 10%
Evaporacin ninguna lineal
Temperatura (o C) +/- 0.5 lineal
Posicin de muestreo compendio poco
Perfiles de disolucin

Aplicacin
Para aceptar productos al efectuar
cambios en el proceso de fabricacin
(SUPAC)
Exencin de bioequivalencia de dosis
ms bajas de frmaco
Exencin de frmacos clase I y 3
Recomendaciones
Temperatura: Temperatura corporal
370.5C
Formas farmacuticas tpicas:
320.5C
Determinar el pH en el que se
encuentre buena discriminacin
Recomendaciones

Formulaciones de liberacin
prolongada
FDA ha reconocido que el alcohol
puede dar lugar a una descarga total
de la dosis (dose dumping)
Pruebas de disolucin:
0% , 5%, 20% y 40% etanol en 900 ml
Muestreo cada 15 min hasta 2 horas
Condiciones de la prueba
Medio de disolucin
Desgasificacin

Volumen adecuado (500/900 ml)

Solucin amortiguadora (pH + 0.05 unidades,
molaridad)
Temperatura adecuada (32C / 37C +
0.5C)?
No evaporacin
Colocacin de la muestra en el aparato
109
 Condiciones de la prueba
Muestreo
En parte media del vaso
No menos de 1 cm de la
pared del vaso
Usar Jeringa (vidrio o
X
plstico?)
El tiempo que se tiene
para la toma de muestra
es el 2% del tiempo total
de la prueba.
Volumen de muestreo,
menor al 10 % cuando no
se reemplace el medio.
 Condiciones de la prueba
o Desgasificacin
Calentar el medio 41C (45C )
Filtrar a vaco a travs de una membrana de 0.45-m a un frasco
con agitacin mecnica
Continuar con vaco y agitacin 5 min ms
Transferir el medio a el vaso de disolucin (por las paredes)
Usar el medio una vez alcanzado el equilibrio
Debe ser eficiente y reproducible

No se ha establecido una caducidad. Recomendacin: 1 da

(muy importante para frmacos poco solubles)
111
Condiciones de la prueba

Filtro adecuado
Para evaluar la eleccin de un filtro se debe realizar
la prueba de Carry Over, ya que se pueden
presentar diferentes tipos de influencias:
- Desviaciones positivas, sustancias extrables del filtro
- Desviaciones negativas, absorcin de compuestos de
inters
Checar la claridad de la muestra

Filtrar inmediatamente
 Desgasificacin
Mtodos alternativos
Debern estar validados

Sonicado

Vaco

Burbujeo de helio
Condiciones de la prueba
Filtracin
Caractersticas de la muestra:
Concentracin

Viscosidad

Volumen total filtrado

Caractersticas del filtro:

Tamao del poro (slidos suspendidos en la
solucin)
Tipo de Filtro (hidrfilo o hidrfobo)
 Pruebas de disolucin. FDA
Frmaco Aparato Velocidad Medio
acetaminofen, 2 50 rpm 900 mL
supositorio Fosfatos pH 5
montelukast 2 50 rpm 900 mL
tableta 0.5% Lauril sulfato de
masticable sodio
carbamazepina, 5 75 rpm Primeras 4 h cido pH 1.1
cpsulas con 8% B-ciclodextrina.
liberacin Despus de 4 horas: 50
prolongada mM fosfatos, pH 7.5 con
1.1% B-ciclodextrina
Atovacuona- 2 50 rpm 900 mL
Proguanilo Vasos Peak isopropanol 40%, pH 8.0
con fosfato dibsico de
potasio
 Pruebas de disolucin. FDA
Frmaco Aparato Velocidad Medio Tiempo

Diclofenaco 5 50 rpm Fosfatos pH 15, 30, 45, 60, 90,

epolamina 6.8 120 y 180 min
parche 32
0.5C
zolpidem, 2 75 rpm 900 mL 1, 3, 5, 7, 10 y
tableta Fosfatos pH 15 min
sublingual 6.8
cefalexina 2 25 rpm 900 mL agua 5, 10, 20 y 30
suspensin min
Clculo de f2
Comparacin de perfiles de
disolucin

Para exentar a estudios de

bioequivalencia a las dosis ms bajas
Bioexencin de frmacos clase I
Desarrollo de formulaciones
Cambios en proceso de manufactura
Cambios en componentes (API,
excipientes)
Estudios de estabilidad
 Perfiles de disolucin
120 A B
120 A B
100 100

80
80
60
60
40
20 40

0
20
0 10 20 30 40 50
0
Caso 1 0 10 20 30 40 50

A B Caso 2
120
100
80
Los perfiles 60
Son iguales? 40
20
0
0 20 40 60
Caso 3
Comparacin de perfiles de
disolucin

Mtodo modelo independiente simple

propuesto por Moore y Flanner
Parmetros: f1 y f2

Mtodos modelo dependiente

Anlisis de series de tiempo

Anlisis multivariados
Comparacin de los Perfiles de Disolucin: Factor de
Diferencia f1

El factor de diferencia, f1, es el porciento de la diferencia entre las

dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre
las dos curvas.

Idealmente, un valor de cero para f1 indica que las dos curvas son
iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo
tanto, un valor entre 0 y 15 para f1 es considerado aceptable.
Comparacin de los Perfiles de Disolucin:
Factor de Similitud f2

n = numero de tiempos de muestreo

Rt = disolucin promedio de la referencia a cada tiempo de muestro t
Tt = disolucin promedio del producto de prueba a cada tiempo de
muestreo t

Valor de f2 mayor a 50 indica que los perfiles son

similares
Comparacin de los Perfiles de Disolucin
El factor de similitud, f2, es inversamente
proporcional al promedio de la diferencia
entre los dos perfiles elevado al cuadrado y
determina la cercana de los dos perfiles.

Un valor de cien para f2 indica que las dos

curvas son iguales. Desde el punto de vista
prctico esto no es posible. Por lo tanto, un
valor entre 50 y 100 para f2 es considerado
aceptable,
Clculo de f2. Requisitos

n=12
Al menos 3 tiempos de muestreo
Una diferencia no mayor al 5% en contenido
qumico entre el producto de prueba y de
referencia
Los valores de coeficientes de variacin no
deben ser mayores al 20% al primer tiempo
y menores 10% en los subsiguientes tiempos
f2 no se requiere cuando

El producto se disuelve ms de 85% en

15 minutos

Considerado como muy rpida disolucin

Comparacin de los Perfiles de Disolucin
Anlisis del Factor de Similitud
Clculo de f2. Consideraciones

>85% disuelto
Vara entre las guas
FDA Solo debe tomarse un tiempo
despus de que ambos productos se han
disuelto el 85%
Clculo de f2. Consideraciones

En un artculo posterior, FDA indica:

Dado que los valores de f2 son sensibles al
nmero de tiempos de muestreo, solo se
debe tomar un punto despus del 85%
disuelto del producto
Clculo de f2. Consideraciones

EMA establece Para el clculo no debe

tomarse ms de un valor despus de que
se ha disuelto el >85% de cualquiera de
las formulaciones
Clculo de f2. Consideraciones

OMS establece
Para el clculo se debe considerar como
mximo un tiempo de muestreo despus de
que se ha disuelto el 85% del producto de
referencia
Nueva Gua de Mxico
Clculo del factor de similitud
Tiempo Rt Pt Rt - Pt (Rt - Pt)2
10 29.8 28 1.8 3.24
20 45.3 43 2.3 5.29
30 64.7 62 2.7 7.29
45 87.6 84.9 2.7 7.29
60 97.7 96.3 1.4 1.96
25.06

100
f 2 50 Log 80.52
1 1 / 525.06
Estudio del efecto del nmero de tiempos de
muestreo en el clculo de f2

Datos de estudios realizados previamente

Ranitidina II 50rpm 10,20,30,40,50,60 900 mL HCl pH 1.2
y 90 min solucin de
Acetatos a
pH de 4.5
Albendazol II 50 10,20,30,40 y 50 900 mL HCl 0.1 N
min.
Ciprofloxacino II 50 5,10,15,20,30 y 45 900 mL HCl 0.1 N
min.
Estudio del efecto del nmero de tiempos
de muestreo en el clculo de f2

Dos aproximaciones
Aproximacin 1: Tomando un valor
despus de que ambos productos
alcanzaron el 85%
Aproximacin 2: Tomando un valor,
despus de que el primero de los
productos alcanz el 85%.
Estudio del efecto del nmero de
tiempos de muestreo en el clculo de
f2
Frmaco f2 f2
Aprox 1 Aproximacin 2
XVIII Ciprofloxacino 51.85 49.01
Producto 1
XX Ciprofloxacino 44.54 42.74
Producto 3
XXI Ciprofloxacino 28.10 25.18
Producto 4
XII Ciprofloxacino 28.19 25.33
Producto 5
Qu es lo que est afectando?

Diferencia de porcentaje de disolucin de

cada producto a cada tiempo de muestreo
Nmero de tiempos de muestreo
empleados
Simulacin
Simulacin 2
Referencia Prueba
0 0 0
15 43 36
20 59 47
30 90 78
40 91 84
50 93 89
60 95 89
75 100 95
Criterio EMA Criterio FDA
n 3 5
(R-T)2 337 386

f2 48.64 51.27
Conclusiones

En la mayora de los casos, el valor de f2

ser semejante sin importar que criterio
se emplee.
Cuando las diferencias entre los productos
son cercanas al 10%, la eleccin incorrecta
del nmero de tiempos a emplear podra
generar resultados que indiquen una falsa
similitud entre ellos.
Perfiles de disolucin. Excipientes.
Diferencias entre marcas

Contenido de lignina. Int. J. Pharm. 91: 143 149 (1993)

Perfiles de disolucin de albendazol (ABZ)
a: ABZ, b: ABZ-CD-PEC and c: ABZ-CD-PVP
en HCl 0.1N.

Albendazole dissolved (%) 100

80 c

60

b
40

20
a
0
0 20 40 60 80 100
Time (min)

Aparato 2, velocidad de agitacin: 50 rpm

PEC: Pectina CD: Beta ciclodextrina
 120 Disolucin Fenitona en suspensin

100

80
% disuelto

60

40

20

0 A
0 20 40 60
a 80 100
tiempo (minutos)
A E C D

Criterio de aceptacin: No menos del 80% en 60 minutos

 Modelos de disolucin
Modelo Ecuacin de disolucin Ecuacin de velocidad

Raz cbica M=M-[Mo-Kd*(t-to)]3 dM/dt = 3kd[3M kd(t

to)]2
Orden cero M = Mo + kd*(t-to) dM/dt = kd

Higuchi M = kd * (t to) dM/dt = kd/2 (t to)

Primer orden M = M * (1- e-kd(t-to)) dM/dt = M kd e-kd(t-to)

Weibull M = M* (1- e -(t-to)^b/a)) dM/dt = Mob(t-to)(b-t)

Donde
a
a=Td b= parmetro de forma
Td = t disolver 63.2% * e -(t-to)^b/a)
Ejercicios

En que caso se prefiere utilizar el

aparato 1 sobre el aparato 2?
Cul es la diferencia entre la prueba
de disolucin y el perfil de disolucin
Cul es la utilidad de la prueba de f2
Cul es la variable del equipo que
ms influye en los resultados de
disolucin?
 Bibliografa adicional.
Dokoumetzidis A. Macheras P. A century of dissolution
research: From Noyes and Whitney to the
Biopharmaceutics Classification System. Int J Pharm
2006, 321(1-2):1-11.
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (2011).
10 Edicin. Secretara de Salud. Mxico.
Graffner C. Regulatory aspects of drug dissolution from a
European perspective. Eur. J. Pharm. Sci. 2006, 29: 288-
293
Jung H, De Anda G., Rubio K, Mayet L. Comparacin de
perfiles de disolucin. Impacto de los criterios de
diferentes agencias regulatorias en el clculo de f2.
Revista Mex. Ciencias Farm. 2012; 43, (3): 67-72.