OBINUTUZUMAB

INFORMACION GENERAL DEL MEDICAMENTO

NOMBRE COMERCIAL: Gazyva

VIA ADMINISTRACIN: intravenosa, IV
UNIDAD DE MEDIDA: mg
CUM: 20065694
Clasificacin ATC del Producto ATC: L01XC15
SUSTANCIA QUIMICA: binutuzumab
SISTEMA ORGANICO: agentes antineoplasicos e inminomoduladores
GRUPO FARMACOLOGICO: agentes antineoplsicos
SUBGRUPO FARMACOLOGICO: otros agentes antineoplsicos
SUBGRUPO QUIMICO: anticuerpos monoclonales
FECHA INSC. REGISTRO SANITARIO: 2015/01/28
INVIMA 2015M-0015888
VENCIMIENTO: 2020/06/05
TITULAR REGISTRO SANITARIO F. HOFFMANN LA ROCHE LTDA. BASILEA
SUIZA
VENTA: con frmula facultativa
FORMA FARMACUTICA: solucin concentrada para infusin
VA ADMINISTRACIN: intravenosa
PRINCIPIOS ACTIVOS: cada vial contiene obinutuzumab 1000 mg.
PRESENTACIN COMERCIAL: caja plegadiza con un vial de vidrio incoloro tipo i
de 50 ml de capacidad, tapn de goma laminado con fluororresina, cpsula de
aluminio, disco plstico tipo flip off color rojo.
INDICACIONES: GAZYVA EN COMBINACIN CON CLORAMBUCILO EST
INDICADO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON LEUCEMIA
LINFOCTICA CRNICA (LLC) NO TRATADA PREVIAMENTE.
NOTA DE FARMACOVIGILANCIA: LOS REPORTES E INFORMES DE
FARMACOVIGILANCIA DEBEN PRESENTARSE A LA DIRECCIN DE
MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLGICOS GRUPO DE
FARMACOVIGILANCIA CON LA PERIODICIDAD ESTABLECIDA EN LA
RESOLUCIN No. 2004009455 DEL 28 DE MAYO DE 2004.
CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: GAZYVA EST
CONTRAINDICADO EN PACIENTES CON HIPERSENSIBILIDAD CONOCIDA
(MEDIADA POR IgE) AL OBINUTUZUMAB O A ALGUNO DE LOS
EXCIPIENTES.
VIDA TIL: TRES (3) AOS A PARTIR DE LA FECHA DE FABRICACIN.
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: CONSERVAR EN SU ENVASE Y
EMPAQUE ORIGINAL A TEMPERATURA DE REFRIGERACIN ENTRE 2 C
8 C. NO CONGELAR. NO AGITAR. PROTEGER SU CONTENIDO DE LA LUZ.
DOSIFICAR: La dosis recomendada de Gazyvaro se indica en la Tabla .
TABLA 1. Dosis de Gazyvaro que se debe administrar durante 6 ciclos de
tratamiento de 28 das de duracin cada uno para pacientes con LLC

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/002799/WC500171594.pdf

MECANISMO DE ACCION

La protena de transmembrana CD20 es un tetrmero que expresa dos porciones

extracelulares por monmero. Su funcin es la de un canal transportador de calcio, que
intervendra en la sealizacin intracelular durante la activacin del receptor del linfocito B
(BCR). Constituye una diana teraputica ptima para los sndromes linfoproliferativos B,
ya que su expresin es exclusiva de los linfocitos B normales y patolgicos, no se
encuentra la molcula en estado soluble circulante y tiene una lenta velocidad de
internalizacin.
El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k humanizado que deriva del murino
B-Ly1. Se une al antgeno CD20 en un sitio de unin similar al Rituximab (porcin
extracelular grande) levemente hacia la porcin N terminal. Por su forma de unin es un
anticuerpo monoclonal Tipo II teniendo su porcin sobre la fagocitosis celular dos atributos
que le dan mayor citoxicidad: por un lado su modificacin por glicoingeniera, donde se
eliminan residuos de fucosa dndole mayor afinidad al FCgR-IIIa (CD16) de las clulas
efectoras (Linfocitos NK- Macrfagos) aumentando la CCDA; y una angulacin en la zona
bisagra entre la porcin variable y el primer dominio de la porcin constante de
aproximadamente 30 respecto a Rituximab lo que aumentara la muerte celular
programada. La muerte celular programada que genera el obinutuzumab no es apopttica
ni autofgica, no depende de caspasas ni de BCL-2. Si bien todava no es del todo
comprendida se sabe que se genera polimerizacin de actina, con reclutamiento
mitocodrial en zonas de contactos celulares (Linfocito B- Clulas Efectoras), aumento de
permeabilidad lisosomal con liberacin de catepsina y formacin de radicales libres de
oxgeno (1).
IMAGEN TOMADA: Mssner E, et al. Blood 2010; 115:43934402

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS

Se desarroll un modelo farmacocintico (PK) poblacional para analizar los datos

farmacocinticos en 469 pacientes con LNHi, 342 pacientes con LLC y 130 pacientes con
DLBCL de los estudios de fase I, fase II y fase III tratados con obinutuzumab en
monoterapia o en combinacin con quimioterapia.

Absorcin Obinutuzumab se administra por va intravenosa, por lo tanto, no hay

absorcin. No se han realizado estudios sobre otras vas de administracin. A
partir del modelo farmacocintico poblacional, despus de la perfusin del da 1
del ciclo 6 en pacientes con LLC, la mediana de Cmx estimada fue de 465.7
g/ml y el valor AUC () fue de 8961 gd/ml y en los pacientes con LNHi la
mediana de Cmx estimada fue de 539,3 g/ml y el valor AUC () fue de 10956
gda/ml. Distribucin Despus de la administracin intravenosa, el volumen de
distribucin del compartimento central (2,98 l en pacientes con LLC y 2,97 l en
pacientes con LNHi), se aproxima al volumen srico, lo que indica que la
distribucin est restringida principalmente al plasma y al lquido intersticial.
Biotransformacin No se ha estudiado directamente el metabolismo de
obinutuzumab. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo.
Eliminacin El aclaramiento de obinutuzumab es de aproximadamente 0,11 l/da
en pacientes con LLC y 0,08 l/da en pacientes con LNHi con una mediana de
semivida de eliminacin de 26,4 das en pacientes con LLC y 36,8 das en
pacientes con LNHi. La eliminacin de obinutuzumab comprende dos vas
paralelas que describen el aclaramiento, una va de aclaramiento lineal y una va
de aclaramiento no lineal, que cambia en funcin del tiempo. Durante tratamiento
 inicial, predomina la va de aclaramiento de tiempo variable no lineal y por
consiguiente, la va de aclaramiento principal. A medida que contina el
tratamiento, el impacto de esta va disminuye y predomina la va de aclaramiento
lineal. Esto es indicativo de la distribucin del frmaco en funcin de la diana
(DFFD), donde la abundancia inicial de clulas CD20 causa la eliminacin rpida
de obinutuzumab de la circulacin. No obstante, una vez que la mayora de las
clulas CD20 se une con obinutuzumab, el impacto de la DFFD en la
farmacocintica se minimiza.

En cuanto a la farmacocintica la eliminacin se produce de una forma lineal y otra no

lineal tiempo-dependiente con una vida media de 28 das. La velocidad de eliminacin
dependera de la carga tumoral siendo mayor en Linfoma del Manto y LLC que en
Linfomas indolentes y LDGCB. La tasa de eliminacin no se modificara de forma
relevante por la edad, sexo, superficie corporal, funcin renal ni heptica. La
concentracin srica no estara asociada a la seguridad, siendo an desconocido si
podra incidir en la eficacia clnica.

TRATAMIENTO TPICO DE LA LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA

Las opciones de tratamiento para leucemia linfoctica crnica (CLL) varan en gran
medida, y dependen de la edad de la persona, el grupo de riesgo de la enfermedad y de
la razn para administrar el tratamiento (por ejemplo, qu sntomas est causando).
Muchas personas viven por mucho tiempo con CLL, aunque en general resulta muy difcil
curar esta leucemia, y el tratamiento temprano no ha mostrado que ayuda a las personas
a vivir ms tiempo. Debido a esto y como el tratamiento puede causar efectos
secundarios, con frecuencia los mdicos recomiendan esperar hasta que la enfermedad
progrese o que aparezcan sntomas que causen molestias antes de comenzar el
tratamiento.

Si se necesita tratamiento, los factores que deben tenerse en cuenta incluyen la edad del
paciente, la salud general, y los factores pronsticos tales como la presencia de
deleciones del cromosoma 17 o el cromosoma 11 o altos niveles de ZAP-70 y CD38

TRATAMIENTO INICIAL

Los pacientes que podran no ser capaces de tolerar los efectos secundarios de la
quimioterapia intensa (quimio), son a menudo tratados con clorambucil solo o con un
anticuerpo monoclonal como rituximab (Rituxan) u obinutuzumab (Gazyva). Otras
opciones incluyen ibrutinib (Imbruvica), rituximab solo o un corticosteroide como
prednisona.

En los pacientes ms fuertes y sanos, hay muchas opciones de tratamiento. Los

tratamientos usados comnmente incluyen:

FCR: fludarabina (Fludara), ciclofosfamida (Cytoxan), y rituximab

 Bendamustina (algunas veces con rituximab)
FR: fludarabina y rituximab
CVP: ciclofosfamida, vincristina y prednisona (algunas veces con rituximab)
CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina (Oncovin) y prednisona
Clorambucil combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab, u ofatumumab
PCR: pentostatin (Nipent), ciclofosfamida y rituximab
Alemtuzumab (Campath)
Fludarabina (sola)
Ibrutinib (solo)

Tambin se pueden usar otros medicamentos o combinaciones de medicamentos.

Si el nico problema es un bazo agrandado y ganglios linfticos hinchados en una regin

del cuerpo, se puede usar un tratamiento localizado con dosis bajas de radioterapia. La
esplenectoma (ciruga para extirpar el bazo) es otra opcin cuando el agrandamiento del
bazo causa sntomas.

Algunas veces, los nmeros muy altos de clulas leucmicas en la sangre causan
problemas con la circulacin normal. A esto se le llama leucostasis. Es posible que la
quimioterapia no reduzca el nmero de clulas hasta varios das despus de la primera
dosis. Por lo tanto, antes de administrar la quimio, puede que se extraigan algunas de las
clulas de la sangre con un procedimiento llamado leucofresis. Este tratamiento reduce
inmediatamente los recuentos sanguneos. El efecto dura solamente por poco tiempo,
pero puede ayudar hasta que la quimioterapia tenga la oportunidad de surtir efecto. La
leucofresis tambin se usa algunas veces antes de la quimioterapia si existen nmeros
muy altos de clulas leucmicas (aun cuando no estn causando problemas) para
prevenir sndrome de lisis tumoral (esto se abord en la seccin sobre quimioterapia).

Puede que a algunas personas que tengan una enfermedad de alto riesgo (segn los
factores pronsticos) se les refiera para un posible trasplante de clulas madre temprano
en el tratamiento.

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LNEA DE LA CLL

Si el tratamiento inicial ya no es eficaz o la enfermedad recurre, otro tipo de tratamiento

puede ayudar. Si la respuesta inicial al tratamiento tom mucho tiempo (usualmente al
menos algunos aos) a menudo se puede usar nuevamente el mismo tratamiento. Si la
respuesta inicial no dur, es probable que no sea til usar el mismo tratamiento otra vez.
Las opciones dependern del tratamiento de primera opcin y su eficacia, as como de la
salud de la persona.
Muchos de los medicamentos y de las combinaciones listados arriba pueden considerarse
en el tratamiento de segunda lnea. Para muchas personas que ya han recibido
fludarabina, el alemtuzumab parece ser til como tratamiento de segunda opcin, aunque
conlleva un mayor riesgo de infecciones. Tambin se pueden tratar otros medicamentos
anlogos de la purina, como pentostatina o cladribina (2-CdA). Los medicamentos ms
recientes, como ofatumumab, ibrutinib, idelalisib (Zydelig), y venetoclax (Venclexta)
pueden ser otras opciones.

Si la leucemia responde, un trasplante de clulas madre puede ser una alternativa para
algunos pacientes.

Algunas personas pueden tener una buena respuesta al tratamiento de primera lnea
(como fludarabina) pero an pueden presentar evidencia de la presencia de un pequeo
nmero de clulas leucmicas en la sangre, la mdula sea o los ganglios linfticos. Esto
se conoce como enfermedad mnima residual. La CLL no se puede curar. Por lo tanto, los
mdicos no estn seguros si ser til emplear inmediatamente tratamientos adicionales.
Algunos pequeos estudios han mostrado que algunas veces el alemtuzumab puede
ayudar a eliminar estas clulas residuales, pero an no se sabe si esto mejora la
supervivencia.

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES DE LA CLL

Una de las complicaciones ms graves de la CLL es un cambio (transformacin) de la

leucemia a un linfoma no Hodgkin de alto grado o de tipo agresivo que se llama linfoma
difuso de clulas grandes. Esto sucede en aproximadamente un 5 % de los casos de CLL
y se conoce como sndrome de Richter. El tratamiento frecuentemente es el mismo que se
usa para el linfoma (consulte el documento Linfoma no Hodgkin para obtener ms
informacin), y podra incluir un trasplante de clulas madre, ya que con frecuencia estos
casos son difciles de tratar.

Con menos frecuencia, la CLL puede transformarse en leucemia prolinfoctica. Al igual

que el sndrome de Richter, estos casos pueden ser difciles de tratar. Algunos estudios
han sugerido que ciertos medicamentos como cladribina (2-CdA) y alemtuzumab pueden
ser tiles.

En raros casos, los pacientes con CLL pueden sufrir la transformacin de esta leucemia
en leucemia linfoctica aguda (acute lymphocytic leucemia, ALL). Si esto sucede, es muy
probable que el tratamiento sea similar al usado para los pacientes con ALL (consulte el
documento Leucemia linfoctica aguda).
La leucemia mieloide aguda (acute myeloid leukemia, AML) es otra complicacin poco
comn de los pacientes que han recibido tratamiento para la CLL. Los medicamentos
tales como clorambucil y ciclofosfamida pueden daar el ADN de las clulas productoras
de sangre. Estas clulas daadas pueden transformarse en clulas cancerosas y
provocar AML, que es muy agresiva y frecuentemente difcil de tratar (consulte el
documento Leucemia mieloide aguda).

La CLL puede causar problemas con bajos recuentos sanguneos e infecciones. El

tratamiento de estos problemas se discuti en la seccin Asistencia complementaria para
la leucemia linfoctica crnica.

REACCIONES ADVERSAS DE GAYZA

Informacin adicional sobre determinadas reacciones adversas: Reacciones relacionadas

con la perfusin: La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusin (RRI) fue del
65 % en la perfusin de los 1.000 mg iniciales de Gazyva (20 % de los pacientes que
sufrieron RRI de grado 3-5, sin que se hayan notificado eventos mortales). En general, 7
% de los pacientes sufrieron una RRI que implic la suspensin del tratamiento con
Gazyva. La incidencia de RRI con las infusiones posteriores fue del 3% con la segunda
dosis de 1.000 mg y del 1% posteriormente. No se notificaron RRI de grado 3-5 despus
de las infusiones de los 1.000 mg iniciales del ciclo.

En los pacientes en los que se aplicaron las medidas combinadas para la prevencin de
RRI (glucocorticoide adecuado, analgsico/antihistamnico por va oral, omisin de la
medicacin antihipertensora en la maana de la primera perfusin, y administracin en 2
das de la dosis del da 1), tal como se describe en el apartado 2.2 Posologa y forma de
administracin, se observ una disminucin de la incidencia de RRI de todos los grados.
Las tasas de RRI de grado 3-4 (basadas en un nmero relativamente pequeo de
pacientes) fueron similares antes y despus de aplicar las medidas de mitigacin.

Los sntomas asociados a RRI que se notificaron con mayor frecuencia fueron: nuseas,
escalofros, hipotensin arterial, pirexia, vmitos, disnea, rubefaccin, hipertensin
arterial, cefalea, taquicardia y diarrea. Tambin se han notificado casos de sntomas
respiratorios y cardacos, como broncoespasmo, irritacin de laringe y garganta,
sibilancias, edema larngeo y fibrilacin auricular (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Neutropenia e infecciones: La incidencia de neutropenia fue mayor en el grupo tratado

con Gazyva ms clorambucilo que en el grupo de rituximab ms clorambucilo. La
neutropenia se resolvi espontneamente o con el uso de factores estimulantes de las
colonias de granulocitos. La incidencia de infeccin fue del 38% en el grupo de Gazyva
ms clorambucilo y del 37 % en el grupo de rituximab ms clorambucilo (se notificaron
eventos de grado 3-5 en el 12% y el 14%, respectivamente; se notificaron eventos
mortales en

neutropenia prolongada (2% en el grupo de Gazyva ms clorambucilo y 4% en el grupo

de rituximab ms clorambucilo) y de neutropenia de inicio tardo (16% en el grupo de
Gazyva ms clorambucilo y 12% en el grupo de rituximab ms clorambucilo) (v. 2.4
Advertencias y precauciones)

Trombocitopenia: La incidencia de trombocitopenia fue mayor en el grupo tratado con

Gazyva y ms clorambucilo que en el grupo de rituximab ms clorambucilo;
especialmente durante el primer ciclo. El 4% de los pacientes tratados con Gazyva ms
clorambucilo sufrieron una trombocitopenia aguda (que tuvo lugar en las 24 horas
siguientes a la perfusin de Gazyva (v. 2.4 Advertencias y precauciones). La incidencia
general de episodios hemorrgicos fue similar en el grupo tratado con Gazyva y en el
grupo que recibi rituximab. El nmero de episodios hemorrgicos mortales estaba
equilibrado entre los grupos de tratamiento; sin embargo, todos los eventos en pacientes
tratados con Gazyva se notificaron en el ciclo 1. No se ha establecido una relacin clara
entre la trombocitopenia y los episodios hemorrgicos (2,3)

BIBLIOGRAFIA
1. Hill BT, Kalaycio M. Profile of obinutuzumab for the treatment of patients with
previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Onco Targets Ther . 2015 Aug
31;8:2391-7.
2. gazyva descripcin 1.1 clase teraputica o farmacolgica del ... - Roche
3. www.roche.cl/.../Folleto%20Mdico%20Gazyva%20CDS%202.0%20(Enero
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