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66 Cirrosis biliar primaria

Colangitis esclerosante primaria


Albert Pars
Unidad de Hepatologa. Hospital Clnic. Universidad de Barcelona. IDIBAPS, CIBERehd
Barcelona

Cirrosis biliar primaria Objetivos de este captulo


La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enferme- Estudiar las enfermedades hepticas
dad crnica del hgado, de etiologa desconocida colestsicas ms frecuentes.
que afecta predominantemente a mujeres de
Establecer los criterios diagnsticos para la
edad media, caracterizada por una inflamacin
CBP y la colangitis esclerosante primaria y
y destruccin progresiva de los conductillos
de sus diferentes formas clnicas.
biliares, y que da lugar a un cuadro clnico de
colestasis1,2. El trmino de cirrosis no es el ms Proporcionar recursos teraputicos
apropiado, ya que nicamente se establece en la para el manejo de la CBP y la colangitis
fase final de la enfermedad. esclerosante primaria.

Epidemiologa REFERENCIAS CLAVE


La CBP se ha descrito en todas las razas con una 1. Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary-
prevalencia estimada en Europa Occidental de cirrhosis. N Engl J Med 2005;353:1261-73.
21 casos por milln de habitantes3. Estudios 2. EASL Clinical Practice Guidelines: manage-
posteriores indican que la prevalencia de la ment of cholestatic liver diseases. J Hepatol
enfermedad ha aumentado ltimamente, debi- 2009;51:237-67.
do probablemente a su mejor conocimiento, lo
3. Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney
cual ha facilitado su diagnstico. Esta prevalen-
DM, Boberg KM, Shneider B, Gores GJ.
cia vara considerablemente de un pas a otro e
Diagnosis and management of primary
incluso en un mismo pas de un rea a otra. En
sclerosing cholangitis. Hepatology
Espaa esta variacin regional de la enfermedad
2010;51:660-78.
oscila entre 37 y 144 casos por milln de habi-
tantes4. Aunque se han publicado casos familia-
res (la CBP ha sido demostrada entre hermanos,
gemelos, madres e hijas) no hay ninguna eviden-
cia epidemiolgica de que la enfermedad sea de
tipo hereditario o que est limitada a ciertos
grupos sociales o tnicos5.
inicial y se denomina lesin heptica florida, con-
siste en una inflamacin por clulas mononuclea-
Anatoma patolgica
das, y la destruccin de los conductos biliares de
Clsicamente la enfermedad se divide en cuatro tamao intermedio, de ah el nombre de colangitis
estadios (figura 1), desde el estadio I caracteri- destructiva no supurativa. Los conductos biliares
zado por una lesin portal, hasta el estadio IV, afectos se encuentran rodeados por un infiltrado
caracterizado por una cirrosis con ndulos de de linfocitos y clulas plasmticas y a menudo tam-
regeneracin6,7. Los estadios intermedios II y III bin por un granuloma epitelioide no caseificante.
se caracterizan por una lesin periportal y fibro- La lesin heptica florida puede estar presente en
sis septal, respectivamente. La lesin histolgica todos los estadios de la enfermedad. A medida que
fundamental, que al mismo tiempo es la lesin la enfermedad progresa se produce necrosis de

H G A D O 957
Seccin 6. Hgado

Figura 1. Estadios histolgicos de la cirrosis biliar primaria. Cortesa de la Dra. R. Miquel.

los hepatocitos periportales y se inicia la sntesis la membrana de las clulas ductales junto con
de colgeno que causa inicialmente una fibrosis antgenos del sistema HLA. Estos antgenos no ca-
portal y periportal y ms tarde la formacin de ta- racterizados tienen una similitud con el complejo
biques fibrosos interportales, hasta constituirse la de la piruvato-cinasa de la membrana interna de
cirrosis. En los estadios avanzados es caracterstica las mitocondrias, y explicara la presencia de an-
la desaparicin de los conductos biliares en los es- ticuerpos antimitocondriales. Se ha sugerido que
pacios porta. En algunos casos se observa hiper- un agente etiolgico desconocido sera el iniciador
plasia nodular regenerativa8. de la alteracin del epitelio biliar, y se ha obser-
vado la presencia de reactividad cruzada entre los
Etiologa y patogenia anticuerpos antimitocondriales y ciertas bacterias
gramnegativas10 y micobacterias11. Tambin se ha
La causa de la CBP es desconocida, pero la presen-
sealado la posible participacin de virus12 y de
cia de importantes alteraciones, tanto de la inmu-
xenobiticos ambientales como desencadenantes
nidad celular como humoral, sugiere una patoge-
del proceso13.
nia autoinmune en sujetos con una predisposicin
gentica. As, la enfermedad se ha descrito entre La deficiente funcin de los linfocitos T supresores
familiares y hay una incuestionable asociacin con permitira la persistencia de la agresin sobre el
antgenos del sistema de histocompatibilidad9. La epitelio de los conductos biliares. La lesin biliar
frecuente asociacin con otras enfermedades de se producira de modo continuado pero imper-
carcter autoinmune y ciertas similitudes con la ceptible a lo largo del tiempo, con destruccin de
enfermedad crnica del injerto contra el husped los conductos e interrupcin de la secrecin biliar.
tambin proporciona fundamentos para sustentar La incapacidad de los conductos biliares para re-
la patogenia autoinmune. generarse explica la irreversibilidad de la lesin
histolgica y la acumulacin progresiva en los
La destruccin del epitelio de los pequeos con-
hepatocitos de sustancias txicas, como ciertos
ductos biliares intrahepticos est ocasionada
cidos biliares, que contribuyen a la lesin del pa-
por linfocitos T citotxicos dirigidos contra ant-
rnquima heptico.
genos todava no caracterizados, expresados en

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66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria

Manifestaciones clnicas Es algunos casos hay hiperpigmentacin que puede


llegar a ser tan intensa como para considerar una
Clsicamente hay una colestasis crnica, con pruri- melanodermia. Debido a las lesiones de rascado
to, ictericia, xantomas y xantelasmas, y alteraciones y posiblemente debido a deficiencias vitamnicas
bioqumicas con aumento de la fosfatasa alcalina, puede observarse un engrosamiento cutneo. Tam-
g-glutamiltransferasa, colesterol y bilirrubina1,2. Sin bin pueden observarse xantomas planos, distri-
embargo, cada vez son ms frecuentes los casos
buidos en las palmas de las manos y plantas de los
asintomticos que se diagnostican casualmente por
pies y en el tronco, as como xantomas tuberosos
un aumento de la actividad fosfatasa alcalina srica
que se observan particularmente en los codos, ro-
(figura 2). En la actualidad ms del 60% de los pa-
dillas, y en el tendn de Aquiles. Asimismo pueden
cientes son asintomticos14. Adems, hay algunos
observarse xantelasmas. Muy espordicamente, se
pacientes que tienen exclusivamente anticuerpos
han descrito pacientes con dolores neurticos se-
antimitocondriales y no manifiestan sntomas ni
cundarios a depsitos xantomatosos en las vainas
cambios bioqumicos de colestasis (forma silente).
de los nervios perifricos. Los xantomas y xantelas-
La enfermedad afecta preferentemente a mujeres mas suelen desaparecer a medida que progresa la
(90% de los casos) entre 40 y 60 aos1,2. Ocasional- CBP y aparecen signos de insuficiencia heptica4.
mente se puede observar tras un episodio de coles-
tasis gravdica, y en ocasiones se ha detectado tras En la exploracin fsica es frecuente apreciar una
un tratamiento hormonal contraceptivo. El prurito hepatomegalia que suele aumentar con la pro-
y la astenia son los sntomas iniciales ms frecuen- gresin de la enfermedad. La esplenomegalia es
tes. Generalmente el prurito afecta a las extremi- menos frecuente, y suele indicar la existencia de
dades, pero puede generalizarse y ser tan intenso hipertensin portal, que ya en las fases iniciales
que llegue a impedir conciliar el sueo. Como con- puede estar presente y es de tipo presinusoidal15,16.
secuencia del prurito suelen producirse lesiones de La hemorragia digestiva por rotura de varices eso-
rascado. La causa del prurito es desconocida, pero fgicas, y el desarrollo de ascitis es poco frecuen-
se aduce que es debida a la incapacidad de elimina- te en las fases iniciales, as como la encefalopata
cin biliar de una sustancia pruritgena. Cuando la heptica, que es un signo terminal de la enferme-
enfermedad progresa no es infrecuente que el pru- dad. Adems de estas manifestaciones propias de
rito desaparezca. La ictericia, en caso de existir, sue- la enfermedad heptica, pueden observarse otros
le aparecer despus del prurito. Al comienzo suele signos correspondientes a enfermedades asocia-
ser fluctuante, para luego ir aumentando de forma das, como fenmeno de Raynaud, calcinosis cutis
paulatina, al mismo tiempo que progresa la CBP. y telangiectasias.

Figura 2. Historia natural de la cirrosis biliar primaria con las formas preclnicas o silentes, asintomticas y sintomticas. Esta
ltima tiene una fase terminal con intensa ictericia y signos secundarios a la hipertensin portal.

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Seccin 6. Hgado

Cuando hay colestasis importante y de larga dura-


cin puede haber esteatorrea. La osteopenia y la
osteoporosis son otras de las manifestaciones fre-
cuentes de la CBP17. Este trastorno se asocia con
la menopausia, la intensidad de la colestasis y con
la duracin de la enfermedad18. La osteomalacia,
contrariamente a lo que se supona hace aos, es
muy poco frecuente en la CBP, y solo se describe en
ocasiones en casos exagerados de colestasis y ma-
labsorcin de vitamina D. Como consecuencia de
la osteoporosis y de la osteopenia con una escala
T inferior a -1,519, son frecuentes las fracturas por
fragilidad, particularmente de las vrtebras, que se
manifiestan por dolor. Figura 3. Los anticuerpos antimitocondriales tipo M2 son
especficos de la cirrosis biliar primaria y en consecuencia una
La incidencia de carcinoma hepatocelular es similar herramienta fundamental para el diagnstico. Generalmente
a la observada en la cirrosis de otra etiologa, pero se determinan por inmunofluorescencia indirecta.
nicamente en los estadios avanzados de la enfer-
medad20,21.

Laboratorio Enfermedades asociadas


La prevalencia de enfermedades o sndromes auto-
Las fosfatasas alcalinas estn aumentadas en la ma-
inmunes es muy frecuente (70-80%) en los pacien-
yora de los pacientes. Tambin hay un aumento de
tes con CBP. El sndrome de Sjgren es el trastor-
los niveles de g-glutamiltransferasa. En cambio la
bilirrubina suele ser normal o inferior a 2 mg/dl al no ms frecuentemente asociado a la CBP, y est
comienzo de la enfermedad, y solo aumenta cuan- presente entre el 53% y el 100% de los casos24.
do la CBP progresa. Tambin hay un aumento de Ciertas enfermedades reumticas y sistmicas (ar-
los lpidos totales y del colesterol, particularmente tritis reumatoide, dermatomiositis, polimiositis,
al comienzo de la enfermedad. Los indicadores de conectivopata mixta, lupus eritematoso sistmico,
sntesis heptica como la albuminemia y la tasa de esclerodermia, sndrome CRST) tambin se asocian
protrombina suelen ser normales. Solo se deterio- a la CBP. La esclerodermia en la CBP es moderada
ran en la fases terminales de la enfermedad, y oca- y generalmente limitada a la esclerodactilia, aun-
sionalmente la tasa de protrombina puede estar que tambin se ha descrito la afectacin de la cara,
disminuida debido a malabsorcin de vitamina K. brazos y piernas y raramente afeccin esofgica25
Tampoco es infrecuente que los pacientes presen- y pulmonar26,27. Los dolores articulares, con o sin
ten una anemia hipocroma, cuando la enfermedad cambios inflamatorios, se observan ocasionalmen-
ya est evolucionada. te y la prevalencia de una artritis reumatoide franca
oscila entre el 5% y el 24% de los casos28,29.
La alteracin inmunolgica ms caracterstica es
la presencia de anticuerpos antimitocondriales El hipotiroidismo, con o sin signos de tiroiditis
(AMA), tipo M2, que se observan en prcticamente autoinmune, se presenta entre el 18% y el 30%
todos los pacientes con CBP1,2 (figura 3). Igualmen- de los pacientes con CBP30,31. La enfermedad de
te, es frecuente la presencia de anticuerpos anti- Graves tambin se ha observado32. Otras alteracio-
nucleares (ANA). El patrn de anillo nuclear y de nes de tipo autoinmune como la trombocitopenia
punteado nuclear mltiple de los anticuerpos anti- autoinmune, anemia hemoltica, glomerulonefritis
nucleares es especfico de la enfermedad, y permi- membranosa, enfermedad celiaca, colitis ulcerosa,
te diagnosticar a los pacientes sin anticuerpos an- liquen plano, capilaritis por complejos inmunes,
timitocondriales22,23. Asimismo pueden detectarse penfigoide, anemia perniciosa, mieloma mltiple,
multitud de otros autoanticuerpos, si bien stos oftalmoplejia progresiva, miastenia gravis, mielitis
no son especficos de la CBP. Otra de las caracters- transversa, fibrosis retroperitoneal y cardiopata
ticas de la CBP es el aumento de los niveles de IgM restrictiva e hipertrfica tambin se han descrito
y de IgG, pero particularmente de la primera. ocasionalmente asociadas a la CBP. Asimismo se ha

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66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria

TABLA 1. Caractersticas clnicas e inmunolgicas de los pacientes con cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante
primaria

Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria

Edad presentacin 45-55 25-40


Sexo masculino 10 % 70%

Prurito 50% 69
Ictericia 15% 59
Astenia 65% 69
Hepatomegalia 45% 56
Ascitis 3% 7
Hiperpigmentacin 24% 9
Colangitis 0% 28

Colitis ulcerosa 0-2% 70 %

AMA 95-100% 0%
ANA 25-50% 32-71%
SML 10 % 16-50%
pANCA 13-20% 82%
Ig aumentada IgM IgG, IgM

descrito afeccin pulmonar y acidosis tubular renal, de colestasis y proceder a otros exmenes con fi-
esta ltima relacionada con el acmulo de cobre33. nalidad diagnstica (ecografa, colangiopancreato-
grafa retrgrada endoscpica, colangiorresonan-
Se ha relatado la asociacin de insuficiencia pan-
cia, biopsia heptica). Es aconsejable, sin embargo,
cretica en pacientes con CBP. Esta asociacin pue-
indicar una ecografa hepatobiliar para descartar la
de intensificar el grado de esteatorrea. Asimismo,
existencia de una colestasis de origen mecnico36.
se ha sealado que la incidencia de clculos bilia-
res, generalmente pigmentarios, es relativamente Algunos pacientes con colestasis crnica y negati-
alta (39% de los casos)34. vidad de los anticuerpos antimitocondriales mues-
tran lesiones histolgicas idnticas a las de la CBP
Diagnstico y ttulos elevados de anticuerpos antinucleares37.
Se ha discutido si estos casos corresponden a una
Debe establecerse el diagnstico de CBP en todo
variante de CBP, a un subgrupo de hepatitis autoin-
paciente con colestasis crnica y ttulos de anti-
mune o a una enfermedad distinta denominada co-
cuerpos antimitocondriales superiores a 1:40, in-
langitis (o colangiopata) autoinmune, de patogenia
dependientemente de sus manifestaciones clnicas.
y etiologa tambin desconocidas. De hecho existen
Un ttulo de anticuerpos antimitocondriales supe-
controversias sobre los sndromes de solapamiento
rior a 1:40 con una biopsia heptica compatible es
que incluyen las hepatitis autoinmunes colestsicas
suficiente para establecer el diagnstico de CBP, in-
y la CBP sin anticuerpos antimitocondriales.
cluso en pacientes asintomticos y con una bioqu-
mica normal35 (tabla 1). La biopsia heptica no es
indispensable para el diagnstico, pero es til para
Historia natural y pronstico
determinar el estadio de la enfermedad. Si los AMA La CBP habitualmente progresa de forma lenta y
son negativos debern considerarse otras causas las manifestaciones clnicas pueden permanecer

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Seccin 6. Hgado

inmodificadas durante varios aos, para acelerarse portal no es tan constante. S que se ha documen-
su curso en las fases finales. Es entonces cuando se tado un enlentecimiento de la progresin del es-
observa un marcado incremento de los niveles de tadio histolgico y mejora de la necrosis parcelar
bilirrubina plasmtica, y aparecen las manifestacio- perifrica, de la inflamacin portal y de la necrosis
nes de la hipertensin portal tales como ascitis y lobulillar41. El tratamiento con AUDC tiene menor
tardamente encefalopata heptica1,2. En esta fase eficacia en pacientes con enfermedad ms avanza-
final tambin puede observarse hipoalbuminemia y da, con niveles elevados de bilirrubina, y con signos
descenso de la tasa de protrombina, as como una de insuficiencia heptica.
disminucin de los niveles sricos de lpidos y de
Estudios de seguimiento a muy largo plazo de pa-
colesterol. Las dems alteraciones bioqumicas e
cientes con CBP tratados con AUDC demuestran
inmunolgicas suelen permanecer inmodificadas o
una clara eficacia sobre la supervivencia, cuando
con mnimos cambios.
se compara con la de la poblacin general de la
La supervivencia estimada desde el diagnstico os- misma edad y sexo38,42. En uno de estos estudios
cilaba entre los 6 y los 10 aos en la mayora de se demuestra que los pacientes con una respuesta
las series antiguas, pero en las series ms recien- bioqumica excelente al tratamiento, evidenciada
tes, que incluyen un mayor nmero de pacientes por una normalizacin o una disminucin del 40%
diagnosticados en estadios iniciales, la supervi- de la fosfatasa alcalina al cabo de un ao de trata-
vencia media es mucho ms prolongada y el curso miento, tienen una probabilidad de supervivencia
clnico puede sobrepasar los 15 o 20 aos despus comparable a la de la poblacin general38 (figu-
del diagnstico2. Adems, desde que los pacientes ra 4). Por otra parte, se constata que los pacientes
se tratan con cido ursodesoxiclico el curso y la con respuesta parcial tienen una probabilidad de
historia natural de la enfermedad han mejorado supervivencia superior a la estimada por el ndice
sensiblemente38. pronstico de la Clnica Mayo, aunque inferior a la
poblacin general.
La bilirrubina srica es el mejor ndice pronstico,
ya que esta variable entra en todos los modelos No existen recomendaciones especficas sobre la
matemticos que se han elaborado para establecer utilizacin de AUDC en pacientes embarazadas,
los factores pronsticos de la enfermedad. La edad aunque no se han descrito efectos adversos ni ac-
avanzada, la hipoalbuminemia, la baja tasa de pro- cin teratgena en recin nacidos de madres con
trombina, y la presencia de hepatomegalia, edema, enfermedades colestsicas crnicas que tomaron
ascitis y encefalopata heptica tambin son varia- AUDC durante el embarazo.
bles predictivas de mal pronstico. La existencia de
En los pacientes que tienen una menor o una fal-
colestasis centrolobulillar y de cirrosis tambin son
ta de respuesta al tratamiento se estn ensayando
datos histolgicos asociados a un mal pronstico.
tratamientos combinados, entre los que destaca la
En casos avanzados, la aparicin de ascitis y de
budesonida43-45, la colchicina46 y el metotrexato47.
encefalopata heptica como manifestacin de in-
No existen, sin embargo, resultados concluyentes
suficiencia heptica indican un pronstico fatal en
respecto a estos tratamientos combinados. Como
un periodo muy corto de tiempo4,39. El desarrollo
tratamientos especficos se han ensayado otros
de varices esofgicas tambin es una manifestacin
frmacos con propiedades inmunomoduladoras y
que implica un mal pronstico.
antifibrognicas, los cuales no han mostrado una
eficacia clara en trminos de supervivencia, ni a
Tratamiento la hora de retrasar la progresin histolgica de la
El tratamiento especfico consiste en la administra- enfermedad. Sin embargo, todava no hay una in-
cin de cido ursodesoxiclico (AUDC) a dosis de formacin suficientemente contrastada sobre el
14-16 mg/kg peso40. Tiene efectos favorables sobre beneficio potencial del metotrexato y de la colchi-
la bioqumica heptica, impide la progresin histo- cina como agentes nicos para el tratamiento de la
lgica de la enfermedad y alarga la supervivencia. CBP. ltimamente tambin se ha sealado el efecto
Hay un descenso significativo de la bilirrubina, fos- beneficioso del tamoxifeno48 o de los fibratos para
fatasa alcalina, g-glutamiltransferasa, colesterol e disminuir la colestasis bioqumica49,50, especialmen-
IgM. El efecto sobre los sntomas, particularmente te de estos ltimos, con claros efectos favorables,
la mejora del prurito, y su eficacia en la prevencin aunque todava con una experiencia limitada y sin
de las manifestaciones propias de la hipertensin datos sobre la supervivencia. Datos preliminares

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66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria

Poblacin espaola
1,0

0,9 p = 0,16

0,8 ndice Mayo


Supervivencia

0,7

0,6

0,5

0 2 4 6 8 10 12 14 16
Aos

Figura 4. Los pacientes con cirrosis biliar primaria y buena respuesta bioqumica al cido ursodesoxiclico tienen una probabilidad
de supervivencia similar a la poblacin estandarizada.

apoyan la eficacia de un cido biliar sinttico (obe- (5-10 mg/kg/da) que es ms eficaz que el fenobar-
ticlico) sobre la colestasis y la citlisis en pacientes bital54. Se han utilizado multitud de otros agentes,
con CBP51. con resultados inciertos, aunque la utilizacin de
naltrexona55 (50 mg/da) y la sertralina permite
Cuando el AUDC no consigue detener el curso de
controlar el prurito en casos rebeldes al resto de
la enfermedad el tratamiento final es el trasplante
frmacos56. Cuando todo falla la dilisis con alb-
heptico (24), que consigue unas tasas de super-
mina ha mostrado su eficacia en la mayora de los
vivencia que superan el 75% a los 5 aos52. Se ha
pacientes, y debe ser el tratamiento a realizar en
descrito la posibilidad de reaparicin de la CBP en
pacientes en quienes el prurito refractario es la ni-
el hgado trasplantado.
ca indicacin de trasplante57.
Adems del tratamiento especfico, deben tratarse
Para prevenir las deficiencias vitamnicas y mine-
los sntomas y las complicaciones de la colestasis
rales ocasionadas por la malabsorcin se pres-
crnica36 (tablas 2 y 3). Para el prurito se utiliza la
criben 260 g de 25 hidroxicolecalciferol (Hi-
colestiramina o el colestipol, y cuando no hay una
droferol solucin oral 0,266 mg. Cada ampolla
buena respuesta se puede utilizar la rifampicina53
contiene 0,266 g de 25-hidroxicolecalciferol) cada

TABLA 2. Suplementos nutricionales y vitamnicos en la cirrosis biliar primaria

Suplemento Dosis Comentarios

Calcio 1.500 mg/d Colestasis intensa y/o prevencin osteopenia


25-hidroxivitamina D 266 ug/2 semanas Colestasis intensa y/o prevencin osteopenia
Vitamina A 50.000 UI/2 semanas Colestasis intensa
Vitamina E 200 mg/d Colestasis intensa
Vitamina K 10 mg/1-2 semanas Colestasis intensa
Triglicridos de cadena media 1-2 cucharadas soperas/da En colestasis muy intensa y con desnutricin

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Seccin 6. Hgado

TABLA 3. Tratamiento del prurito en la cirrosis biliar primaria

Frmaco/procedimiento Dosis Comentarios

Resin-colestiramina Inicio 4 g/d aumentar hasta 16 g/d En ayunas y no coincidir con AUDC u otros
Colestipol 15-30 g/d frmacos. Produce estreimiento
Rifampicina 300-600 mg/d Monitorizar hepatitis txica
Naltrexona 25-50 mg/d Efectos neurolgicos indeseables frecuentes
y eficacia incierta
Fenobarbital Inicio 3 mg/kg/d Efecto pequeo. Induce el sueo
50-100 mg/d y se aconseja antes de dormir
Hidroxicina 25 mg/d Efecto incierto. Induce el sueo
MARS 2 sesiones Reduce el prurito con duracin variable
Sertralina 75-100 mg/d Resultados variables

TABLA 4. Incidencia y prevalencia de la colangitis esclerosante primaria

rea geogrfica Ao N. de casos Incidencia /milln Prevalencia/milln

Espaa 1994 43 0,7 2,2


Noruega 1998 17 13 85
Alaska 2002 0 0 0
Singapur 2002 10 - 13
EE.UU. [5] 2003 22 9 136
Gales (Gran Bretaa) 2004 46 9 127
Canad 2007 49 9,2 -

Adaptado de referencia Pars et al.65

una o dos semanas, y suplementos de calcio, tales mente bifosfonatos59-61. El alendronato a dosis de
como 3 g/d de gluconato clcico, que representa 10 mg/da o 70 mg/semana es el frmaco que ha
1.500 mg de calcio elemento58. En los pacientes mostrado una mayor eficacia para prevenir la pr-
con colestasis muy intensa, con hiperbilirrubinemia dida de masa sea62. En las mujeres postmenopu-
se recomienda la administracin de 50.000 UI de sicas, el tratamiento hormonal sustitutivo tambin
vitamina A cada 15 das para evitar una hemera- puede ser una alternativa teraputica63, aunque
lopia, y tambin vitamina K por va intramuscular actualmente est superada por los bisfosfonatos.
(10 mg/semana) cuando hay una disminucin de la Estos tratamientos no se acompaan de efectos ad-
tasa de protrombina. Tambin se aconseja suple- versos importantes generales, ni relacionados con
mentar con 200 mg/da de vitamina E. Cuando hay la enfermedad heptica.
una notable desnutricin se deben prescribir trigli-
cridos de cadena media (MCT). Colangitis esclerosante primaria
A pesar de los suplementos con calcio y vita- La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una
mina D, los pacientes pierden masa sea. Cuan- enfermedad colestsica crnica, caracterizada por
do hay una osteopenia se aconseja administrar inflamacin y fibrosis de las vas biliares intrahep-
frmacos que mejoren la masa sea especial- ticas y extrahepticas. Aunque el curso clnico es

964
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria

muy variable, en la mayora de los pacientes pro- fibrosis concntrica alrededor de los conductos bi-
duce una obliteracin irregular de los conductos liares que ocasiona una obliteracin progresiva y, fi-
y progresa hasta originar una cirrosis biliar y sus nalmente, la sustitucin de los conductos por tejido
complicaciones. Frecuentemente se asocia a una conjuntivo. Sin embargo, el hallazgo ms frecuente
enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente en la CEP es la afeccin de las grandes vas biliares
a una colitis ulcerosa64,65. tanto intra- como extrahepticas con estenosis y
dilataciones saculares.
El trmino primario se utiliza para distinguirlo de
otras enfermedades que tambin ocasionan al-
teraciones colangiogrficas similares, como la
Etiopatogenia
colangitis bacteriana crnica en pacientes con es- Es desconocida, pero se han detectado diferentes
tenosis de las vas biliares o coledocolitiasis, las factores genticos y adquiridos, txicos o infeccio-
lesiones isqumicas de las vas biliares producidas sos, que podran jugar un papel73. La hiptesis de
por agentes como formol, alcohol o fluoxuridina, la un agente txico o infeccioso se ha basado en la
colangiopata infecciosa asociada al sndrome de frecuente asociacin con una colitis ulcerosa y en la
inmunodeficiencia adquirida, la ciruga previa de aparicin de cuadros de colangitis en pacientes con
las vas biliares, as como las neoplasias del tracto infeccin crnica de la va biliar por citomegalovi-
biliar, y ltimamente la colangiopata con aumen- rus. Tambin se ha sugerido que algunos retrovirus
to de IgG4, generalmente asociada a pancreatitis podran estar implicados en el inicio de la enferme-
autoinmune. dad y se ha especulado que la lesin biliar podra
ser debida al paso de cidos biliares txicos o la
Epidemiologa presencia de bacterias de origen intestinal. Se ha
propuesto que la enfermedad se iniciara por una
Se ha establecido una incidencia de 0,9 casos por
respuesta inmunognica a productos de la pared
100.000 personas/ao y una prevalencia de 13,6
bacteriana, que activara la produccin de factor
casos por 100.000 habitantes, con tasas de inci-
de necrosis tumoral a. El aumento de esta citoci-
dencia y prevalencia superiores en varones66. Es-
na a nivel peribiliar atraera neutrfilos, monoci-
tos datos concuerdan con los observados en los
tos, macrfagos y linfocitos, e iniciara el proceso
pases escandinavos, donde esta enfermedad es
inflamatorio. Consecuentemente se producira una
particularmente prevalente y la primera causa de
fibrosis concntrica que conducira a una atrofia del
trasplante heptico. As, en un clsico estudio epi-
endotelio biliar secundario a la isquemia. La prdi-
demiolgico, realizado en Noruega, la incidencia y
da paulatina de los conductos biliares abocara a un
la prevalencia fueron de 1,3 y 8,5 casos por 100.000
estado de colestasis progresiva, fibrosis y cirrosis
habitantes, respectivamente67. En otros estudios biliar74 (figura 5). En cuanto a la predisposicin ge-
ms actuales en Gran Bretaa y Canad se han es-
ntica se ha demostrado una asociacin con distin-
tablecido incidencias parecidas68-70 (tabla 4). Estos tos antgenos de histocompatibilidad75,76. Tambin
datos contrastan con la menor incidencia de la en- se ha observado una estrecha asociacin de la CEP
fermedad observada en otras reas geogrficas. La con un alelo del factor de necrosis tumoral a que
CEP es mucho menos prevalente en los pases del confiere predisposicin para padecer la enferme-
sur de Europa, como Espaa71 o Italia, o en otras dad en los pacientes DRB1*030177.
reas, como Asia72.
Manifestaciones clnicas
Anatoma patolgica y alteraciones analticas
En la biopsia heptica se observan depsitos de
La enfermedad suele presentarse en varones (70%)
pigmento biliar en los hepatocitos, as como ede-
alrededor de los cuarenta aos, que adems tienen
ma e infiltracin portal por leucocitos polimorfo-
una colitis ulcerosa. Generalmente transcurren
nucleares que se asocia a proliferacin de dctulos
unos cuatro aos desde la primera alteracin bio-
biliares. Son cambios poco especficos que pueden
qumica hasta que se confirma el diagnstico.
confundirse con una colestasis extraheptica. En
ocasiones, se observa un ligero infiltrado linfocita- Las manifestaciones clnicas son muy variables36,64.
rio alrededor de los conductos biliares (pericolangi- Algunos pacientes carecen de sntomas y son eva-
tis). La lesin que permite establecer el diagnstico luados ante el descubrimiento de un aumento de
de colangitis esclerosante es el hallazgo de una la fosfatasa alcalina, habitualmente en el contexto

965
Seccin 6. Hgado

Husped inmunogenticamente susceptible

Induccin de la secreccin de TNFa Expresin de quimiocinas y citocinas


por bacterias portoentricas y en el epitelio biliar. Presentacin
activacin del endotelio biliar antigencia

Fibrosis Quimioatraccin y activacin de neutrfilos,


periductular monolitos y linfocitos T y B. Secrecin de citocinas.
Activacin de los fibroblastos Hepatitis
fibroductular de
Atrofia isqumica
interfase
del endotelio Obstruccin progresiva y colestasis
Fibrosis portal
progresiva
Obliteracin
fibrosante de las Cirrosis biliar
vas biliares Colangiocarcinoma

Figura 5. Patogenia de la colangitis esclerosante primaria.

de una enfermedad inflamatoria intestinal (formas rstico es la deteccin de anticuerpos frente a los
asintomticas)78. Otros pacientes tienen sntomas neutrfilos (pANCA) que se observa en el 26-85%
inespecficos e intermitentes ms o menos noto- de los casos80. Estos anticuerpos que se hallan en la
rios de hepatopata crnica. En estos casos puede CEP son distintos de los anticuerpos antineutrfilos
haber signos de colestasis, concretamente prurito, que se detectan en los pacientes con granuloma-
y muy raramente ictericia como primera manifes- tosis de Wegener y otras vasculitis81. En la CEP as
tacin. En ocasiones la enfermedad se diagnostica como en la colitis ulcerosa los pANCA se localizan
cuando ya hay una hipertensin portal, con ascitis o en la periferia del ncleo de los neutrfilos y por
hemorragia digestiva por varices esofgicas. ello se ha propuesto que deberan denominarse
Las determinaciones analticas revelan un patrn anticuerpos antinucleares de los neutrfilos. Estos
de colestasis con aumento de la fosfatasa alcalina anticuerpos son poco especficos y en consecuen-
y de la g-glutamiltransferasa. Una elevacin de la cia poco tiles para el diagnstico de la CEP, ya que
fosfatasa alcalina en un paciente con enfermedad tambin se observan en pacientes con colitis ulce-
inflamatoria intestinal puede sugerir el diagnsti- rosa y hepatitis autoinmune.
co de CEP, pero no es un requisito indispensable,
ya que la fosfatasa alcalina es normal en 8,5% de Exploraciones de imagen
los pacientes en el momento del diagnstico de La colangiorresonancia es el procedimiento no in-
la enfermedad heptica79. Tambin se observa un vasivo imprescindible para hacer el diagnstico de
aumento moderado de las transaminasas. En el
la enfermedad82 (figura 6). Los hallazgos radiolgi-
60% de los casos, la bilirrubinemia es normal en el
cos son caractersticos apreciando estenosis difusas
momento del diagnstico, as como la albumine-
mia y la tasa de protrombina. Puede observarse un y zonas con dilataciones saculares que confieren un
aumento de las inmunoglobulinas en el 61% de los aspecto arrosariado a los conductos biliares intra- y
casos, preferentemente de la IgG. La IgM est au- extrahepticos. En la mayora de los casos hay afec-
mentada en menos casos (20-45%). Los anticuer- cin intra- y extraheptica. Menos del 25% de los
pos antimitocondriales son negativos, y desde el casos tienen nicamente afeccin intraheptica y
punto de vista inmunolgico, el dato ms caracte- la enfermedad est confinada exclusivamente en

966
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria

dad clsica, y en el transcurso de los aos pueden


llegar a desarrollar colangitis de grandes vas. Se ha
sugerido que esta forma representara una enfer-
medad con personalidad propia, distinta de la co-
langitis esclerosante clsica, ya que la forma de pe-
queos conductos tiene un curso ms benigno, los
pacientes raramente desarrollan un colangiocarci-
noma, y nicamente una mnima proporcin pro-
gresa a colangitis de grandes conductos. Asimismo,
esta forma de enfermedad tendra una probabili-
dad de supervivencia mejor que la forma clsica87.
Colangitis esclerosante infantil
En los nios y adolescentes, la CEP suele presen-
tarse con sintomatologa inespecfica como astenia,
Figura 6. La colangiorresonancia magntica es el procedi-
miento diagnstico fundamental de la colangitis esclerosante
anorexia y prdida de peso88. El prurito y la ictericia
primaria. son menos frecuentes que en los adultos. La bio-
qumica muestra cambios mixtos de inflamacin y
colestasis, y en muchas ocasiones remeda una he-
las vas biliares extrahepticas en menos del 5% de patitis autoinmune, por lo cual el diagnstico solo
pacientes. Se ha descrito afeccin del cstico y de la puede establecerse mediante colangiografa89.
vescula biliar en el 15% de los casos83. Tambin se
ha referido afeccin de los conductos pancreticos. Colangitis asociada a aumento
de inmunoglobulina G4
El mtodo colangiogrfico ms preciso para el diag-
nstico es la colangiopancreatografa retrgrada La colangitis asociada a inmunoglobulina G4 es una
endoscpica (CPRE), pero esta exploracin invasiva enfermedad biliar de etiologa desconocida, descri-
se asocia a una tasa no despreciable de complica- ta recientemente que tiene caractersticas bioqu-
ciones infecciosas y pancreatitis84, por lo que en el micas y colangiogrficas indistinguibles de la CEP.
momento actual se considera que la colangiorre- Se caracteriza por que frecuentemente afecta a las
vas biliares extrahepticas y responde a la terapia
sonancia magntica nuclear es la tcnica inicial y
antiinflamatoria. Tpicamente, suele asociarse a
que solo debe realizarse el procedimiento invasivo
pancreatitis autoinmune y otras enfermedades fi-
(CPRE) cuando se prev una actuacin terapu-
brosantes, apreciando un aumento srico de IgG4
tica36. La exactitud diagnstica de la CPRE y de la y un infiltrado de clulas plasmticas IgG4-positivas
colangiorresonancia es similar, pero con esta ltima en los conductos biliares y el tejido heptico90,91.
se obtiene una mejor imagen de la zona proximal Esta forma clnica no se asocia a enfermedad infla-
pre-estentica a costa de una menor definicin de matoria intestinal. Los datos preliminares sugieren
los conductos biliares. La colangiorresonancia al- que la patogenia difiere claramente de las otras
canza una sensibilidad y una especificidad del 80% enfermedades colestsicas de presunta etiologa
y del 87%, respectivamente para el diagnstico de autoinmune, como la CEP y la cirrosis biliar prima-
CEP85. La ecografa tiene escaso inters para el diag- ria ya que en la colangitis con aumento de IgG4 hay
nstico de CEP salvo para expertos radilogos que una sobreexpresin de linfocitos T cooperadores y
pueden definir dilataciones parciales de los con- T reguladores92. Predomina claramente en varones
ductos con engrosamiento de la pared. y la edad media de diagnstico es de 60 aos90,91.
El tratamiento de eleccin en esta enfermedad se
Formas clnicas basa en la administracin de corticosteroides.

Colangitis esclerosante de Sndrome de solapamiento


pequeos conductos colangitis esclerosante primaria-
hepatitis autoinmune
Esta forma es exclusivamente intraheptica y repre-
senta aproximadamente el 5% de los casos86,87. Las La presencia de un sndrome de solapamiento
manifestaciones clnicas son similares a la enferme- CEP/HAI se basa en criterios clnicos e histolgicos,

967
Seccin 6. Hgado

apoyados por los cambios en la colangiorresonan- grficas100. Tambin se ha referido una tendencia a
cia o en la colangiografa retrgrada endoscpica. mejorar el proceso inflamatorio y alargar la super-
Esta combinacin se ha referido en hasta el 6% de vivencia99. Estas dosis ms altas de AUDC se tole-
los pacientes con HAI. Cobra especial inters este ran bien y no se han descrito efectos secundarios,
solapamiento en la infancia, ya que se ha descrito por lo cual se haban propuesto dosis incluso ms
que hasta el 30% de los pacientes peditricos con elevadas, de 25-30 mg/kg/da. Sin embargo, un es-
CEP tienen rasgos histolgicos de HAI, y la enfer- tudio multicntrico realizado en EE.UU., en el que
medad se manifiesta con una importante hiper- se comparaban dosis de 28-30 mg/kg/da de AUDC
gammaglobulinemia93. Se ha propuesto una deno- frente a placebo, se concluy antes del tiempo pre-
minacin especfica para esta situacin en la que visto debido a una mayor tasa de fallecimiento o
predominan cambios de HAI, conocida con colangi- trasplante en los pacientes que recibieron el fr-
tis esclerosante autoinmune94. maco98. Por consiguiente, estas dosis tan altas son
contraproducentes y no deben administrarse a pa-
Historia natural y pronstico cientes con enfermedad avanzada.
La CEP sigue un curso progresivo, aunque con fre- Cuando hay una estenosis biliar nica o predomi-
cuencia tiene periodos asintomticos de duracin nante debe tratarse mediante dilatacin con baln
prolongada. La supervivencia media de los pacien- o prtesis, mejor por va percutnea para reducir la
tes oscila entre 10 y 15 aos desde el diagnstico95. incidencia de episodios de colangitis ascendente102.
Las formas asintomticas tienen un mejor prons-
Como profilaxis de los episodios de colangitis bac-
tico, aunque la supervivencia es inferior a la de la
teriana recurrente se aconseja la administracin de
poblacin general. La enfermedad asintomtica
antibiticos de forma cclica, tales como ciprofloxa-
tiene, no obstante, un curso progresivo y aparecen
cino, trimetoprim/sulfametoxazol, norfloxacina o
sntomas de colestasis crnica tales como prurito,
ampicilina durante periodos de 3 a 4 semanas103.
molestias abdominales e ictericia, y manifestacio-
nes de hipertensin portal como esplenomegalia, El trasplante heptico es la ltima opcin terapu-
ascitis y varices esofgicas. En los pacientes sinto- tica. Est indicado con niveles de bilirrubinemia
mticos la supervivencia media oscila entre los 7 y superiores a 6 mg/dl durante ms de seis meses,
los 9 aos. manifestaciones secundarias a la hipertensin
portal como hemorragia varicial, ascitis y encefa-
Entre el 8% y el 18% de los pacientes con CEP desa-
lopata heptica, episodios recurrentes de colangi-
rrollan un colangiocarcinoma, neoplasia que com-
tis bacteriana, y prurito refractario al tratamiento
porta muy mal pronstico, con una supervivencia
mdico convencional en ausencia de una estenosis
media inferior al ao96.
dominante susceptible de ser corregida mediante
La edad, los niveles de bilirrubina, la albmina, las un abordaje radiolgico, endoscpico o mixto104. La
transaminasas, la hemorragia variceal, el estadio supervivencia esperable despus del trasplante es
histolgico avanzado y la existencia de enfermedad del 80-90% en el primer ao y del 60-80% a los 5
inflamatoria intestinal se han asociado a un mal aos105. En la actualidad est bien documentada la
pronstico. Los criterios para indicar el trasplan- recurrencia de la enfermedad primaria en el hgado
te son similares a los de la cirrosis biliar primaria, trasplantado con una incidencia que va desde el 5%
adems de los episodios de colangitis bacteriana al 20%, a partir del primer ao del trasplante106.
recurrente.
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