Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
del futuro
La medicina del futuro
La medicina
del futuro
Captulo Espaol del Club de Roma Coordinador de la edicin
Rafael Blasco Castany
Presidente
Autores
Isidro Fain Casas
Santiago Grisola
Vicepresidentes Rafael Blasco Castany
M. Teresa Mendizbal Aracama Jos Vicente Martnez Diago
Jos Manuel Morn Criado Juan Martnez Len
Sergio Blasco Pereprez
Vocales
Manuel Marn Ferrer
Rafael Blasco Castany
ngel Gimnez Sierra
Juan Luis Cebrin Echarri
Ciril Rozman Borstnar
Ricardo Dez Hochleitner
Justo Garca de Ybenes
Ricardo Fornesa Rib
Manuel Cervera Taulet
Diego Hidalgo Schnur
Emilio Barber Guillem
Jos Ramn Lasun Sancho
Rafael Carmena Rodrguez
Federico Mayor Zaragoza
Antonio Pineda-Lucena
Emilio Muoz Ruiz
Francisco J. Rubia Vila
Saturnino de la Plaza Prez
Rafael Matesanz
Rafael Puyol Antoln
Jos Mir Pallard
Carlos Robles Piquer
Carlos Simn Valls
Joan Ross Xicota
Rubn Moreno Palanques
Pedro M. Ruiz Aldasoro
Antonio Pellicer Martnez
Narcs Serra i Serra
Jess Garca-Foncillas Lpez
Rolf Tarrach Siegel
Carlos Guilln Barona
Director general
Edita
Jess Moneo Montoya
Grupo Valenciano del Captulo Espaol
Secretario general del Club de Roma
Fernando Lanzaco Bonilla
Diseo
Flix Bella
Impresin
ivadis
c a p t u l o e s pa o l d e l c l u b d e r o m a 11
expectativa acadmica. Pues han tratado de aunar sus conocimientos cientco-
profesionales con la visin humanista que hay detrs de cualquier debate del Club
de Roma. E intentar atisbar hacia dnde llevan las innovaciones ya aplicables y
las que se irn generalizando en los futuros inmediatos.
En los aludidos debates del Club de Roma lo que interesa no es reproducir
las discusiones y dilogos tcnicos y cientcos. Ni quedarse en los dilemas sobre
qu polticas y procedimientos convendra seguir. Pues de lo que se trata es de
considerar cmo incide todo ello en la calidad humana. Y cmo el desarrollo
humano es algo al alcance de todas las personas, con independencia del lugar
en que nazcan o vivan.
Esa cuestin tan capital de la difusin de los saberes y avances no es posi-
ble abarcarla en todos los debates. Ni menos en los que son tan especializados
como los que aqu se recogen. Pero nunca, aunque no se explicite, el Club de Roma
quiere perder esta perspectiva, ya que el desarrollo humano va a depender de
los logros cientcos y de las mejores prcticas. Pero sobre todo de si con ello llega
aparejado tambin un futuro sostenible para todos y en el que la ansiada cali-
dad humana no sea algo ajeno a grandes poblaciones, ni a muchas geografas del
planeta.
A ellas tienen que llegar los avances aqu descritos. Avances que no pueden
ser otra cosa ms que un motivo de satisfaccin para que las nuevas medicinas
y sus prcticas sean un testimonio vivo de lo que suponen para el gnero humano
los avances cientco-tcnicos. Que recuerdan que el futuro est en manos de las
personas y sociedades y en las capacidades para ir haciendo del planeta un lugar
para la felicidad personal y colectiva. Sin por ello tener que dilapidar recursos.
Ni mucho menos desaprovechar las oportunidades que se esconden detrs del
saber y las buenas prcticas humanas.
Nosotros, los miembros del club de Roma, estamos convencidos de que el fu-
turo de la humanidad est an por determinar, y que es posible evitar las actuales
y las previsibles catstrofes, cuando son el resultado del egosmo humano o de
equivocaciones incurridas en la forma de gobernar el mundo. Es importante su-
brayar las muestras de la esperanza y del progreso logrado. Debemos adems com-
batir las amenazas contra la humanidad, y estamos convencidos de que la su-
pervivencia de sta es lo ms urgente.
Este es el primer prrafo de la Declaracin del Club de Roma, a cuyo Grupo
Valenciano (dentro del Captulo Espaol) debemos este libro: La medicina del fu-
turo. Un prrafo que podramos resumir con una observacin clsica: el futuro
se nos escapa (escapa a nuestra voluntad, a nuestro poder e incluso a nuestras
previsiones); sin embargo, depende de nosotros. El resto de la declaracin se
ocupa de las virtudes necesarias: el optimismo, la libertad responsable, el com-
promiso, la cultura del esfuerzo, la compasin, la educacin integral, la dispo-
sicin al dilogo... Un bagaje que los humanos hemos ido reuniendo a lo largo
de nuestra historia, en un proceso de civilizacin de cuyos frutos gozamos todos,
pero cuya fragilidad no debemos olvidar. Nosotros, los que me atrevo a llamar
privilegiados de la cultura, menos que nadie. Porque es verdad que existe la gran
familia humana, pero tambin existe, dentro de sta, la gran familia del espritu,
y en ella recae el mayor peso de la responsabilidad. El Club de Roma es una de
las expresiones de esta familia del espritu, y un ejemplo del reconocimiento
activo de sus responsabilidades. El libro que aqu presento es una buena mues-
tra de ello.
Como antiguo miembro del Comit Ejecutivo del Captulo Espaol del Club
de Roma, siento un placer especial ante esta recopilacin de trabajos de su Grupo
Valenciano, cuya sede semiocial tuvimos durante aos el honor de albergar en
las instalaciones de la Fundacin Valenciana de Estudios Avanzados. Adems,
cuatro de los autores de los excelentes artculos recogidos en este libro han sido
santiago grisola 13
distinguidos con los premios Jaime I de Investigacin concedidos por nuestra fun-
dacin. Me siento orgulloso de esta aportacin propiamente valenciana a la labor
del Club de Roma; todo el que lea cualquiera de los magncos trabajos reuni-
dos en La medicina del futuro me dar la razn.
He dicho que existe la gran familia humana, y, dentro de ella, la gran fa-
milia del espritu. Quizs sera ideal que ambas llegaran a confundirse, o quizs
no; entre las virtudes necesarias, hemos de aprender la de no arnos demasiado
de los ideales; con frecuencia, no son ms que una forma de los sueos: simples
absurdos, y quien se empea en imponerlos puede convertirlos en pesadillas
siempre recuerdo, como una leccin de humildad, ese impresionante grabado
de Goya, El sueo de la razn produce monstruos. La losofa del Club de Roma es
una buena defensa contra los que intentan vender soluciones ideales y de vali-
dez universal; al contrario, el Club cree en la colaboracin de mltiples esfuer-
zos y en la complementariedad de mltiples puntos de vista, y por eso promueve
el dilogo, el trabajo responsable y el resto de lo que ms arriba he llamado vir-
tudes necesarias. Y esto me lleva, aunque un poco trado de los pelos pero los
lectores sabrn disculparme la pirueta a lo nico que echo de menos en esta re-
copilacin sobre el futuro de la medicina: la salud mental; uno de los grandes
retos del futuro de la medicina. Lo digo como una humilde sugerencia, y estoy
seguro de que en prximos trabajos del Grupo Valenciano del Club de Roma se
empezar a llenar este vaco. En la Fundacin Valenciana de Estudios Avanzados
hemos programado, y celebraremos en cuestin de das, unos encuentros de es-
pecialistas en este campo, y aprovecho esta presentacin para invitar a ellos a
los miembros de este grupo, con el que tan buenas relaciones ha mantenido y
mantiene nuestra fundacin.
Finalmente, quiero felicitar por este libro, especialmente, a Rafael Blasco,
coordinador del Grupo Valenciano del Club de Roma. S que ha puesto en l
una gran ilusin, y tambin mucho trabajo. De este hombre se dira ya que ha-
blamos del futuro de la medicina que ha descubierto por su cuenta el secreto
de la clonacin, vista su enorme capacidad para desempearse con xito en mu-
chas actividades al mismo tiempo, y su capacidad de trabajar y de hacer traba-
jar a los dems. Pero no es el caso; Rafael Blasco, para multiplicarse, slo nece-
sita ser como es: nico. Le doy las gracias por haber conado en m para presentar
este nuevo fruto de su poder de organizacin.
El ltimo siglo, el que en sus albores pareca alcanzar el cnit del hombre re-
nacentista a partir de la velocidad y la tcnica, ha dado paso a la esperanza ac-
tual sobre dos bases muy slidas para el ser humano; aunque no nicas: la mul-
tiplicacin de la esperanza de vida en muchas zonas del planeta como consecuencia
de los avances sociales y cientcos en el campo de la medicina, y la otra, la in-
corporacin de la mujer a mbitos sociales que hasta ahora tena vetados.
Para muchos han sido dos revoluciones silenciosas. Para otros, entre los que
me cuento, adems las consideramos inacabadas hasta que no lleguen a todas
las zonas del planeta. Este es uno de los riesgos. La generacin de una brecha im-
posible de cicatrizar entre las zonas social, econmica y cientcamente avan-
zadas, y el resto.
Si tomamos como referencia 1900, la poblacin mundial ha pasado de los
1.650 millones de personas a los 6.671 actuales. Algo semejante ha ocurrido en
Europa donde de 163 se ha pasado a poco ms de 725 millones de personas.
Otro dato que nos puede ayudar a entender este imponente cambio de la pa-
sada centuria tiene su plasmacin en el incremento de la esperanza de vida: en
Espaa, por poner un ejemplo, se ha duplicado desde los 41 aos de 1900 hasta
los 79,6 de 2006.
Este salto cuantitativo y cualitativo tiene en la reduccin de la mortalidad
su principal causa. El efecto acumulativo producido a partir de 1750 en la poblacin
mundial se dispara en el pasado siglo gracias a los avances en las ciencias de la
salud que reducen de un modo drstico las causas de mortalidad.
Aunque este libro hable del futuro, y de la medicina del futuro como reza
su ttulo, el punto de partida tiene mucho que ver con la revolucin tecnol-
gica iniciada en el ltimo cuarto del siglo pasado y que en la actualidad ha fo-
calizado las esperanzas de millones de humanos. La resignacin puede estar
dando paso a la esperanza, pero como alguno de los conferenciantes puso sobre
la pantalla, no es el momento de levantar falsas expectativas pues en muchos
quin es quin? 21
Jos Vicente Martnez Diago
quin es quin? 23
Sergio Blasco Pereprez
quin es quin? 25
ngel Gimnez Sierra
quin es quin? 27
Justo Julio Garca de Ybenes Prous
quin es quin? 29
Emilio Barber Guillem
quin es quin? 31
Antonio Pineda-Lucena
quin es quin? 33
Rafael Matesanz
quin es quin? 35
Carlos Simn Valls
quin es quin? 37
Antonio Pellicer Martnez
quin es quin? 39
Carlos Guilln Barona
Introduccin
La aprobacin de la Constitucin espaola, hace ahora treinta aos, supuso el
inicio de la modernidad en Espaa y un hito sin precedentes en cuanto al reco-
nocimiento de derechos de los ciudadanos, entre ellos el derecho a la proteccin
de la salud, que se reconoce en su artculo 43. La Carta Magna supuso el inicio
de un profundo cambio en el modo de entender la asistencia sanitaria, que dio
un nuevo paso de gigante con la aprobacin de la Ley General de Sanidad, y otro
con la culminacin de la transferencia de la gestin de la sanidad a las comunidades
autnomas a nales de 2001.
Uno de los mayores retos de los sistemas sanitarios de los pases industria-
lizados es cmo hacer frente a las expectativas y demandas sociales generadas
en su entorno. El desarrollo progresivo de los sistemas de asistencia sanitaria,
junto al envejecimiento poblacional, el aumento del nivel de vida y los avances
cientcos y tecnolgicos en el campo de la medicina y en el tratamiento de las
enfermedades han producido un considerable aumento de los recursos que los
diferentes pases destinan a sus sistemas sanitarios.
En este contexto es un tpico armar que los recursos en sanidad, como en
otras muchas prestaciones sociales, son limitados y que las necesidades no so-
lamente son ilimitadas, si no que tienden a crecer de modo exponencial, resul-
tando adems que este crecimiento est ms ligado a las expectativas sociales
que a la aparicin de nuevas tcnicas o procedimientos sanitarios.
A medida que los sistemas sanitarios han adquirido un mayor desarrollo
tcnico y estructural, y que los ciudadanos disponen de ms informacin, las ne-
cesidades sanitarias tienden a expresarse en forma de demanda a una velocidad
superior, de tal forma que siempre estn por delante de la capacidad de res-
puesta de los sistemas sanitarios, y de los recursos que la propia sociedad les
Calidad asistencial
Los servicios sanitarios producen un conjunto de medios diagnsticos y tera-
puticos de los cuales se dispone en cantidades limitadas. Mediante su empleo
y el recurso del equipo mdico especialista se produce el proceso clnico a un pa-
ciente tendente a mejorar su nivel de salud.
As pues, la gestin se orienta a conseguir la mxima utilizacin de los re-
cursos disponibles siempre en relacin con el binomio: calidad asistencial/coste;
es decir, se debe producir alta calidad al menor coste.
Por lo tanto, uno de los objetivos de los dirigentes es analizar continua-
mente los componentes asistenciales y estructurales de la organizacin sanita-
ria para garantizar la mxima calidad asistencial, mediante la reduccin y/o con-
trol de los costes.
La calidad depende de toda la organizacin; es una funcin directa y debe
ser gestionada, si bien debe adems ser considerada por el personal asistencial
como una responsabilidad propia.
La implantacin del programa de control de calidad asistencial tiene como
objetivo incrementar el nivel de la calidad de los servicios sanitarios, mediante
acciones integrales que implican procesos de planicacin, organizacin, eje-
cucin, coordinacin, evaluacin y toma de decisiones.
Conclusiones
1. El nivel de salud colectivo depende en gran medida de otros factores ajenos
al sistema sanitario, que se debe comprender y difundir a la ciudadana.
2. Optimizacin de los recursos disponibles siempre en relacin con el bino-
mio: calidad asistencial/coste.
3. Actualmente contamos con un Servicio Nacional de Salud solidario, equitativo,
de calidad y eciente, en el que la universalizacin asistencial est recono-
cida, siendo ste, quizs, su mayor logro.
4. El cambio en la sanidad del siglo xxi, tanto en el mbito asistencial, docente
(pre y posgrado) e investigador: lo que nos llev a tener xito en el pasado,
es diferente de lo que necesitamos en el futuro.
5. No hay calidad asistencial, sino hay docencia, formacin continuada e in-
vestigacin en las instituciones sanitarias.
6. Puesta en marcha de polticas comunes, pacto de Estado en sanidad, que
englobe entre otros aspectos: recursos humanos, cartera de servicio, siste-
mas de informacin, calidad e innovacin, salud pblica, nuevos modelos
organizativos y asistenciales, telemedicina, docencia y formacin, investigacin
biomdica, telemedicina, aspectos bioticos
7. Los sistemas sanitarios en todo el mundo industrial sern difcilmente sos-
tenibles en un plazo de 15 aos si no se introducen cambios. Globalmente,
la sanidad est amenazada por una conjuncin de factores de alto impacto:
aumento de la demanda y de los costes, calidad irregular e incentivos in-
apropiados. Si se ignoran estas cuestiones, los sistemas de salud se vern
seriamente afectados, provocando problemas nancieros en los pases y cre-
ando problemas sanitarios devastadores a las personas que viven en ellos.
Estudio Healthcast 2020.
8. El Sistema Nacional de Salud espaol est considerado de los mejores del
mundo y los profesionales de la salud son su principal activo.
j ua n m a r t n e z l e n 57
hospital de pabellones, al vertical, y nuevamente al hospital horizontal pero
con un concepto global similar de hospital igual a camas ms tecnologa. A na-
les del siglo xx se incorporan nuevos conceptos como son el de gestin empresa-
rial y demanda creciente por la universalizacin y gratuidad de la sanidad.
Esto nos deja en las puertas del siglo xxi con un nuevo concepto que es el
de hospital como solucionador de procesos con el consiguiente cambio en la es-
tructura. Pierde peso la cama a favor de la tecnologa y sobre todo a favor del pro-
tocolo de actuacin que cambia la forma de tratar los procesos y reduce las es-
tancias, o las evita. As pues, en adelante, los hospitales se caracterizaran por su
cartera de servicios, es decir por su capacidad de solucionar procesos.
Adems, el hospital se convierte en el ncleo central de todo lo relacionado
con la salud de sus usuarios. As no solo vertebra la asistencia sanitaria clnica,
el concepto clsico de diagnstico-tratamiento de la enfermedad, sino que ade-
ms se encarga de liderar aspectos novedosos como son la prevencin de la en-
fermedad, la dispensacin de medicamentos, la investigacin, la formacin de
profesionales sanitarios e incluso la coordinacin de los aspectos sociales de sus
usuarios.
j ua n m a r t n e z l e n 59
Existen algunos elementos esenciales, de los que la organizacin hospitalaria
debe disponer para asegurar el xito de la gestin autnoma de las unidades cl-
nicas, y son:
apoyo de las unidades de admisin, de gestin de pacientes y de documen-
tacin
sistema de informacin orientado a la gestin clnica ecaz, oportuno y
able
gestin de costes que permita conocer el consumo de recursos de la unidad
clnica, para cada una de las actividades y procesos
existencia de una cultura de gestin dentro del hospital
una cultura de evaluacin permanente que necesariamente ha de producir
un proceso de retroalimentacin que haga que el sistema est en continua
evolucin.
Las dos formas organizativas que establece la ley son:
Unidades de gestin clnica. Las unidades de gestin clnica son unidades asis-
tenciales que pueden coincidir con un servicio clnico, con una unidad funcio-
nal, un rea de apoyo o una unidad de cuidados, ser multidisciplinar o no. Tie-
nen un n, se gestionan a travs de un responsable los recursos asignados para
el logro de unos objetivos concretos y se les ha dotado de un cierto nivel de au-
tonoma de gestin.
reas clnicas. Las reas clnicas consisten en la agrupacin de servicios y es-
pecialidades en una nica unidad de gestin, estructurada en funcin de crite-
rios homogneos de asistencia y cuidados, y orientados a un tipo especco de
procesos. Son agrupaciones estables de servicios clnicos orientadas a la gestin
de un grupo especco de procedimientos clnicos y dotadas de mayor autono-
ma de gestin.
Formas organizativas:
Unidades de gestin clnica, compuestas por una unidad bsica asis-
tencial, diagnstica o de cuidados.
reas clnicas, reas funcionales o institutos, que son agrupaciones de
servicios en una nica unidad de gestin, estructurada en funcin de criterios
homogneos de asistencia y orientada a un tipo especco de procesos.
j ua n m a r t n e z l e n 61
como nivel 5 (capaces de crear crecimiento duradero con una mezcla paradjica
de humildad personal y voluntad profesional.)
Este sistema multiservicios (agrupacin de servicios complementarios) puede
aportar notables ventajas respecto al tradicional servicio nico y aislado:
Consecucin del efecto sinergia. Las unidades asistenciales integradas se
complementan y minimizan las debilidades individuales.
Obtencin de economas de escala y reduccin de costes operativos y de
transaccin, al compartirse instalaciones, equipos y cuadros directivos.
Reduccin de demoras, al poder programar coordinadamente.
Capacidad de optimizar costes, en el total del proceso.
Mayor capacidad de resolucin y gestin clnica, al complementarse el tra-
bajo integrado y la experiencia de diversos equipos.
Mejora de la calidad percibida por el paciente ya que se acta con acciones
coordinadas de mayor efectividad.
Resolucin de los procesos ms efectiva, eciente y con mejor calidad.
Mejora de las condiciones de trabajo de los profesionales, al congurarse
equipos interdisciplinarios complementarios.
Mejora del clima laboral, por mayor grado de implicacin y democratiza-
cin en la organizacin.
Sus caractersticas generales son:
Equipos interdisciplinarios en organizaciones horizontales, basadas en el
conocimiento.
Atencin focalizada en el paciente y estructurada por procesos.
Dirigidas por medio de la gestin clnica.
Integra servicios clnicos complementarios en una estructura funcional
comn.
La agrupacin de servicios y especialidades relacionados con procesos asis-
tenciales homogneos, por lneas de producto/servicio.
Pueden incluir tambin a servicios o unidades clnicas del hospital, cuya ac-
tividad est vinculada a la cartera de prestaciones ofertada.
Direccin nica, a cargo de personal sanitario nombrado como director.
Dotados de esquemas organizativos sencillos, con pocos niveles jerrquicos,
mucha y uida comunicacin y participacin interna, y rapidez en la toma
de decisiones.
Dependiente de la gerencia del hospital, que ha delegado en ella algunas ca-
pacidades de gestin.
Evaluacin continua del balance de resultados clnicos, econmicos y de ca-
lidad, a travs de una comisin de seguimiento y apoyo.
Profundiza en la autonoma de gestin, pueden incluso tener personalidad
jurdica propia.
Realiza funciones:
Asistenciales, las reas clnicas tienen asignadas todas las funciones que la nor-
mativa vigente atribuye a los servicios de atencin especializada, en el mbito
preventivo, asistencial, docente e investigador, en relacin con el grupo espec-
co de procedimientos incluidos en su oferta.
Gestoras, las reas clnicas tienen capacidad de gestin y delegada la res-
ponsabilidad del correcto funcionamiento de las unidades asignadas y de la ac-
tividad del personal, as como la custodia y utilizacin adecuada de los recursos
materiales que tenga asignados. La gestin clnica supone la gestin de las ac-
ciones, tareas y los recursos disponibles para mejorar los niveles de salud de los
pacientes, realizada con la implicacin activa y responsable de los profesiona-
les. Se basa en la toma de decisiones con criterios de adecuacin y coherencia
en la utilizacin de recursos, respecto a sus propios objetivos sanitarios y los
institucionales.
Es un proceso de gestin de recursos sanitarios que tiene como n adecuar
la respuesta del sistema a las demandas de atencin de los ciudadanos, en el
nivel e intensidad asistencial apropiados, teniendo en cuenta el contexto en el
que se produce y los recursos disponibles para satisfacer dicha demanda de un
modo rpido, homogneo, efectivo, coordinado, equitativo y eciente
La dependencia, el control, garanta de eciencia y garanta de legalidad se
establece a travs de la direccin gerencia del hospital en el que est integrada.
Pero el modelo de reas tambin puede tener sus debilidades, que conviene
prevenir:
Incompatibilidad de culturas, que se pondrn de maniesto en la integracin.
j ua n m a r t n e z l e n 63
Inestabilidad por reequilibrio de roles.
La adecuacin clnica y eciencia pretendidas se pueden ver inuidas por al-
gunas conductas que inicialmente no se adaptan a la libertad del nuevo sis-
tema.
Pueden generarse rechazos al proyecto por otras reas del hospital si se per-
ciben hipotticos privilegios del rea o unidad.
Podra darse al caso de la utilizacin de la autonoma de gestin sin asumir
los miembros de la unidad la responsabilidad que conlleva las decisiones
tomadas.
Rivalidades internas por afn de protagonismo. Esto es importante en un
sistema tradicional donde la gura del jefe de servicio tiene un engaoso poder.
En estos diseos tendrn mayores probabilidades de xito aquellos proyec-
tos que no sean solamente tericos, los que no se generen por presiones sociales,
los que tengan un lder reconocido, los generados por consenso o los que dispongan
de un volumen razonable de actividad y/o recursos.
Por tanto, todos los hospitales que pretendan constituir un ugc o un rea
debern:
a. Tener elaborado el plan estratgico del centro.
b. Pasar el proceso de evaluacin de herramientas de gestin.
Calidad
Las reas o institutos son un modelo organizativo para la gestin clnica, basado
en los conceptos de atencin focalizada en el paciente, por lo que resulta fun-
damental que el plan de calidad incluya todos los elementos asistenciales, no asis-
tenciales y de implicacin de los profesionales.
La calidad total debe dar respuesta a componentes como:
satisfaccin del paciente
excelencia de los profesionales y su prctica
organizacin
valor aadido como empresa de servicios
garanta de calidad corporativa
El concepto de calidad est implcito en la cultura clnica por lo que es ne-
cesario construir sobre esa base:
La prctica de la medicina basada en la evidencia cientca para fomentar
la excelencia clnica y disminuir la variabilidad en la prctica.
La evaluacin de las tecnologas mdicas, desde los aspectos de ecacia, se-
guridad y eciencia.
La adecuacin, buscando la mejor combinacin de prestaciones, estructuras,
tecnologas y profesionales.
Sistemas de informacin propios de la gestin clnica y de cuidados.
j ua n m a r t n e z l e n 65
de actuacin. Las lneas maestras son refrendadas por el Comit de Direccin del
Instituto que se caracteriza tambin por el margen de autonoma e indepen-
dencia a la hora de tomar decisiones si bien la ltima palabra, lgicamente, pero
sobre todo en asuntos que puedan llevar cambios en la lnea de actuacin del hos-
pital, corresponden a la gerencia.
La puesta en marcha del instituto coincide temporalmente con la enco-
mienda de gestin de la Atencin Primaria de todo el Departamento 9 que la Agen-
cia Valenciana de la Salud realiza al Consorcio. Esto permite que el instituto par-
ticipe directamente y desde el primer momento en la atencin integral y a todos
los niveles de los pacientes con patologa cardiovascular. Ello supone la verda-
dera orientacin de la asistencia hacia el paciente evitando visitas, repeticiones
y demoras innecesarias.
Los primeros resultados despus de un ao de funcionamiento no dejan de
ser alentadores:
Reduccin de la estancia media: 10%
Mejora de la ambulatorizacin de los procesos quirrgicos: 33,8%
Mejor funcionamiento de la consulta externa:
Reduccin primeras/sucesivas: 2,9%
Menos demoras en tcnicas diagnsticas: 42%
Reduccin del gasto en un 17%
Mejora en la utilizacin de instrumentos de seguimiento:
Codicacin grds, tcnicas, material.
Lder en avances tecnolgicos (pioneros en determinadas tcnicas
como es el implante percutneo de vlvulas cardiacas).
Y algo muy importante con plena satisfaccin de los usuarios ya que la ca-
lidad percibida es una de las caractersticas de los servicios de excelencia.
Adecuado 11%
Muy satisfactorio 67%
Satisfecho 22%
Bibliografa
Castro, A., Escudero, J.L., Juffe, A, et al.: El rea del Corazn del Complejo Hospitalario
Juan Canalejo. Una nueva frmula de gestin clnica. Revista Espaola Cardiologa 1998;
51 611-9.
Collins, J.: Empresas que sobresalen. Good to Great. Ed. Gestion 2000. Barcelona 2006.
Generalitat Valenciana. Conselleria de Sanitat. Plan de Excelencia de la Comunidad Valenciana.
Valencia 2006.
Jimnez Jimnez, Ed.: Manual de gestin para jefes de servicios clnicos. Principios bsicos de ges-
tin sanitaria/hospitalaria. msd 1997.
Mensor: Excelencia en el Servicio de Cardiologa y Ciruga Cardaca. Menser Ed. Madrid. 2007.
ocde: Cardiac Panel. Selecting Indicators for the quality of Cardiac Care at the health Systems Level
oecd Countries. oecd Health Technical Papers. 2004.
Ruiz, L., Orriols, Ll.: La calidad como eje del nuevo enfoque de las polticas sanitarias.
En Ruiz Iglesias, L.: Claves para la gestion clinica. Madrid Mc-Graw-Hill 2004.
Sanz, G., Pomar, J.L:. El Instituto de Enfermedades Cardiovasculares. Proyecto de rediseo
de los servicios de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular del Hospital Clnic de Barce-
lona. Revista Espaola Cardiologa 1998; 51 620-8.
j ua n m a r t n e z l e n 67
Modelos avanzados de gestin clnica
La experiencia del Instituto Cardiovascular
en el Hospital General Universitario de Valencia
sergio blasco pereprez
Gerente del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
Actualmente las expectativas de los pacientes, sus familias y los profesionales que
trabajan en nuestros centros sanitarios van ms all de la recepcin de unos
servicios de salud correctos.
Afrontar el reto de la excelencia en la organizacin y en la gestin sanita-
ria, en una poca no poco complicada por la escasez de recursos, merece el es-
fuerzo de todos. Un esfuerzo sobre el convencimiento de que la calidad del ser-
vicio garantiza una mayor rentabilidad social de los recursos que aportamos.
Las expectativas de los pacientes incorporan valores como la inmediatez en
la respuesta a su demanda, la continuidad en la asistencia, la disminucin de tr-
mites innecesarios, la libertad de acceso a cualquier centro sin que eso suponga
demoras innecesarias, la calidad hotelera de los centros y que su proceso asis-
tencial se base en las mejoras prcticas, sin demoras en la ejecucin de ese pro-
ceso, evitando la hospitalizacin innecesaria y con informacin continua y ade-
cuada sobre su situacin, y las alternativas de atencin a su patologa.
La incorporacin de todas estas nuevas exigencias requiere la revisin de
las estructuras de gestin de los dispositivos sanitarios, especialmente de aque-
llos que estn ms prximos al paciente.
Los centros no se deben conformar con el anlisis de frecuentacin cun-
tas personas enfermas acuden al hospital sino que deben intervenir proacti-
vamente en la mejora de salud de la poblacin con medidas preventivas, como
son los anlisis de morbi-mortalidad que permitan anticiparse a la demanda pla-
nicando las actuaciones, y dimensionando los recursos necesarios.
Los profesionales tambin expresan nuevas expectativas en relacin con su
trabajo. Hoy en da la gestin de recursos equipamiento y personas ha alcan-
zado unos niveles de complejidad impensables hace unos aos, en parte por-
que el nivel de conocimiento exigido para una correcta prctica mdica est exi-
Qu vamos a ver?
Despus de una breve introduccin, veremos la inuencia que en estos ltimos
aos han ejercido los avances tecnolgicos en la sanidad y en el propio proceso
asistencial. A continuacin repasaremos sucintamente algunos aspectos de nues-
tra sanidad, para llegar a describir los hospitales de siglo xxi y, por ltimo, pre-
sentar dos de los cambios que, desde mi punto de vista, han contribuido de un
modo trascendental al progreso de la ciruga de nuestros das.
Voy a presentarles esta conferencia desde mi experiencia como mdico, ci-
rujano y gestor, pero tambin notarn mi preocupacin por la sanidad como
ciudadano que soy.
Introduccin
Hace ms de veinticinco aos, no podamos imaginar que seran posibles muchas
de las tecnologas actuales como la resonancia magntica nuclear (rmn), la ci-
ruga mayor ambulatoria (cma), la radiociruga, e, incluso, los trasplantes.
Pero lo importante es, tal y como reza el objetivo de los encuentros del
Grupo Valenciano del Club de Roma, garantizar que los ciudadanos se benecien
de todos estos avances; para ello, es imprescindible que los profesionales dis-
pongan de estos medios y de los recursos necesarios.
Ciruga laparoscpica
La ciruga laparoscpica y la videociruga constituyen la tercera revolucin en
la ciruga, despus de la aplicacin de la anestesia y de los antibiticos.
Para su realizacin es imprescindible la transformacin de la cavidad ab-
dominal virtual en una cavidad real; para ello, a travs de una pequea incisin
se introduce CO2 en la cavidad abdominal, provocando lo que se conoce como
neumoperiteneo y permitiendo la separacin y visualizacin de las vsceras ab-
dominales. A travs de pequeas incisiones en la pared abdominal que oscilan
entre 5 y 10 mm. se introducir el material quirrgico y la cmara ptica para
poder visualizar el acto quirrgico en una pantalla de televisin.
Su prctica comenz a nales de los 80 y fue en Alemania, Eric Muhe en
1985 el primero que realiz una Colecistectoma Laparoscpica (extirpacin de
Conclusiones
Como conclusin de lo anteriormente expuesto, la medicina y la ciruga de nues-
tro tiempo ha experimentado unos cambios signicativos gracias a los descu-
brimientos y los avances tecnolgicos que han modicado los viejos paradig-
mas, los cuales han sido sustituidos por otros distintos y, a veces, incompatibles
con aquellos.
Introduccin
A lo largo de ms de medio siglo he tenido la oportunidad de desarrollar mi
vida universitaria en un entorno biomdico. Aparte de dedicarme a las nume-
rosas actividades que ello comporta, me he ocupado con frecuencia de ree-
xionar acerca de la esencia de nuestras funciones. Uno de los aspectos sobre el
cual he insistido durante los ltimos aos con mayor frecuencia, es sobre la ne-
cesidad de modicar la estructura del entorno en el que nos movemos, al objeto
de conferir a nuestras actividades una mayor ecacia. En este trabajo pretendo
insistir sobre los conceptos expuestos en algunos artculos ya publicados (1, 2,
3).
La Universidad es la institucin encargada de crear y difundir conocimien-
tos que, segn muchos expertos, es el factor fundamental en la ventaja compe-
titiva de las personas, las organizaciones y los pases. La creacin y la difusin
del conocimiento caracterizan a los dos componentes de cualquier labor uni-
versitaria: investigacin y docencia.
En el caso de las ciencias de la salud hay una tercera vertiente de gran im-
portancia y que convierte a las instituciones del rea biomdica y a sus profe-
sionales en un caso universitario muy particular. Me reero a la funcin asisten-
cial. Tanto es as que se ha hecho clsico armar que cualquier universitario de
las ramas clnicas debe cumplir una triple funcin: asistencia, docencia e investiga-
cin. Esta particularidad de las ciencias de la salud constituye una complejidad
adicional del diseo organizativo y ello, sobre todo, por la gran imbricacin que
existe entre las tres funciones citadas.
Bibliografa
1. Rozman, C.: Universidad de Ciencias de la Salud: una opcin innovadora? Med Clin
(Barc) 2000; 115: 381-383.
2. Rozman, C., Lafarga, J.Ll.: Universidad de Ciencias de la Salud: aspectos jurdicos de una
opcin innovadora. Med Cln (Barc) 2005; 124: 499-503.
3. Rozman, C.: Universidades de Ciencias de la Salud: un modelo alternativo. Jano-Revista
de Medicina y Humanidades 2008 (en prensa).
4. Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad. boe n 102, de 29 de abril de 1986.
5. Real Decreto 3500/1981, de 27 de noviembre, por el que se aprueban las bases del
Acuerdo Marco de colaboracin en las instituciones sanitarias de rango universitario
entre los Ministerios de Educacin y Ciencia y de Trabajo y Seguridad Social. boe n
39, de 15 de febrero de 1982.
6. Real Decreto 1558/1986, de 28 de junio, por el que se establecen las bases generales del
rgimen de conciertos entre las universidades y las instituciones sanitarias. boe n 182,
de 31 de julio de 1986.
7. Ley 44/2003, de 21 de noviembre, de ordenacin de las profesiones sanitarias. boe n 280,
de 22 de noviembre de 2003.
8. Fundacin Espaola de Ciencia y Tecnologa (fecyt) Presente y futuro de la investiga-
cin biomdica en los Hospitales Universitarios. Sevilla, 2-12-2004.
9. Universidad y Hospitales no se entienden. Diario Mdico, 1-7-2005.
10. Soriguer, F.: Universidad de ciencias de la salud. Med Cln (Barc) 2005; 125: 477.
11. Prez-Jimnez, F., Lpez-Miranda, J.: Universidad de ciencias de la salud: un soplo de
esperanza. Med Cln (Barc) 2005; 125: 477.
12. Eichler, H.G.: comunicacin personal.
El cambio de expectativas
La percepcin de lo que la medicina hace o debe hacer por nuestros conciuda-
danos ha cambiado de manera radical a lo largo del ltimo medio siglo. Cuando
yo empec a hacer mis primeras historias clnicas y a preguntar de forma im-
pertinente, como siempre lo he hecho, por antecedentes de enfermedad en
miembros de anteriores generaciones de la familia del paciente que tena delante,
la que podramos llamar la primera generacin, no era infrecuente que, ante la
pregunta de si alguno de los antecesores haba padecido algn trastorno de me-
moria, que me diera la clave de alguna demencia familiar, o de temblor, o len-
titud o pobreza de los movimientos, que me sirviera para destapar la historia de
algn parkinsonismo hereditario, no era infrecuente, como digo, que me en-
contrara con la siguiente respuesta: No, doctor, en mi familia no se han pade-
cido esas enfermedades. Es verdad que hubo dos o tres que andaban mal de la
memoria y se perdan, y otros dos o tres que temblaban y andaban encorvados
y muy despacio, y que se les caa la saliva de la boca, y que haba que ayudarles
para todo, pero eso no era porque estuvieran enfermos sino simplemente por-
que eran viejos. Era ley de vida.
El inicio de la vejez haba sido situado por Cicern ocialmente en los se-
senta aos (Cicern, De Senectute). A partir de ese momento se poda ser miem-
bro del Senado romano pero no se deba entrar activamente en poltica, haba
que estar por encima de la mele, y no ser vctima del fuego de los amores oto-
ales. Las nicas ocupaciones dignas de un seor de sesenta o ms aos, un se-
nior, eran la losofa y la agricultura. El pobre Cicern no cumpli lo que pre-
dicaba. Dej a su queridsima Terencia, mis delicias, de toda la vida, por el
fuego de un amor puberal y se puso a conspirar a favor de uno de los triunviros.
Cncer 59478 30,05 68069 78656 86699 94366 101669 27,37 0,91
Alzheimer 21 0,01 183 1051 2376 6280 9174 2,47 2,47
Enfermedades 3145 1,59 3524 4994 6594 11673 15722 4,23 2,66
neurodegenerativas
iam 28733 14,52 31781 35273 39029 38788 22014 5,93 0,40
Infarto cerebral 49007 24,76 45810 44047 38868 36567 32887 8,85 0,37
Enfermedades 28129 14,21 27868 31418 34718 37362 39486 10,06 0,70
respiratorias
Enfermedades
digestivas 17109 8,64 18033 18854 18861 18407 10082 2,71 0,3
Hepatopatas 8203 4,14 8158 7738 6774 5066 5570 1,50 0,36
Nefropatas 4116 2,08 5199 5607 5345 5752 6540 1,76 0,85
A lo largo de estas jornadas sobre medicina del siglo xxi se han discutido as-
pectos avanzados de la medicina actual y tambin ha parecido oportuno hacer
un pequeo ejercicio de imaginacin e intentar mirar hacia el futuro, algo as
como aventurar una profeca sobre cmo ser la medicina en aos venideros.
No se trata de adivinar, como se le pedira al mago Merln, ni podemos ejer-
cer esta virtud que tanto ayudo al Rey Arturo; se trata de hacer un pequeo ejer-
cicio mdico, de pronosticar, basndose en el estado actual de la medicina y los
aspectos ms signicativos de su evolucin.
Como la medicina, en su prctica, aglutina una coleccin de acciones suje-
tas todas a procedimiento e instrumentos cambiantes, es necesario fraccionar
adecuadamente este ejercicio de pronstico.
Figura 2. Dos grandes pioneros que abrieron la medicina exploratoria a las nuevas tecno-
logas con lo que se inici una carrera imparable de progreso y calidad.
Figura 3. Tractografa del sistema nervioso central. En ella se ven las conexiones entre dis-
tintas partes del cerebro, del cerebelo y del bulbo raqudeo.
La endoscopia
Otro aspecto de la exploracin con un futuro en expansin es la endoscopia. La
endoscopia es otra forma de explorar el interior del organismo visualmente o
con instrumentos que unen visin con tomas de muestras o acciones quirrgi-
cas. Se basa en introducir por los oricios naturales del organismo o por ori-
cios mnimos practicados con ciruga mnimamente invasiva tubos exible que
conducen sistemas pticos e instrumentos quirrgicos especiales.
La utilidad de esta forma de exploracin ha demostrado ser de enorme uti-
lidad. Mtodos como la cistoscopia, gastroscopia y la colonoscopia han permi-
tido reducir la mortalidad por cncer ms que los mejores avances de la qui-
mioterapia, debido a su capacidad de llegar a diagnsticos precoces.
Las objeciones a la endoscopia casi se reducen a problemas de confort. Todas
las endoscopias son intimidantes y molestas, y comportan cierto riesgo de efec-
tos secundarios. Por lo tanto, las mejoras tecnolgicas que se aprecian con fu-
turo son aquellas que eliminan las molestias. La ms avanzada innovacin es la
eliminacin del tubo endoscpico, separando fsicamente la cabeza de visionado
de la pantalla donde se reproduce la imagen.
ltimamente se est progresando en la construccin de cmaras de vdeo en
miniatura inalmbricas que transmiten por ondas electromagnticas las im-
genes a receptores prximos, pero no en contacto, con el paciente. Esta mini-
cmaras de vdeo se ingieren y emiten sus seales todo el tiempo que requiere
su recorrido por el tracto gastrointestinal hasta su expulsin. El resultado es un
vdeo de todo el interior gastrointestinal con gran detalle y el paciente puede estar
cmodamente sentado o caminando, vestido y sin sedacin.
Algunas limitaciones tcnicas de estas videocmaras se estn mejorando
tcnicamente: montado en un dispositivo esfrico de 9 milmetros de dimetro
hasta 12 cmaras trasmiten secuencialmente fotogramas a un receptor mucho
Conclusiones
La medicina del futuro se vislumbra con tendencia a alcanzar las metas que hoy
siguen elusivas:
1. Diagnstico precoz, previo a la instauracin del sntoma.
2. Diagnstico preciso, exacto y sin titubeos.
3. Informacin global y acumulada sobre la experiencia clnica.
4. Acceso inmediato a la anamnesis acumulada del paciente por parte del m-
dico.
5. Diseo personalizado de la estrategia teraputica determinada por la gen-
tica y por la anamnesis.
6. Mximo confort en las exploraciones, evitando maniobras cruentas o mini-
mizando su invasividad.
7. Reduccin de las hospitalizaciones o inmovilizaciones de los pacientes en cen-
tros mdicos (teleexploracin y tele-tratamientos en rgimen abierto y am-
bulante).
8. Administracin de frmacos ajustada en dosis y dirigida a los lugares espe-
ccos.
9. Administracin teledirigida, inteligente y continua de frmacos mediante sis-
temas de administracin portables.
10. Diseo de campaas preventivas ajustadas al perl gentico de las pobla-
ciones.
Consideraciones nales
No podemos nalizar sin llevar a cabo algunos comentarios sobre el moderno
modelo biopsicosocial propuesto entre otros por Engel (1977), segn el cual la
salud y la enfermedad son resultado de la interaccin de factores biolgicos, psi-
colgicos y sociales. La aparicin de la enfermedad, en gran medida, depende de
la combinacin forzosa de factores genticos y medioambientales, y la interac-
cin entre rasgos heredados y entorno no es una simple suma y combinacin de
ambos. El papel representado por factores personales, sociales, culturales y eco-
nmicos no puede en absoluto olvidarse. La enfermedad no es nicamente bio-
lgica ni medioambiental sino que es ambas cosas a la vez, indisolublemente uni-
das. En ltima instancia, las enfermedades son denitivamente inevitables y
van irremediablemente ligadas a la contingencia, a la posibilidad de ocurrir o no
ocurrir, dependiendo de factores en gran parte todava desconocidos. Es el azar,
eternamente presente en la vida de los hombres.
Por ello, siempre habr un componente artesanal en nuestra profesin y la
viviremos perpetuamente con incertidumbre. El buen clnico necesita poseer
experiencia, sentido comn y humildad. Humildad para reconocer que la medicina
no es una ciencia exacta y que siempre habr incertidumbre. La gura del m-
dico de cabecera o mdico personal paternalista est siendo rpidamente sus-
Ayala, J.M.: La medicina posible. Ed. Prometeo Libros. Buenos Aires, 2003.
Ballester, R.: Conducta de enfermedad. La bsqueda de una identidad. Boletn de Psi-
cologa, 1993; 38: 63-88.
Beaglehole, R., Ebrahim, S., Reddy, S., Vote, J.: On behalf of the Chronic Disease Action
Group. Prevention of chronic diseases: a call to action. Lancet 2007; 370: 2152-57.
Bennet, G.: The wound and the doctor: Healing, technology and power in modern medicine. Secker
& Warburg, London, 1987.
Blackburn, H.: Cardiovascular disease epidemiology, en The development of modern epi-
demiology: Personal reports from those who were there. W W Holland, J Olsen & C du V Flo-
rey (eds.) Oxford University Press, 2007; 71-92.
Bliss, M.: William Osler: A life in medicine. Oxford University Press, 1999.
Casimiro-Soriguer Escofet, F.J.: El mdico y el cientco. Daz Santos, Madrid 2005.
Carmena, R.: Reexiones sobre el momento actual de la Medicina Interna. Med Espaola
1979; 78: 158-162.
Retorno a William Osler: Ecuanimidad y empata en la formacin de los mdicos re-
sidentes. Med Funcin Hosp 1994; 1: 14-18.
Anotaciones sobre la evolucin de la medicina interna desde William Osler a nues-
tros das. Discurso Inaugural del Curso 2007, Real Academia de Medicina de la Co-
munidad Valenciana. Valencia, 2007.
Greene, J.A.: Prescribing by numbers: drugs and the denition of disease. Johns Hopkins Univer-
sity Press, Baltimore, 2007.
Lpez Piero, J.M., Terrada, M.L.: Introduccin a la medicina. Ed. Crtica. Barcelona, 2000.
Lpez Piero, J.M.: La medicina en la historia. Ed. La Esfera de los Libros. Madrid, 2002.
Pedro Lan Entralgo y la historiografa mdica. Discurso de ingreso en la Real Acade-
mia de la Historia. Madrid, 2005.
Lown, B,: The lost art of healing. Houghton Mifin Co., Boston, 1996.
Osler, W.: A way of life. Dover Publications Inc., New York, 1951.
Pickering, G.: Normotension and hypertension: The mysterious viability of the false. Am
J Med 1978; 65: 561-563.
Nature of essential hypertension. Churchill Livingstone, London, 1981.
Rozman, C., Foz, M.: Medicina basada en la evidencia. Med Clin 1999; 112 (Supl 1) 1-2.
Segovia de Arana, J.M.: Carlos Jimnez Daz, en Grandes vidas de la Espaa de nuestro
tiempo. 2. Medicina. Editorial Universitaria Ramn Areces. Madrid, 2006; 133-146.
Spiro, H.M., Curnen, M.G., Peschel, E., St. James, D.: Empathy and the practice of medicine.
Yale University Press, New Haven, 1993.
Stead, E.A. Jr: What this patient needs is a doctor. GS Wagner, B Cebe, MP Rozear (eds.). Car-
olina Academic Press, Durham, NC, 1978.
A way of thinking. A primer on the art of being a doctor. Carolina Academic Press, Durham,
nc, 1995.
c. Dependencia
Tambin la dependencia es una caracterstica peculiar del modelo espaol dado que
en la mayora de los pases con un sistema clsico de trasplantes, los coordinadores
dependen del jefe del equipo de trasplantes, habitualmente el profesor de ciru-
ga. En Espaa la recomendacin de la ont fue muy clara desde el principio: el
coordinador de trasplante debe considerarse un colaborador directo del direc-
tor gerente en materia de trasplantes, de un modo anlogo a la coordinacin de
d. Funciones
Habra que empezar diciendo que el coordinador tiene una misin principal y
fundamental: la obtencin de rganos. Todo lo dems puede contribuir a dar
contenido a las funciones del equipo de coordinacin, sobre todo en los grandes
hospitales, pero siempre debe ser considerado accesorio y en modo alguno puede
justicar la inecacia en la consecucin de donantes, como vena ocurriendo
en el pasado con alguna frecuencia.
Para lograr este objetivo, en plena concordancia con la losofa general del
modelo espaol, es preciso un enfoque integrado del proceso de donacin que en
denitiva viene a signicar no dejar nada a la improvisacin. Todos los pasos que
conducen a la donacin de rganos deben estar perfectamente establecidos y pro-
tocolizados de manera que cualquier fallo sea susceptible de ser detectado y sol-
ventado. La obtencin de rganos es siempre una cadena de acontecimientos
con el riesgo de que se acabe rompiendo por el eslabn ms dbil.
El primer paso en la generacin de rganos es la deteccin de los donantes
potenciales. Es sin duda el punto ms importante de todo el proceso ya que
todos los estudios epidemiolgicos ponen de maniesto que la incidencia de
muertes cerebrales no es muy distinta entre los pases industrializados y que la
escasez de rganos existente en casi todo el mundo es un problema de infrade-
teccin. Lo que realmente va a marcar la diferencia entre dos pases o entre dos
hospitales va a ser la deteccin sistemtica de cualquier persona que fallece en
situacin de muerte cerebral, alrededor de un 12%-14% de los enfermos muer-
tos en unidades de vigilancia intensiva o bien un 2% de los que lo hacen en un
gran hospital. El hallazgo de unos porcentajes signicativamente inferiores debe
hacer pensar siempre en un problema de deteccin.
La necesidad de que no se pierdan potenciales donantes por no haber pen-
sado en ellos explica las preferencias por los intensivistas como coordinadores
de trasplantes ya que ellos detectan de primera mano y sin necesidad de inter-
mediarios los pacientes fallecidos en muerte cerebral. Explica tambin la con-
veniencia de que se trate de un mdico y no de otro profesional sanitario ya que
slo as se puede establecer una relacin igualitaria con los responsables de la
uvi a la hora de discutir cada caso, aunque en todo el proceso posterior se vea
perfectamente secundado por el personal de enfermera. Pone de maniesto
igualmente la necesidad de que el coordinador est dotado de unas habilidades
j o s m i r pa l l a r d 191
Posteriormente, Startzl se traslad a Pittsburg donde continu sus estudios
y su trabajo fue conocido mundialmente; hoy est jubilado, pero se le considera
el papa de todos los cirujanos y de los trasplantlogos.
En el ao 1967, en Cambridge, cuatro aos despus, en el viejo Addenbro-
oks Hospital, hoy restaurado para otros nes, se realiz el primer trasplante de
hgado en Europa. En esta ocasin tal honor correspondi al profesor Calne, y
le vali para que le fuese concedido el ttulo de Sir.
Desgraciadamente, los resultados de ambos mdicos fueron negativos; pero
hay que admirar que a pesar de ello y aunque no contaban con el apoyo de la
comunidad cientca de sus pases, tanto en Estados Unidos como en Inglaterra,
continuaron trabajando porque crean en lo que hacan y gracias a ellos hoy po-
demos tratar el trasplante heptico como una realidad.
En aquella poca, el profesor Calne crea que los problemas que l poda
tener se deban a la va biliar, y en el caso del profesor Startzl a que haba un pro-
blema inmunolgico: es curioso, pero la realidad fue otra. Calne fue el que so-
lucion el problema inmunolgico con el empleo de la ciclosporina, que es un
inmunosupresor. En el ao 1982 empieza realmente a hablarse de que se pue-
den hacer trasplantes a los enfermos con hepatopatas terminales, precisamente
en una reunin de consenso en Estados Unidos y esto ocurri gracias a la im-
plantacin y al descubrimiento de la ciclosporina.
Jaurrieta y Margarit fueron los primeros en realizar un trasplante heptico
en Espaa, precisamente en una mujer de Aldaia, en la Comunidad Valenciana.
En la actualidad, este tipo de trasplantes se efecta en ms de veinticinco hos-
pitales.
El primer trasplante de rin se hizo en el hospital Clnico de Barcelona en
1965; el de pncreas, en 1983. Tengamos en cuenta que en el ao 1982 se dio el
pistoletazo de salida para los trasplantes, y es en Catalua donde se empieza de
forma generalizada; el de corazn-pulmn en el hospital de Navarra en 1986; el
de pulmn en 1990 en el hospital Gregorio Maran, y, en la Comunidad Va-
lenciana, el primer trasplante hepatobipulmonar se realiza en el hospital La Fe:
es el primero que se lleva a cabo en Espaa (tabla 1).
j o s m i r pa l l a r d 193
Como se puede observar en la tabla anterior, el nmero de pacientes en es-
pera de un rgano para trasplante tiende a estabilizarse. Se sita alrededor de
los 59/60 en este momento, aunque este ao (2006) se han realizado 62 casos. Si
analizamos los trasplantes en el ao 2005, fuimos el equipo que ms trasplan-
tes de hgado por milln de poblacin realiz en el mundo, con 111 casos, lo que
representa una tasa de 24,4 por nivel de poblacin, cuando la media espaola
estaba en 22,9 y la de los Estados Unidos en el 16,6.
Qu es lo que ha cambiado? Si se observa la imagen inferior, se puede com-
probar cmo es un hgado afectado. A nadie se le escapan los benecios que
plantea sustituirlo por el otro.
j o s m i r pa l l a r d 195
blacin en Espaa es del 33,8%, y este ao se ha rebajado un punto y medio.
Debe tenerse en cuenta que se est incrementando el nmero de trasplantes: en
lo que va de ao se han realizado 27/29 trasplantes y va aumentado la donacin
al tiempo que disminuyen las negativas familiares. Lo mismo ocurre en Estados
Unidos, que es el inmediato seguidor con un 25,8%, ocho puntos por debajo de
Espaa.
Qu es la particin?
Como se puede comprobar en la gura 4, se parte el hgado en dos y se aprove-
cha para dos enfermos.
j o s m i r pa l l a r d 197
tes llegan a la consulta preocupados y hay que decirles que el quiste es una en-
fermedad benigna y que se soluciona.
Para los donantes con parada cardiaca, bien porque han tenido la parada al
entrar al hospital o porque la tienen en la calle, hay un sistema montado en la
actualidad, pero solo existe en Madrid. Estos donantes an no son buenos para
el trasplante de un rgano entero, pero los queremos aprovechar pues son idea-
les para el cultivo de hepatocitos o de clulas del hgado. Se denomina donante
domin cuando se quita un hgado que slo tiene una funcin de un enfermo, es
decir que tiene un dcit metablico de una amiloidosis. Se necesitan muchos
aos para que esa enfermedad ofrezca los primeros sntomas. La falta de tales
sustancias produce lesiones cerebrales despus de muchos aos, pero si uno
tiene la enfermedad recin nacido, en este caso las lesiones aparecen de mayor.
Entonces ese hgado se saca y se sustituye por otro, mientras que el primero se
le coloca a un enfermo aoso, es decir a un enfermo que no va a tener una en-
fermedad neurolgica: a esto se le denomina donante domin. En la Comunidad
Valenciana no tenemos este tipo de enfermos.
El donante marginal no signica que el rgano sea malo o de menor calidad.
Son donantes que surgen a causa del incremento de los pacientes. Otro tipo de
trasplante y la escasez de rganos de donantes han dado lugar al rgano redu-
cido. Hemos incrementado las indicaciones en cuanto a edad en los tumores
como ya hemos adelantado y hemos evolucionado en el corte del hgado con el
cusa un aparato ultrasnico con lo cual tanto al implantarlo como al seccio-
narlo hemos ganado en garantas de no sangrado: aunque an no son absolutas,
se acercan al cien por cien.
Figura 5
j o s m i r pa l l a r d 199
Tabla 3. Tratamiento inmunosupresor
Compaa Inhibidores Inhibidores Inhibicin Anticuerpos Otros
calcineurnicos proliferacin mTOR
j o s m i r pa l l a r d 201
podran realizar las donaciones. Ha obligado a que haya neurociruga en la ma-
yora de los hospitales, que se hayan incrementado las exploraciones comple-
mentarias y que en las nuevas unidades de muchos centros se estn realizando
hepatectomas, es decir, resecciones de hgado. Hoy disponemos de cinco cen-
tros en los que el personal ha pasado por otros centros y estn realizando re-
secciones de hgado con muy buenos resultados.
j o s m i r pa l l a r d 203
Qu es lo que pueden aportar estos hepatocitos?
Estas clulas hepticas adultas diferenciadas pueden aportar la funcin que no
tienen las del rgano enfermo, sobre todo, en los nios. stos tienen lo que se
denominan las metaboopatas congnitas, es decir defectos metablicos de deter-
minado metabolito que, con las clulas normales se pueden suplir y de esta
forma el nio evita la progresin de su enfermedad con los defectos metabli-
cos que pueda tener, incluso la cirrosis.
Qu ocurre con este tipo de enfermos? En este momento la situacin est
en una fase puente en la que podemos inyectar hepatocitos: creo que estamos
cercanos a conseguirlo. Hay otra posibilidad de trasplante. Todava no se ha
hecho, pero se tratara de trasplantar a un enfermo con hepatitis fulminante, en
el fallo heptico agudo, mediante la inyeccin en el hgado: se inyectara en el
bazo a travs de la arteria para comprobar si all pueden funcionar y, si lo hiciesen,
actuaran como supletorias hasta que el rgano se regenerase.
Hemos procesado un hgado para sacar las clulas hepticas mediante las c-
nulas hasta que se va desintegrando y queda como una papilla que se pasa a
frascos y se centrifuga: de ah obtenemos el poso, que corresponde a los hepa-
tocitos o las clulas hepticas, en condiciones de esterilidad. Se carga esto que
es lo que se va inltrar porque en cada ncleo de stos hay 13.000 millones de
clulas.
Son los hepatocitos. Y esto est ah. Nos gustara que no pasase mucho
tiempo hasta que pudisemos dar la noticia y que funcionase con xito. Todo esto
lo considerbamos ciencia ccin, creamos que estaba muy lejos; pero hoy
vemos que es una realidad. Yo mismo cuando vi por primera vez en fotos la fu-
tura Ciudad de las Artes tambin lo consider ciencia ccin y hoy es una rea-
lidad. Espero que la realidad cercana nos depare nuevos trasplantes.
Mientras repaso este texto, a principios del 2009, ya podemos decir que en
2008 se realiz el primer trasplante de hepatocitos en Espaa. Hoy ya llevamos
realizados tres, dos en nios enfermos y uno en adultos.
El mito y la realidad
La mitologa griega aporta una extraa historia narrada por Hesiodo en su Teo-
gona acerca de Prometeo, un rebelde Titn que os desaar a Zeus y pago por
ello. Dejando aparte la descripcin de su osada, lo escalofriante de la historia
es el castigo y el misterio que su representacin implica. Se describe que Prometeo
fue encadenado a una roca dejando su anco derecho expuesto, para permitir
que un guila le devorase cada da parte del hgado. Lo misterioso de la historia
es que el hgado de Prometeo regeneraba su masa tras perderla por la cruenta
accin del guila. Resulta incomprensible como los griegos clsicos pudieron
describir la capacidad regenerativa del hgado, algo que se ha probado cient-
camente menos de doscientos aos atrs. Nadie se atreve a armar si fue una ca-
sualidad o un conocimiento adquirido por la observacin a travs de algn tipo
de accidente o ceremonia cruenta.
A falta de conocimiento cientco el mito de la regeneracin heptica de Pro-
meteo se mantuvo como la nica referencia a la posible regeneracin de los r-
ganos durante 2.700 aos. De hecho, el conocimiento cientco de la remode-
lacin y cicatrizacin de los rganos no se hubiera podido adquirir antes de
Marcello Malpighi, mdico personal del Papa Inocencio XI, cuyas investigacio-
nes (1660 a 1679) permitieron saber qu rganos y partes corporales crecan y
se modelaban siguiendo un patrn tpico desde un embrin incompleto y deforme.
Es ms, Malpighi prob la existencia de una red capilar microscpica que llevaba
la sangre a los ms reductos connes del cuerpo, anticipando as los funda-
mentos que explicaran siglos ms tarde el desarrollo embrionario, la cicatriza-
cin y la regeneracin de los rganos, todos sustentados en la angiognesis.
En 1896, 2.700 aos despus de Hesiodo y su inslita descripcin del castigo
de Prometeo, una plyade internacional de cientcos conrmaron microsc-
Figura 4. Tecnologa de la teraputica con clulas madre. La tecnologa del uso de las c-
lulas madre reduce a cinco procedimientos de muy alta tecnologa: a) Extraccin del or-
ganismo donante. b) Cultivo y expansin en el laboratorio. c) Almacenado y preservacin
durante largos periodos conservando intactas sus propiedades. d) Recuperacin y nueva
expansin de muestras menores de clulas madre almacenadas, hasta alcanzar la canti-
dad que necesita el donante. e) Implantacin adecuada en el lugar u rgano que necesita
ser regenerado.
De hecho las investigaciones sobre las clulas madre estn representando una
gran inversin mundial de alrededor de 30.000 millones de dlares de Estados
Unidos desde 1961, ao en el que comenz la investigacin sistemtica sobre c-
lulas madre, es decir unos 450 millones de euros anuales de promedio.
Lo cierto es que esas investigaciones han dado lugar a una prolija literatura
cientca que comenz a acumularse desde 1961 hasta hoy (g. 5). Registrados
en revistas cientcas profesionales existen hoy 100.127 artculos disponibles
en las bibliotecas especializadas.
En esta ponencia se trat de forma general el tema de las clulas madre, concepto,
tipos, potencial y el futuro de este campo.
Cuando se habla de clulas madre nos referimos a un tipo celular que tiene
la capacidad de divisin asimtrica, es decir, las dos clulas que se originan de
la divisin de una clula madre van a tener destinos diferentes. Mientras una de
ellas va a diferenciarse para formar terminalmente los tejidos, la otra permanece
de forma indiferenciada igual a la que la origin. Este tipo de divisin asimtrica
conere a estas clulas la capacidad de regenerarse de forma continua mientras
que es una fuente celular ya que pueden considerarse como una fbrica de c-
lulas.
Dependiendo de su origen, existen diversos tipos de clulas madre: aquellas
que derivan de un embrin, especcamente de la masa celular interna de un
embrin en un estadio de desarrollo conocido como blastocisto y que se deno-
minan clulas madre embrionarias y aquellas que proceden de alguna parte del
feto como es la cresta gonadal y que se denominan clulas madre germinales.
Existen otros tipos de clulas madre en el feto en crecimiento como las que
se encuentran en la sangre del cordn umbilical, siendo estas unas de las ms
conocidas. Sin embargo, recientemente tambin se han descubierto clulas
madre en el lquido amnitico y en la membrana amnitica con capacidad plu-
ripotencial. Finalmente las clulas que se encuentran en los tejidos del adulto
se denominan las clulas madre adultas.
A continuacin se hace una breve explicacin de cada uno de los tipos de c-
lulas madre exponiendo el conocimiento actual que se tiene acerca de ellas.
Las clulas madre embrionarias son las que se originan del embrin hu-
mano, bien en fase de clulas o bien, al nal de los cinco o seis das de desarro-
llo que alcanza el estadio de blastocisto, de una zona especca denominada
c a r l o s s i m n va l l s 217
masa celular interna formada por aproximadamente cuarenta clulas y que en
principio, darn lugar a un individuo completo; la otra parte del blastocisto, lla-
mada trofoectodermo, dar origen a la placenta. En la naturaleza, en condicio-
nes normales, lo que ocurre con un blastocisto es que, tras implantarlo en el
tero materno, se desarrolla y forma las tres capas germinales ectodermo, me-
sodermo y endodermo, las cuales van a dar lugar a todos los tejidos que estn
presentes en el organismo y a las clulas germinales, de las que se generarn los
gametos que son los ovocitos y los espermatozoides.
En el laboratorio, lo que se ha creado es un artefacto mediante el cual se logra
detener el desarrollo embrionario, y se obtienen unas clulas en estado indife-
renciado como las de la masa celular interna, y que posteriormente se puede lo-
grar que se desarrollen de forma ordenada hacia el ectodermo, mesodermo o en-
dodermo en unas formaciones denominadas cuerpos embrioides o bien mediante
la inyeccin directa de estas clulas en ratones inmunodeprimidos lo que forma
unas tumoraciones que tienen todos los tipos celulares del organismo, y que se
denominan, en general, teratomas.
Fue en el ao 1998 cuando se report la primera derivacin de clulas madre
embrionarias humanas emplendose lo que se llama un feeder que no es ms
que una cama de clulas especiales, unos broblastos que procedan en princi-
pio del ratn; en la actualidad ya se han derivado varias lneas de clulas madre
embrionarias en feeder de origen humano.
Las clulas madre embrionarias en cultivo crecen formando colonias y re-
quieren de una serie de factores que son suministrados por el feeder. Las colonias
crecen con una enorme celeridad y se mantienen indiferenciadas, pero si dos co-
lonias llegan a tocarse o crecen ms de la cuenta, se diferencian. Esto reeja lo
delicado que es el cultivo de este tipo de clulas, y las condiciones estrictas que
deben ser mantenidas para que se conserven de forma indiferenciada. Mediante
cambios denidos y controlados de las condiciones de cultivo se logra la dife-
renciacin de las clulas madre y es lo que se conoce como la tcnica de cuer-
pos embriodes. Se forman entonces unos agregados celulares que al ser analizados
por diversas tcnicas de tincin puede demostrarse la aparicin de tipos celulares
de las tres capas germinales incluyendo clulas germinales. Existe una gran can-
tidad de estudios, tanto en ratn como en humanos, que demuestran la dife-
renciacin a mltiples tipos celulares. Un ejemplo sorprendente de diferencia-
cin es la obtencin de cardiomiocitos, clulas cardiacas, que pueden verse latir
en cultivo y que cuando se analiza la expresin de marcadores de clulas cardiacas
resultan positivas para los mismos, lo que demuestra que realmente no se trata
de un artefacto.
Igualmente, en el 2003, dos laboratorios reportaron la derivacin de game-
tos a partir de clulas madre embrionarias de ratn. Uno de los estudios de-
c a r l o s s i m n va l l s 219
humanos, dependiente del Instituto de Salud Carlos III y es esta comisin la que
lleva el control sobre cualquier tipo de proyecto de investigacin que incluya la
derivacin de lneas celulares. Hasta la fecha, nos han aprobado tres proyectos,
el primero es la derivacin de lneas de clulas madre embrionarias de grado te-
raputico en Espaa, la derivacin de lneas con defectos monognicos y, nal-
mente, la derivacin de lneas celulares manteniendo la viabilidad embrionaria.
Los trmites requeridos para la aprobacin de un proyecto son de conside-
rable complejidad. En primer lugar, se deben obtener los consentimientos he-
chos exactamente en el formato publicado en el boe y que se hace con la cola-
boracin del ivi (Instituto Valenciano de Infertilidad). Estos consentimientos
deben enviarse a todos aquellos pacientes que mantienen embriones congelados
sobrantes de ciclos de fertilizacin asistida para su donacin al proyecto de in-
vestigacin que se especica, bien sea porque tienen sus deseos familiares cu-
biertos o bien porque no los van a utilizar en futuros ciclos. A continuacin,
estos consentimientos informados y debidamente rmados, son presentados en
el Instituto de Salud Carlos III junto con la explicacin del proyecto. El primero
de ellos fue aprobado en febrero del 2005, para el que se autoriz la utilizacin
de 218 embriones.
La obtencin de lneas celulares implica no slo la derivacin sino su ca-
racterizacin. Se comienza con la derivacin, especcamente en noviembre del
2005; el primer corte, es decir, cuando ya se observa un crecimiento tipo clula
madre, se realiza aproximadamente un mes despus, y luego se inicia la fase de
caracterizacin, comenzando por el ngerprinting.
Posteriormente se hace el cariotipo y luego los marcadores de indiferen-
ciacin por pcr e inmunohistoqumica. A continuacin se inyectan estas clu-
las dentro de un ratn inmunodeprimido para que se produzcan los teratomas;
despus se tiene que probar la actividad telomerasa que da idea de la inmorta-
lidad de las clulas. Paralelo a este proceso de caracterizacin de la lnea se van
congelando y se descongelan comprobando que el protocolo funciona. Cada vez
que se deriva una lnea celular se realiza todo este procedimiento que al nali-
zar se pasa al proceso de mantenimiento de la lnea.
Alcanzado este nivel, es cuando se hace la publicacin cientca, y se enva
a una revista peer review. Una vez que la publicacin es estudiada y aceptada es
cuando se realiza el depsito en el Banco de Lneas, en el Banco Nacional Espa-
ol el cual hace la evaluacin y acepta el depsito. El Banco Nacional de Lneas
Celulares Nodo Comunidad Valenciana tiene en la actualidad ocho lneas, val-
3 a val-10, con la debida publicacin y registro en el Banco Nacional Espaol.
Una vez que se tienen las lneas celulares, se puede pasar a diferenciar tipos
celulares especcos, como por ejemplo clulas que son positivas para un mar-
cador que nos sugiera que son neuronas, como las obtenidas por otro grupo de
c a r l o s s i m n va l l s 221
pleada para el diagnstico gentico implantatorio. En esta etapa del desarrollo,
este embrin es totipotente y la clula obtenida por biopsia tambin y por lo tanto
como el anlisis de esta clula reeja lo que le pasa al embrin, podemos real-
mente con esta clula partir y conseguir la lnea celular sin haber destruido el
embrin que ha sido biopsiado. ste es el concepto, de forma que el embrin se
mantiene viable y puede ser utilizado para aquello que est planeado hacer por
sus progenitores, es decir, la creacin de una lnea no implica la destruccin del
embrin y esto es lo que se pretende.
Hasta ahora lo que hemos hecho es tratar de seguir el protocolo ya publicado
por un grupo de investigadores de la compaa biotecnolgica Advance Cell
Technology liderados por Robert Lanza; se ha establecido contacto con ellos y adi-
cionalmente se ha obtenido la nanciacin del California Institute of Research
Medicine, el primer instituto que se ha creado en California con un presupuesto
billonario para trabajar con clulas madre, en donde tambin se est tratando
de desarrollar este protocolo a cargo de la investigadora Susan Fisher. Pues bien,
actualmente se concentran todos los esfuerzos en este proyecto y lo que se pre-
tende es tener nanciacin para seguir adelante con el proyecto ya que es de par-
ticular inters.
En la actualidad, existe un gran nmero de lneas celulares en el mundo, pero
debe distinguirse entre lneas derivadas y publicadas, ya que no es lo mismo
tener una lnea simplemente derivada sino que adems haya tenido un peer re-
view cientco como es, afortunadamente, el caso de las cinco lneas derivadas
en Espaa, que estn derivadas y publicadas. Y la pregunta que surge es para
qu se quieren tantas lneas? Pues bien, cada lnea es nica e inmunolgica-
mente es distinta, y realmente hay dos opciones para evitar el rechazo inmu-
nolgico, o crear un banco que pueda tener los haplotipos ms importantes de
la poblacin, los ms frecuentes, o realmente recurrir a la clonacin teraputica
que hoy todava no es un hecho cientco real, o a la reprogramacin que cl-
nicamente no es utilizable.
En cuanto a las clulas madre de origen fetal, las ms remarcables son las
de cordn umbilical que son unas clulas progenitoras con un potencial hema-
topoytico; es decir, desde las clulas de cordn lo que se puede esperar hoy en
da es la creacin de clulas sanguneas y, por lo tanto, estaran indicadas en en-
fermedades que afectan a la sangre pero que su origen no sea gentico ya que
si es una enfermedad gentica el problema tambin estara en las clulas del
cordn. En la actualidad existe un nmero considerable de bancos tanto priva-
dos como pblicos que se rigen segn la legislacin de cada pas.
Muy interesante es la reciente aparicin de la posibilidad de encontrar c-
lulas madre en el lquido amnitico con capacidad prcticamente tan plstica como
las clulas madre embrionarias anteriormente mencionadas. Realmente ha sido
c a r l o s s i m n va l l s 223
Trabajos recientes han mostrado que las clulas de tejido adiposo podran
servir por una parte para inducir neovascularizacin en tejidos en donde se
estn colocando. Los cirujanos plsticos han pensado que, en vez de poner una
prtesis de silicona, si colocan clulas madre del tejido adiposo, podran ser un
buen sustituto de la prtesis. Ya se han realizado plastias mamarias desde clu-
las madre de tejido adiposo.
En lo que se reere al nicho de la glndula mamaria, se sabe que existen di-
versos tipos de poblaciones y se estara hablando de las clulas madre que real-
mente daran lugar a la creacin de clulas maduras. Pues bien, en un ratn se
ha visto cmo se puede crear una porcin de glndula mamaria desde, prcti-
camente, una clula nica.
Durante el ciclo menstrual, se destruyen prcticamente dos tercios del en-
dometrio humano y se vuelve a crear repetidamente durante toda la vida re-
productiva de la mujer. Por lo tanto, sabemos que existe una poblacin de clulas
madre adultas importantes.
Por lo tanto, de lo que se ha expuesto, se conluye que en situacin siolgica,
tanto como adultos y como embriones, se tiene la posibilidad de la obtencin de
clulas madre, que como se menciona desde el principio, pueden ser fuente de
regeneracin de clulas para el tratamiento de rganos enfermos o destruidos.
Tambin ha sido descrita una relacin entre clulas madre y cncer. Se est
empezando a entender que existe tambin, dentro de distintos tipos de cnce-
res, un nicho de clulas madre que seran de alguna forma capaces de producir
cncer. En distintos tipos de cnceres se han aislado estos tipos celulares que de
alguna forma se alejan de lo que es la norma y van a crear este tejido anormal,
aberrante, que bsicamente es el cncer.
El Dr. Mackenzie es el que ha creado un esquema explicativo sobre las c-
lulas madre y el cncer. El concepto es muy simple, Cmo no matar un cncer?
Pues la forma de no matar un cncer es exactamente lo que se hace con la ciruga,
mediante la cual se retira la parte diferenciada dejando la posibilidad de volver
a regenerar. La forma de matar un cncer sera lograr actuar sobre las clulas madre
que lo estn creando, aislarlas por lo menos en parte y acabar con ellas con mo-
lculas especcas.
En la actualidad existen muchas incertidumbres en cuanto a la posibilidad
de utilizacin de clulas madre embrionarias para terapias de reemplazo celu-
lar y las incertidumbres son, en primer lugar, que todas las lneas de clulas
madre embrionarias que se han hecho han sido realizadas en condiciones ex-
puestas a clulas animales, con el peligro de zoonosis, es decir, la transmisin
de virus animales que no conocemos en la especie humana.
Adems, el problema de la clulas embrionarias a diferencia de las adultas
es que tienen una plasticidad tan grande que nos pueden dar lugar a cualquier
c a r l o s s i m n va l l s 225
El papel del citoplasma en la reprogramacin es remarcable; no existe nada
en la naturaleza que permita una reprogramacin tan perfecta como el cito-
plasma de un ovocito. Eso est ms que demostrado y hay muchos trabajos tra-
tando de ver qu hay en ese citoplasma. En ese citoplasma se introduce el n-
cleo de una clula adulta que puede ser de la piel o puede ser de cualquier lugar
del cuerpo, en el caso de Dolly era de la mama, y a continuacin se produce la
activacin, y reprogramacin como si se tratara de un embrin pero que en este
caso no procede de gametos sino que procede de esa clula adulta, por eso esto
se llama un embrin somtico y no un embrin gamtico. Desde este embrin
somtico lo que se hace es obtener de nuevo la masa celular interna y desde ah
poder trabajar para la creacin de una lnea celular y posteriormente los dis-
tintos tipos de clulas diferenciadas que se pueden extraer de ella. Estas clulas
pueden ser utilizadas para esta paciente que tena la seccin medular porque son
idnticos a ella. Este es el concepto pero, lamentablemente, tcnicamente to-
dava no se puede realizar aunque la ley lo permita; por primera vez la ley va por
delante de la ciencia, de hecho la ley de investigacin en biomedicina, permite
en Espaa la posibilidad de hacer este trabajo. Es la primera vez que la legisla-
cin adelanta a la ciencia.
Bien, pero como les digo la terapia celular existe y si se consulta la pgina
web del nih (National Institut of Health) de Estados Unidos (43.19) se encuentra
que existen 1.317 ensayos clnicos realizados, de los cuales ms de 600 han sido
completados. La inmensa mayora de ellos han sido realizados con clulas madre
adultas de distinto origen y para tratamientos de alteraciones cardacas y para
tratamientos de alteraciones neuronales. En este sentido hay que resaltar la pri-
mera compaa que va a trabajar con clulas madre embrionarias que se deno-
mina Geron, est ubicada en Menlo Park, en California, y va a comenzar un en-
sayo clnico multicntrico sobre seccin de medula espinal en pacientes agudos,
es decir, de menos de dos semanas de evolucin. Han creado oligodendrocitos
inmaduros desde clulas madre embrionarias, han patentado sus sistemas para
colocar esos oligodendrocitos en la medula seccionada y van a intentar ver si esto
puede ser efectivo o no. Es el primer ensayo clnico aprobado por la fda.
Finalmente queda mostrar el lado oscuro de la terapia regenerativa. Se han
creado compaas que sin ninguna base cientca estn ofreciendo tratamientos
para cualquier enfermedad imaginable. Como ejemplo existe una compaa en
Barbados, que dice obtener clulas de donantes, sin especicar ms, y ofrecen
tratamiento para todo, cobrando cada sesin a 25.000 dlares sin ningn hecho
cientco de lo que hacen ni ninguna publicacin al respecto. Como todo en la vida,
existen situaciones que no son las deseables. Para eso tenemos nuestras legisla-
ciones, nuestros cdigos, nuestros cdigos de prctica cientca y respetndolos
se puede diferenciar perfectamente entre los charlatanes de los cientcos.
r u b n m o r e n o pa l a n q u e s 227
que tienen las embrionarias. Aunque las clulas madre adultas pueden auto-
rrenovarse in vivo para mantener la homeostasis durante la vida del individuo,
no pueden mantener ese proceso in vitro [2], y acaban diferencindose, lo que li-
mita la capacidad de expansin que se puede conseguir con ellas [3]. Esta es la
mayor limitacin que tienen las clulas madre adultas para su uso tanto en in-
vestigacin como en la clnica. Sin embargo, una ventaja puede ser que su dife-
renciacin hacia la lnea celular para la que estn predestinadas no representa
el reto que las esc plantean; y adems, no son tumorignicas, esto es, no producen
teratomas y, por lo tanto, no es necesario eliminar las clulas madre residuales.
Estas caractersticas hacen de ellas unas candidatas potenciales para una aplicacin
clnica ms directa que en el caso de las embrionarias. As, las clulas madre
neurales pueden dar lugar a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos; las clulas
madre cardiacas pueden producir cardiomiocitos, msculo liso, y clulas endo-
teliales; las clulas madre musculares pueden dar lugar a msculo esqueltico
y condrocitos; las clulas madre hepticas pueden convertirse en hepatocitos y
clulas epiteliales de los canalculos biliares. En algunos casos, ciertas clulas madre
adultas han mostrado una sorprendente capacidad de generar otro tipo de c-
lulas menos directamente relacionadas, en un proceso denominado plasticidad
o transdiferenciacin [4]. Por ejemplo, las clulas madre hepticas pueden ser in-
ducidas para generar pncreas endocrino [5-8].
Una de las clulas madre adultas ms utilizadas como potencial candidato
para terapia celular es la clula mesenquimal de la medula sea [9, 10]. Una sub-
poblacin de estas clulas, denominadas clulas adultas progenitoras multipo-
tentes (mapc) muestran una capacidad de autorrenovacin importante, as como
de diferenciacin en clulas de las tres capas germinales [11]. Tambin existen
otras clulas madre multipotentes de caractersticas similares a las clulas me-
senquimales normales en el tejido adiposo [12. 13]. Otro tipo de clulas madre
de gran inters son las de origen fetal que pueden obtenerse del lquido am-
nitico, del villi corinico, o de la placenta [14-16]. Finalmente, tambin pue-
den obtenerse clulas madre de origen no hematopoytico a partir de la sangre
del cordn umbilical [17], que son similares o idnticas a las que se pueden ob-
tener de la gelatina de Wharton [18, 19].
Las clulas madre adultas y sus derivados diferenciados, como en el caso de
las embrionarias, se asume que inducirn un rechazo al ser implantadas en un
individuo no histocompatible. Sin embargo, las observaciones realizadas hasta
el momento parecen indicar en el caso de algunas de ellas, como las clulas me-
senquimales de la medula sea, o del tejido adiposo, que podran escapar a la res-
puesta inmune alognica, y poseer una actividad inmunomoduladora para blo-
quear dicha respuesta [20-24].
r u b n m o r e n o pa l a n q u e s 229
esc humanas. Esto ha retrasado la investigacin en este pas frente a pases
como Singapur o Reino Unido con una legislacin ms permisiva [38]. Sin em-
bargo, estas restricciones han llevado a la bsqueda de alternativas que no des-
truyan preembriones viables. Por un lado, un determinado nmero de preem-
briones no se desarrollan en los protocolos de fertilizacin in vitro, y por no
entrar en divisin celular son considerados no viables, y no pueden ser im-
plantados. Sin embargo, al ser multicelulares, algunas de sus clulas permane-
cen viables y pueden ser utilizados para derivar lneas de clulas madre em-
brionarias [39]. Por otro lado, se ha demostrado que pueden derivarse lneas
celulares embrionarias a partir de un blastmero, es decir, de una sola clula ob-
tenida de un preembrin en la fase de 4, 8 o 10 clulas [40]. Este mtodo se est
utilizando actualmente para diagnstico preimplantatorio, y el blastocisto no se
ve afectado por el procedimiento hasta el punto de que puede ser implantado y
desarrollarse a trmino [41].
Reprogramacin celular
Conseguir la compatibilidad inmunolgica sigue siendo, no obstante, un aspecto
bsico de la terapia celular basada en la utilizacin de clulas madre. Para evi-
tar el rechazo de las clulas diferenciadas a partir de clulas madre de origen em-
brionario, se trabaja en la reprogramacin de las clulas adultas del propio in-
dividuo [42, 43].
Uno de los procedimientos en proceso de investigacin es la denominada trans-
ferencia nuclear de clulas somticas (scnt), conocida tambin como clonacin
teraputica, que permite potencialmente la produccin de clulas madre con
una constitucin gentica idntica a la del paciente donante de la clula som-
tica. De este modo, la utilizacin de clulas madre as generadas, y posterior-
mente diferenciadas en las clulas o tejidos necesarios, no debe dar lugar al re-
chazo de los injertos que debera producirse por la falta de identidad de los
antgenos de histocompatibilidad [44]. El procedimiento consiste en la transfe-
rencia del ncleo de una clula somtica a un ovocito enucleado, generndose
un blastocito, del que posteriormente se cultiva su masa celular interna para
obtener una lnea celular de esc [45, 46].
Hasta este momento, an no se ha conseguido obtener una lnea celular de
esc por medio de la scnt. Slo dos autores han conseguido llegar hasta la fase
de blastocito [43, 47], y lo publicado por un tercero [48] result ser nalmente
una activacin partenogentica de los ovocitos. Estos ltimos resultados fueron
calicados como un fraude cientco, y nalmente los artculos se retiraron de
la literatura. Sin embargo, el concepto de scnt se ha validado en varios mode-
los animales, incluyendo primates no humanos [49], y no cabe la menor duda de
que se obtendr tambin en humanos, si se consigue superar la mayor dicul-
Diferenciacin celular
El principal reto para la aplicacin de las clulas madre en la prctica clnica sigue
siendo la consecucin de su diferenciacin de una forma altamente eciente. Para
inducir esta diferenciacin in vitro, las esc se cultivan en monocapa, o formando
agregados denominados cuerpos embrioides [55]. La diferenciacin hacia de-
terminadas lneas requiere una exposicin secuencial a una serie de condicio-
nes, bien basadas en el conocimiento de las cascadas de sealizacin celular, o
identicadas mediante el mtodo de ensayo y error. Por ejemplo, se ha observado
que el mtodo ms eciente para generar clulas que produzcan insulina y se
asemejen a las clulas beta pancreticas, es a travs de una serie de pasos in-
termedios inducidos por la alteracin de las condiciones de cultivo [56]. En la ma-
yora de los casos, las clulas expresan marcadores especcos de la lnea desea-
da, pero no acaban de progresar hasta adquirir el fenotipo diferenciado nal. Por
ejemplo, las clulas beta generadas por el complejo sistema descrito anterior-
mente [56], todava no muestran la misma capacidad de respuesta a la glucosa,
o la capacidad de procesar la proinsulina que tienen los islotes adultos. Por lo
tanto ser necesario un mayor esfuerzo para obtener poblaciones celulares ver-
daderamente funcionales que sean tiles en terapia celular. En general, la dife-
renciacin en clulas adultas derivadas del ectodermo y mesodermo parece ms
fcil de obtener que las derivadas del endodermo [3]. Sin embargo, los procedi-
mientos de diferenciacin ensayados hasta ahora ya han producido varias clases
de neuronas, astrocitos, oligodendrocitos, clulas precursoras mesenquimales
multipotentes, osteoblastos, cardiomiocitos, queratinocitos, neumocitos, clu-
las hematopoyticas, hepatocitos y clulas beta pancreticas [3, 57-59].
r u b n m o r e n o pa l a n q u e s 231
Terapia celular
El objetivo nal de la diferenciacin de las clulas madre es primordialmente su
aplicacin clnica. Para ello previamente habr que ensayar esta terapia en mo-
delos animales. Por ejemplo, se estn aplicando neuronas dopaminrgicas ge-
neradas a partir de esc humanas y de primates, en modelos experimentales de
la enfermedad de Parkinson con resultados esperanzadores [60, 61]. Tambin se
est utilizando oligodendrocitos derivados de esc humanas en modelos de lesin
de medula espinal [62-64], o cardiomiocitos derivados de esc en modelos de in-
suciencia cardiaca de origen isqumico [57, 65-67]. Uno de los objetivos ms atrac-
tivos e importantes en medicina regenerativa es la obtencin de clulas beta y
de islotes pancreticos generados por bioingeniera para el tratamiento de la
diabetes [68, 69]. Sin embargo, y a pesar de que se han obtenido clulas que ex-
presan insulina y varios marcadores propios de la lnea endocrina pancretica,
tanto a partir de clulas madre embrionarias de ratn [70], como de primates no
humanos, y de humanos [56, 71-74], la produccin eciente de clulas beta sigue
siendo, como se ha dicho anteriormente, un objetivo difcil de conseguir. En la
tabla 1 se describen algunas de las lneas celulares obtenidas por diferenciacin
y su aplicacin clnica potencial [75].
r u b n m o r e n o pa l a n q u e s 233
zadas inmunolgicamente al ser implantadas en un individuo no histo-
compatible. Sin embargo, se ha observado que las esc en ratn y rata, se
han podido trasplantar en animales receptores no histocompatibles, o incluso
que puede inducir una tolerancia inmunolgica en dichos receptores [96].
Similar comportamiento se ha observado al implantar esc humanas en un
ratn, al no experimentar rechazo in vivo, ni estimular una respuesta in-
mune in vitro [97]. Por lo tanto, la respuesta a si habr o no rechazo al im-
plantar clulas diferenciadas a partir de esc humanas, slo se obtendr pro-
bablemente cuando se realicen los primeros implantes en el ser humano.
Algunos trabajos han tratado de estimar el tamao que debera tener un
banco de esc para cubrir la mayora de combinaciones de antgenos de his-
tocompatibilidad y poder ofrecer un injerto histocompatible a cualquier in-
dividuo de la poblacin mundial. Se ha sugerido que se necesitara un mi-
lln de lneas celulares [95]. Dado que solo se han producido unas trescientas
en diez aos desde que Thomson produjera la primera [26], esta puede ser
una labor difcil de conseguir. La solucin propuesta para evitar este pro-
blema potencial es la reprogramacin de clulas propias del individuo a tra-
tar, bien mediante scnt o por reprogramacin directa, como se ha descrito
anteriormente.
f ) Tambin habr que desarrollar mtodos robustos para aislar y cultivar estas
clulas en condiciones propias de la produccin de medicamentos (gmp).
En particular, ser necesario eliminar la necesidad de utilizar lechos celu-
lares (feeder) de origen murino, y sustituirlos por otros de origen humano [98-
102], o mejor an, evitar todo tipo de lecho celular [103-108]. Asimismo,
sera conveniente prescindir de suero no-humano en las condiciones de cul-
tivo, o de otros productos de origen animal, por cuanto la expresin de pro-
tenas de origen animal descrita en la supercie de las esc humanas indu-
cira tambin una respuesta inmunolgica.
g) Finalmente, la mayora de circunstancias que se dan en medicina regenerativa
suele requerir la ubicacin de las nuevas clulas en el lugar previo de la le-
sin, por lo que el microambiente local puede ser deletreo para el implante
como lo fue para el tejido original. Por ejemplo, en el caso de una lesin de
medula espinal, es la formacin de la cicatriz la que impide el crecimiento
de las neuronas tanto endgenas como implantadas en el lugar de la lesin
[77]. En el infarto de miocardio, la sustitucin del tejido miocrdico por el
cicatricial detiene la conductividad elctrica y evita una contraccin coor-
dinada. La simple inyeccin de clulas diferenciadas a partir de esc en esta
zona puede que no tenga ningn efecto benecioso por s solo, si las clu-
las trasplantadas no se integran en el tejido funcional existente y realizan
las conexiones necesarias para restablecer la funcin del rgano [109].
Conclusin
La utilizacin de las clulas madre representa tanto un reto como una oportu-
nidad en lo que se denomina medicina regenerativa. El futuro de este campo mul-
r u b n m o r e n o pa l a n q u e s 235
tidisciplinar depender de los avances que se produzcan en biologa, qumica y
bioingeniera. A pesar del entusiasmo generado, todava es necesario realizar
un enorme esfuerzo para obtener clulas madre y progenitoras capaces de trans-
formarse en las clulas especializadas deseadas de una forma eciente y segura,
y que no requieran el tratamiento inmunosupresor de por vida que normal-
mente est vinculado a las terapias alognicas. Pero sin ninguna duda, los avan-
ces que se producen diariamente en estos campos permiten predecir que estas
clulas, tejidos e incluso rganos podrn ser trasladados a la prctica clnica.
Bibliografa
1. Committee on the Biological and Biomedical Applications of Stem Cell Research. Stem Cells and the
Future of Regenerative Medicine. 2002, National Academy Press: Washington DC. p. 94.
2. Wang, L., et al.: Hematopoietic development from human embryonic stem cell lines. Exp Hema-
tol, 2005. 33(9): pp. 987-996.
3. Trounson, A.: The production and directed differentiation of human embryonic stem cells. Endocr
Rev, 2006. 27(2): pp. 208-219.
4. Serani, M., y C.M. Verfaillie: Pluripotency in adult stem cells: state of the art. Semin Reprod
Med, 2006. 24(5): pp. 379-388.
5. Yang, L., et al.: In vitro trans-differentiation of adult hepatic stem cells into pancreatic endocrine
hormone-producing cells. Proc Natl Acad Sci usa, 2002. 99(12): pp. 8078-8083.
6. Nakajima-Nagata, N., et al.: In vitro induction of adult hepatic progenitor cells into insulin-pro-
ducing cells. Biochem Biophys Res Commun, 2004. 318(3): pp. 625-630.
7. Yamada, S., et al.: Differentiation of adult hepatic stem-like cells into pancreatic endocrine cells. Cell
Transplant, 2005. 14(9): pp. 647-653.
8. Zalzman, M., L. Anker-Kitai, y S. Efrat: Differentiation of human liver-derived, insulin-pro-
ducing cells toward the beta-cell phenotype. Diabetes, 2005. 54(9): pp. 2568-2575.
9. Bruder, S.P., D.J. Fink, y A.I. Caplan: Mesenchymal stem cells in bone development, bone re-
pair, and skeletal regeneration therapy. J Cell Biochem, 1994. 56(3): pp. 283-294.
10. Pittenger, M.F., et al.: Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science,
1999. 284(5411): pp. 143-147.
11. Jiang, Y., et al.: Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature,
2002. 418(6893): pp. 41-49.
12. Zuk, P.A., et al.: Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based thera-
pies. Tissue Eng, 2001. 7(2): pp. 211-228.
13. Gimble, J. y F. Guilak: Adipose-derived adult stem cells: isolation, characterization, and differ-
entiation potential. Cytotherapy, 2003. 5(5): pp. 362-369.
r u b n m o r e n o pa l a n q u e s 237
33. Shamblott, M.J., et al.: Derivation of pluripotent stem cells from cultured human primordial germ
cells. Proc Natl Acad Sci usa, 1998. 95(23): pp. 13726-13731.
34. Amit, M., et al.: Clonally derived human embryonic stem cell lines maintain pluripotency and
proliferative potential for prolonged periods of culture. Dev Biol, 2000. 227(2): pp. 271-278.
35. Cowan, C.A., et al.: Derivation of embryonic stem-cell lines from human blastocysts. N Engl J Med,
2004. 350(13): pp. 1353-1356.
36. Odorico, J.S., D.S. Kaufman, y J.A. Thomson: Multilineage differentiation from human em-
bryonic stem cell lines. Stem Cells, 2001. 19(3): pp. 193-204.
37. Gruen, L. y L. Grabel: Concise review: scientic and ethical roadblocks to human embryonic stem
cell therapy. Stem Cells, 2006. 24(10): pp. 2162-2169.
38. Leslie, M., The action behind the words: embryonic stem cell research marches on. J Cell Biol,
2006. 174(6): pp. 743-746.
39. Zhang, X., et al.: Derivation of human embryonic stem cells from developing and arrested em-
bryos. Stem Cells, 2006. 24(12): pp. 2669-2676.
40. Klimanskaya, I., et al.: Human embryonic stem cell lines derived from single blastomeres. Na-
ture, 2006. 444(7118): pp. 481-485.
41. Hardy, K., et al.: Human preimplantation development in vitro is not adversely affected by biopsy
at the 8-cell stage. Hum Reprod, 1990. 5(6): pp. 708-714.
42. Lanza, R.P., et al.: Generation of histocompatible tissues using nuclear transplantation. Nat
Biotechnol, 2002. 20(7): pp. 689-696.
43. Stojkovic, M., et al.: Derivation of a human blastocyst after heterologous nuclear transfer to
donated oocytes. Reprod Biomed Online, 2005. 11(2): pp. 226-231.
44. Cervera, R.P. y M. Stojkovic: Human embryonic stem cell derivation and nuclear transfer: im-
pact on regenerative therapeutics and drug discovery. Clin Pharmacol Ther, 2007. 82(3): pp.
310-315.
45. Colman, A. y A. Kind: Therapeutic cloning: concepts and practicalities. Trends Biotechnol,
2000. 18(5): pp. 192-196.
46. Yang, X., et al.: Nuclear reprogramming of cloned embryos and its implications for therapeutic
cloning. Nat Genet, 2007. 39(3): pp. 295-302.
47. French, A.J., et al.: Development of human cloned blastocysts following somatic cell nuclear trans-
fer with adult broblasts. Stem Cells, 2008. 26(2): pp. 485-493.
48. Hwang, W.S., et al.: Patient-specic embryonic stem cells derived from human SCNT blastocysts.
Science, 2005. 308(5729): pp. 1777-1783.
49. Yang, X. y S.L. Smith: ES cells derived from cloned embryos in monkey--a jump toward human
therapeutic cloning. Cell Res, 2007. 17(12): pp. 969-970.
50. Takahashi, K., et al.: Induction of pluripotent stem cells from broblast cultures. Nat Protoc,
2007. 2(12): pp. 3081-3089.
51. Takahashi, K., et al.: Induction of pluripotent stem cells from adult human broblasts by dened
factors. Cell, 2007. 131(5): pp. 861-872.
52. Takahashi, K. y S. Yamanaka: Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and
adult broblast cultures by dened factors. Cell, 2006. 126(4): pp. 663-676.
53. Nakagawa, M., et al.: Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and
human broblasts. Nat Biotechnol, 2008. 26(1): pp. 101-106.
r u b n m o r e n o pa l a n q u e s 239
73. Brolen, G.K., et al.: Signals from the embryonic mouse pancreas induce differentiation of human
embryonic stem cells into insulin-producing beta-cell-like cells. Diabetes, 2005. 54(10): pp. 2867-
2874.
74. Baharvand, H., et al.: Generation of insulin-secreting cells from human embryonic stem cells. Dev
Growth Differ, 2006. 48(5): pp. 323-332.
75. Mountford, J.C.: Human embryonic stem cells: origins, characteristics and potential for regen-
erative therapy. Transfus Med, 2008. 18(1): pp. 1-12.
76. Zeng, X., et al.: Dopaminergic differentiation of human embryonic stem cells. Stem Cells, 2004.
22(6): pp. 925-940.
77. Nistor, G.I., et al.: Human embryonic stem cells differentiate into oligodendrocytes in high pu-
rity and myelinate after spinal cord transplantation. Glia, 2005. 49(3): pp. 385-396.
78. Li, X.J., et al.: Specication of motoneurons from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol,
2005. 23(2): pp. 215-221.
79. Hay, D.C., et al.: Direct differentiation of human embryonic stem cells to hepatocyte-like cells ex-
hibiting functional activities. Cloning Stem Cells, 2007. 9(1): pp. 51-62.
80. Mummery, C., et al.: Cardiomyocyte differentiation of mouse and human embryonic stem cells.
J Anat, 2002. 200(Pt 3): pp. 233-242.
81. Wang, Z.Z., et al.: Endothelial cells derived from human embryonic stem cells form durable blood
vessels in vivo. Nat Biotechnol, 2007. 25(3): pp. 317-318.
82. Haruta, M.: Embryonic stem cells: potential source for ocular repair. Semin Ophthalmol,
2005. 20(1): pp. 17-23.
83. Ji, L., et al.: Generation and differentiation of human embryonic stem cell-derived keratinocyte
precursors. Tissue Eng, 2006. 12(4): pp. 665-679.
84. Zheng, J.K., et al.: Skeletal myogenesis by human embryonic stem cells. Cell Res, 2006. 16(8):
pp. 713-722.
85. Toh, W.S., et al.: Effects of culture conditions and bone morphogenetic protein 2 on extent of chon-
drogenesis from human embryonic stem cells. Stem Cells, 2007. 25(4): pp. 950-960.
86. Karner, E., et al.: Bone matrix formation in osteogenic cultures derived from human embryonic
stem cells in vitro. Stem Cells Dev, 2007. 16(1): pp. 39-52.
87. Vodyanik, M.A., J.A. Thomson, y Slukvin, II: Leukosialin (CD43) denes hematopoietic pro-
genitors in human embryonic stem cell differentiation cultures. Blood, 2006. 108(6): pp. 2095-
2105.
88. Olivier, E.N., et al.: Large-scale production of embryonic red blood cells from human embryonic
stem cells. Exp Hematol, 2006. 34(12): pp. 1635-1642.
89. Schuldiner, M., J. Itskovitz-Eldor, y N. Benvenisty: Selective ablation of human embry-
onic stem cells expressing a suicide gene. Stem Cells, 2003. 21(3): pp. 257-265.
90. Strulovici, Y., et al.: Human embryonic stem cells and gene therapy. Mol Ther, 2007. 15(5):
pp. 850-866.
91. Joannides, A.J., et al.: A scaleable and dened system for generating neural stem cells from
human embryonic stem cells. Stem Cells, 2007. 25(3): pp. 731-737.
92. Ferreira, L.S., et al.: Bioactive hydrogel scaffolds for controllable vascular differentiation of
human embryonic stem cells. Biomaterials, 2007. 28(17): pp. 2706-2717.
93. Caspi, O., et al.: Tissue engineering of vascularized cardiac muscle from human embryonic stem
cells. Circ Res, 2007. 100(2): pp. 263-272.
r u b n m o r e n o pa l a n q u e s 241
Reproduccin
Avances en reproduccin
humana asistida
antonio pellicer martnez
Catedrtico de Obstreticia y Ginecologa de la Universidad de Valencia
Presidente del Equipo ivi, Instituto Valenciano de Infertilidad
Concepto de la tecnologa
Los ensayos de hibridacin de microarrays se basan en la colocacin de material
gentico (spots) sobre un soporte (slide) de forma ordenada y en posiciones conocidas.
Estos soportes proporcionan una plataforma adecuada para la hibridacin de
muestras tanto conocidas como desconocidas de rna o dna. Cada material ge-
ntico que se coloca en el array est referido a un gen de caractersticas conoci-
Muestra marcada
con un uorocromo
Sonda Slide
Figura 1. Esquema que representa un slide con las sondas colocadas sobre l e hibridado con una mues-
tra marcada con uorescencia.
cdna microarrays
En un experimento cdna microarray, la cantidad relativa de cada secuencia colo-
cada en el array y presente en las muestras de rna a analizar se determina por
hibridacin competitiva de dos muestras marcadas con uorocromos diferentes,
generalmente Cy3 y Cy5.
Esta hibridacin conjunta permite eliminar el error originado por varia-
ciones en el tamao, forma o concentracin de dna en cada spot y proporciona
valores de expresin relativos, a diferencia de Affymetrix, que mide niveles de
expresin absoluta en cada muestra por separado.
Diseo experimental
Un diseo experimental apropiado es crucial en los experimentos de microarray.
El objetivo del diseo es plantear el experimento para realizar un anlisis de
datos y una interpretacin de resultados sencilla a la vez que ecaz (25). La pre-
cisin del estudio va a depender principalmente de tres factores: variabilidad del
material experimental, nmero de unidades experimentales y nmero de r-
plicas.
Para simplicar la estructura de un experimento de microarray se realizan
representaciones grcas. Los vrtices y nodos corresponden a las muestras de
rna, generalmente representadas por crculos o rectngulos, y las echas re-
presentan las hibridaciones entre las dos muestras de rna. Por convenio, se re-
rna p 3 rna r
rna r
Figura 3. Representacin grca de un diseo directo y otro indirecto. En el diseo directo (A), la ex-
presin diferencial de los genes en las muestras T y C se miden directamente en el mismo microarray
(un nico experimento). En el diseo indirecto (B), los niveles de expresin de T y C se miden de forma
separada en dos microarrays tomando como referencia un rna control (R).
Clasicacin tumoral
Con gran frecuencia, tumores indistinguibles histolgicamente presentan dife-
rencias en su comportamiento clnico y la subclasicacin de estos tumores ba-
sada en su perl molecular podra explicar por qu estos tumores responden
de manera diferente al tratamiento. La clasicacin molecular de los tumores
sobre la base de sus niveles de expresin gnica puede ayudar a identicar sub-
tipos tumorales que de otra manera no seran distinguibles. En este aspecto se
han desarrollado mltiples estudios aplicados a distintos tipos tumorales (tabla).
Leucemia (35)
Linfoma de clulas B (33)
Tumores de mama (34, 36)
Melanomas cutneos (37)
Adenocarcinomas de pulmn (38, 39)
Tumores de prstata (40)
Tumores de colon (41, 42)
Doxorubicin (303)
Varios tipos de tratamiento (42)
Varios tipos de tratamient (53)
5-FU/Camptotecin (51)
5-FU/Cisplatino (50, 52)
Cisplatino (302)
Cisplatino/Camptotecina/Metotrexato/Paclitaxel (54)
5-FU y otros (levaduras) (55)
Figura 2. Histograma de las razones de los uorocromos antes y despus de la transformacin logart-
mica.
Dependiendo del experimento que se est llevando a cabo hay tres distin-
tos tipos de normalizacin: 1) normalizacin dentro del array; 2) normalizacin
de arrays pareados, y 3) normalizacin de mltiples arrays. En cada una de estas
situaciones hay que tomar una decisin con respecto al conjunto de genes que
se deben usar para la normalizacin. Hay tres caminos a seguir. El primer camino
vuelve a usar todos los genes del microarray. El segundo es usar solamente un
subconjunto de genes con un nivel de expresin constante (housekeeping genes) bajo
distintas condiciones. La ltima alternativa se centrara en el uso de elementos
de control (spiked controls).
|txo| 3 3
W(t, xo)=[1( ) ] siempre que |t-xo|<(xo)
(xo)
Normalizacin de escala
Despus de que los datos han sido normalizados por localizacin y asumiendo
que los logaritmos de las razones en cada subgrupo siguen una distribucin nor-
mal con media 0 y varianza a i i, donde i es la varianza de los logaritmos de las
2 2 2
2
razones en el i-simo subgrupo y a i es un factor de escala, se puede normalizar
2
la variabilidad. Para ello se deben estimar primero los a i, los cuales son estima-
dos ms ecientemente usando un estimador robusto de escala como la mad
(median absolute deviation). La mad es la mediana de las diferencias absolutas
de las observaciones con respecto a la mediana. Es decir,
madi=medianaj(|Mijmedianaj(Mij)|)
es la mad del i-simo subgrupo, donde Mij representa la j-sima razn logartmica
del subgrupo i. Finalmente la estimacin de ai viene denida por:
Referencias
1. Clarke PA, Poele R, Wooster R, Workman P. Gene expression microarray analysis in can-
cer biology,pharacology, and drug development: progress and potential. Biochem
Pharmacol 2001;62:1311-36.
2. Brazma A, Robinson A, Cameron G, Ashburner M. One-stop shop for microarray data.
Nature 2000;403(6771):699-700.
3. Brazma A, Vilo J. Gene expression data analysis. Microbes Infect 2001;3(10):823-9.
4. Fodor SP, Read JL, Pirrung MC, Stryer L, Lu AT, Solas D. Light-directed, spatially addres-
sable parallel chemical synthesis. Science 1991;251(4995):767-73.
5. Khrapko KR, Lysov Yu P, Khorlin AA, Ivanov IB, Yershov GM, Vasilenko SK, et al. A me-
thod for DNA sequencing by hybridization with oligonucleotide matrix. DNA Seq
1991;1(6):375-88.
6. Southern EM, Maskos U, Elder JK. Analyzing and comparing nucleic acid sequences by
hybridization to arrays of oligonucleotides: evaluation using experimental models. Ge-
nomics 1992;13(4):1008-17.
7. Maskos U, Southern EM. Oligonucleotide hybridizations on glass supports: a novel lin-
ker for oligonucleotide synthesis and hybridization properties of oligonucleotides
synthesised in situ. Nucleic Acids Res 1992;20(7):1679-84.
8. Fodor SP, Rava RP, Huang XC, Pease AC, Holmes CP, Adams CL. Multiplexed biochemi-
cal assays with biological chips. Nature 1993;364(6437):555-6.
9. Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Quantitative monitoring of gene expression
patterns with a complementary DNA microarray. Science 1995;270(5235):467-70.
10. Schena M, Shalon D, Heller R, Chai A, Brown PO, Davis RW. Parallel human genome
analysis: microarray-based expression monitoring of 1000 genes. Proc Natl Acad Sci
U S A 1996;93(20):10614-9.
Introduccin
El cncer de piel est de moda. El patrn de esttica de piel bronceada que impuso
en los aos sesenta la modista Coco Chanel provoc que los que se sintieron en
la obligacin de lucir una piel morena acudan ahora a nuestras consultas con pro-
blemas de piel secundarios a la sobreexposicin a los rayos ultravioleta. Hace cien
aos el cncer de piel se limitaba a los que profesionalmente trabajaban ex-
puestos al sol: marineros, labradores, etc. Hoy en da el cncer de piel est entre
las consultas ms frecuentes a los dermatlogos. En Australia donde se combina
poblacin de piel clara y gran incidencia solar, el cncer de piel ha alcanzado di-
mensiones epidmicas. En mi experiencia como dermatlogo desde hace vein-
ticinco aos, el melanoma era infrecuente, y ante un nuevo caso era costumbre
llamar a todos los mdicos del servicio para que su imagen no se nos olvidara.
Hoy cada semana vemos nuevos pacientes de melanoma y cada da vemos nue-
vos carcinomas cutneos.
El cncer de piel constituye en la actualidad uno de los principales proble-
mas de salud en los pases occidentales; supone una tercera parte de los cnce-
res diagnosticados y son la neoplasia maligna ms frecuente en humanos (39).
El 80% de los cnceres de piel son los que proceden de los queratinocitos, es
decir las clulas que componen la epidermis. Estos carcinomas incluyen los car-
cinomas basocelulares (cbc) y los carcinomas epidermoides (cce) tambin de-
nominados carcinomas de clulas escamosas o espinocelulares. El trmino car-
cinoma cutneo no melanoma (ccnm) se utiliza normalmente para estos dos tumores
aunque tambin incluye otras neoplasias de piel.
En este trabajo, con esta denominacin de ccnm nos referiremos a estos
dos tipos tumorales excluyendo el resto como linfomas, tumor de clulas de
Merkel, enfermedad de Paget, angiosarcomas, histiocitomas malignos, derma-
Carcinoma basocelular
El carcinoma basocelular (cbc) es la forma ms frecuente de cncer en los pa-
ses occidentales, donde representa el 75% de todos los ccnm.
Queratosis actnica
La queratosis actnica (qa) es la lesin premaligna cutnea ms frecuente con una
incidencia an diez veces mayor que el cbc. La queratosis actnica es el princi-
pal precursor de carcinoma epidermoide, que se origina casi siempre sobre una
lesin queratsica actnica (52).
Estas dos patologas cutneas afectan a una amplia y creciente poblacin
en todo el mundo y causa una importante morbilidad (45). Existe una tenden-
cia creciente a dejar de considerarla como una lesin precancerosa para consi-
derarla como propiamente cancerosa. Muchos clnicos consideran que la desig-
nacin de premaligna no se correlaciona de manera exacta con su comportamiento
patolgico e incluso se ha propuesto que se cambie su denominacin a neopla-
sia queratinoctica intraepidrmica (35). De ah, la importancia del diagnstico
y tratamiento precoz de las lesiones actnicas. As, el riesgo de progresin a cce
invasivo se estima en un 16% (35). Adems, en las personas con mltiples que-
ratosis actnica, el riesgo acumulativo de tener al menos un cce invasivo es de
entre un 6% y un 10% en un periodo de diez aos y personas con ms de diez que-
ratosis actnicas tienen una probabilidad acumulada de 14% de desarrollar cce
en cinco aos (42).
El riesgo terico de malignizacin de un paciente tpico con queratosis ac-
tnica, sobre el que se ha hecho un seguimiento de diez aos, se ha estimado entre
un 6,1% y un 10,2% (9). Estos hechos acentan la importancia del diagnstico y
tratamiento precoz de las lesiones actnicas, de este modo se puede evitar el
desarrollo a cce.
La incidencia de la queratosis actnica es diez veces mayor que la del cbc y
esta incidencia aumenta con la edad. En la raza blanca, el ndice de prevalencia
es menor del 10% en la tercera dcada de la vida, pero ms del 80% en la sptima
dcada (42). Es ms prevalente en el varn, especialmente en las dcadas tem-
pranas de la vida. El pronstico de la queratosis actnica es bueno si se diag-
nostica y se trata correctamente, si bien se deben evaluar qu lesiones pueden
presentar un riesgo individual de progresar a cncer cutneo invasivo. Por ello,
es necesario conocer e identicar los riesgos de progresin, aunque sta no es
una tarea fcil (20).
Carcinoma epidermoide
El cce es de origen espinoso o basal, de crecimiento ms rpido, y mayor poder
invasor. Las lesiones precursoras de ce son la queratosis actnica y la enferme-
dad de Bowen (9). El cce presenta riesgo de metastatizar en un 5%, y se incrementa
este riesgo a medida que aumenta el tamao de las lesiones. As, en lesiones
grandes, el riesgo de metstasis se eleva al 30%. En lesiones del labio y oreja la
frecuencia de metstasis es del 25%. La metstasis se produce por inltracin lin-
ftica y vascular a travs de la dermis reticular. Adems, su incidencia aumenta
ms rpidamente con la edad que en el cbc (9).
Igualmente, la poblacin de transplantados de rin presenta un riesgo en
aumento de sufrir cbc y especialmente cce. Se ha realizado un estudio pros-
pectivo sobre la incidencia de ccnm y los factores de riesgo en poblacin espa-
ola mediterrnea de pacientes transplantados de rin (18). Esta poblacin re-
cibe terapia inmunosupresiva durante prolongados periodos, que junto con la
radiacin solar y la infeccin por papilomavirus son los principales factores de
riesgo para desarrollar cncer cutneo. Cabe destacar que en la mayora de los
pacientes en estudio, con cbc o cce, se pudieron demostrar claramente cam-
bios histolgicos debidos a dao actnico, lo que conrma a su vez la impor-
tancia del diagnstico y tratamiento precoz de lesiones actnicas precancerosas.
En pacientes transplantados de rin, la incidencia acumulativa de des-
arrollar cncer de piel aumenta progresivamente: es de un 7% despus de un
ao de terapia inmunosupresora, asciende a un 45% despus de once aos de in-
munosupresin y a 70% despus de vinte aos exposicin a luz uv.
Ciruga escisional
La ciruga es el primer tratamiento empleado y con l se consiguen buenos re-
sultados clnicos y cosmticos, y altas tasas de curacin. Presenta limitaciones
en su realizacin en tumores de >1,5 mm de profundidad o en regiones cos-
mtica y funcionalmente crticas como prpados, orejas, nariz y labios, para las
que se recurre normalmente a otras tcnicas, como la ciruga de Mohs. Se extirpa
tejido enfermo y el margen de tejido sano circundante. Requiere punto de su-
tura para coser la herida, que normalmente cicatriza en una o dos semanas. La
tcnica requiere especializacin y tiempo para su realizacin, y los resultados de-
Mrgenes quirrgicos
La extirpacin quirrgica es el tratamiento de eleccin de los tumores primarios,
y en la mayora de los casos es curativa; no obstante, en ocasiones el tumor in-
ltra los lmites quirrgicos de reseccin (mrgenes positivos) y es necesario re-
alizar una segunda intervencin o recurrir a otro tratamiento cuando el informe
histolgico muestra escisin incompleta. Algunos autores han observado mr-
genes quirrgicos histolgicos positivos tras la extirpacin quirrgica hasta en
el 15,7% del total de ccnm extirpados (19).
Un reciente trabajo retrospectivo en nuestro pas en pacientes con ccnm
analiza la incidencia de mrgenes positivos tras la extirpacin quirrgica (19).
En este estudio se analizaron un total de 1.104 cnceres no melanocticos ex-
tirpados por el servicio de dermatologa, ciruga general y atencin primaria, en
un total de 1.067 pacientes, hallndose una tasa global de mrgenes positivos del
14,7% semejante a la informada por otros autores. Si se analiza esta tasa por ser-
vicio, las diferencias son muy llamativas, siendo la tasa del servicio de derma-
tologa la menor de ellas (7,7%, respecto a un 27,3% para ciruga general, y un
30,2% para atencin primaria, es decir, cuatro y seis veces inferior, a pesar de que
estos dos servicios extirpan lesiones de pequeo tamao). Como conclusin para
intervenir los cbc con unos niveles de seguridad mnimos, el tratamiento qui-
rrgico debe ser realizado con unos mrgenes de piel sana perifrica al tumor
de 4 mm o bien realizar ciruga microgrca de Mohs para tener control de mr-
genes histolgicos.
Algunos autores opinan que no es necesaria una escisin total del cbc para
su curacin, si bien, en series de cbc incompletamente extirpados se describen
recidivas entre el 26% y 41% despus de un seguimiento medio de cinco y dos aos,
respectivamente (19). En los casos analizados de extirpacin incompleta, un
total de 75,9% (45,2% para el servicio de dermatologa y 30,7% para ciruga general)
de los casos renen los criterios para reintervencin, lo que conduce a un aumento
de la ya abultada lista de espera quirrgica de lesiones dermatolgicas y el con-
siguiente retraso en la curacin denitiva de estas lesiones (19). Otros autores
estiman la tasa de recurrencia en caso de escisin incompleta en el 30% (21).
Adems, los cbc recurrentes deben ser tratados de manera diferente a como se
trata el tumor primario puesto que las condiciones que condujeron a un fracaso
teraputico pueden prevalecer. Es ms, cabe esperar una mayor tasa de recu-
rrencia con los tratamientos subsecuentes. Siempre que sea posible, se reco-
mienda que la ciruga de Mohs sea la modalidad teraputica empleada en la
reintervencin (21).
Criociruga
La criociruga (crioterapia) consiste en la aplicacin de fro (crigenos) sobre la
piel para producir una destruccin local del tejido de forma ecaz y controlada
(las clulas humanas mueren cuando se alcanza una temperatura de entre 25 C
y 50 C). El crigeno ms utilizado es el nitrgeno lquido por su gran capaci-
dad de congelacin (196 C), su facilidad de uso, su disponibilidad y su bajo
precio. El mecanismo de accin se considera que es mediante la formacin de
cristales de hielo intracelulares que llegan a romper las membranas celulares es-
pecialmente en el segundo ciclo de congelacin. La crioterapia normalmente se
usa en pacientes con pocas lesiones y puede dejar hipopigmentacin (36). Tras
la congelacin de la lesin es necesario notar un intenso edema y exudacin de
la zona congelada, sobre todo los tres primeros das postratamiento, y la for-
macin de una negra escara necrtica que deja una cicatriz hipopigmentada.
Todo este proceso tendr una intensidad y una duracin que depende del tiempo
del ciclo congelacin-descongelacin, nitrgeno a unos 2-3 cm de la lesin. Es im-
portante que se congelen unos 5 mm de los laterales de la piel clnicamente
sana para asegurar que la bola de hielo que se forma llegue a la parte profunda
del tumor. Para asegurar la destruccin de los cbc se aconsejan dos ciclos de
congelacin-descongelacin con un mnimo de cinco minutos de intervalos para
cada ciclo.
Radioterapia
La radioterapia se utiliza para tumores de gran severidad, en lesiones muy gran-
des y generalmente en pacientes de edad y en tumores inoperables. Tambin se
considera una tcnica especialmente til en los tumores de prpados, utilizando
electrones de baja energa 6-9 MeV. Los fotones de 4-6 MeV se utilizan para le-
siones ms grandes y profundas as como en las metstasis cutneas. El cbc de
prpado es ideal tratarlo con rayos x de baja energa como los de la unidad de
contacto. Actualmente la braquiterapia con iridio-192 tambin se est utilizando
con xito en tumores de labio. La radioterapia presenta tasas de curacin de
hasta el 90% en los tumores de pequeo tamao, y en manos expertas (21), y es
de utilidad para lesiones extensas o donde es difcil la ciruga. No hay control de
los lmites del tumor, es decir, se irradia tanto piel enferma como tejido sano y
produce prdida de cabello o del vello en la zona irradiada. Son necesarias va-
rias sesiones, tiene un elevado coste, requiere instalaciones radiolgicas especiales,
exige tiempo en su realizacin y los efectos secundarios a largo plazo limitan el
nmero de sesiones que puede recibir el paciente. Las lesiones de cbc recu-
rrentes despus de radioterapia suelen ser tumores agresivos e invasivos ms di-
fciles de tratar que el tumor primario (46).
Lser CO2
El lser es un mtodo quirrgico y su modalidad de CO2 se considera el lser qui-
rrgico por excelencia. Permite intervenciones quirrgicas muy precisas, con
escasa hemorragia (2).
Su coste es elevado y requiere un ambiente adecuado para el tratamiento me-
diante estrictas medidas de seguridad del paciente y del cirujano. Requiere un
aprendizaje previo y una experiencia necesaria para poder evaluar los parme-
Tratamiento farmacolgico
El tratamiento farmacolgico con crema de 5-uorouracilo (5FU) est limitado
al tratamiento de la queratosis actnica, para pequeas lesiones superciales,
presentando solamente ecacia parcial para lesiones ms profundas o hiper-
queratsicas y, adems, puede presentar potencial de exacerbacin de otras le-
siones cutneas como la roscea (30). Produce un eritema prolongado y exuda-
cin durante la fase de recuperacin tras la aplicacin, lo que diculta adems
el cumplimiento por parte del paciente (36). La ecacia clnica no se consigue hasta
despus de varias semanas.
Procedimiento de la tfd
Para el tratamiento de la queratosis actnica debe administrarse una sesin de te-
rapia fotodinmica. Las lesiones tratadas deben evaluarse despus de tres meses
y, si fuera necesario, repetir con una segunda sesin de terapia. Para el trata-
miento del carcinoma basocelular (cbc) deben administrarse dos sesiones, con un
intervalo de una semana entre sesiones. Se debe evaluar la respuesta de la lesin
a los tres meses, y se recomienda conrmar la respuesta de las lesiones de car-
cinoma basocelular por biopsia histolgica. Despus de esta evaluacin de la res-
puesta, las lesiones de queratosis actnica y carcinoma basocelular que muestren
una respuesta incompleta pueden volver a tratarse, si se cree conveniente. La
tfd puede repetirse las veces que sea necesario sin morbilidad aadida (46) ni ries-
gos para el paciente, ya que no se producen efectos txicos acumulativos.
Conclusin
Estamos asistiendo a un alarmante aumento del cncer de piel no melanoma en
Europa y en el resto del mundo. Los tratamientos utilizados hasta ahora tienen
algunos inconvenientes como son las secuelas cicatriciales, el tratamiento diri-
gido solo a la zona clnicamente afectada, etc. Estamos viviendo tambin un im-
portantsimo aumento de los pacientes con cncer de piel, con el denominado
rea o campo de cancericacin, no solamente en inmunodeprimidos como los
trasplantados sino en aquellos con fototipos cutneos I y II. Tenemos reciente-
mente nuevas armas teraputicas como son los modicadores de la respuesta inm-
nume: imiquimod y la terapia fotodinmica. Estas dos modalidades ofrecen unos
perles de ecacia y resultados cosmticos superiores a todos los tratamientos
hasta ahora disponibles.