MANIFESTACIONES BUCALES SECUNDARIAS A LA INGESTA DE

ANTINEOPLSICOS UTILIZADOS EN PACIENTES PEDITRICOS CON

ENFERMEDAD ONCOLGICA. REVISIN BIBLIOGRFICA

INTRODUCCION.

El cncer es una enfermedad crnica degenerativa que actualmente se presenta con

mayor incidencia debido al aumento en el promedio de vida de la poblacin.
Representa la segunda causa de defuncin en nuestro pas y se caracteriza por el
crecimiento anrquico de las clulas, lo que da origen a tumores con capacidad de
diseminarse, principalmente por va linftica y hematgena. Su tratamiento es
multidisciplinario, pues puede ser local en el rea afectada y sistmico, por medio de la
quimioterapia.1

La quimioterapia es el uso de cualquier medicamento (como aspirina o penicilina) para

tratar cualquier enfermedad, para la mayora de las personas se refiere al uso de
medicamentos para el tratamiento del cncer. Otros dos trminos que se usan para
describir la quimioterapia como tratamiento del cncer son terapia antineoplsica
(contra el cncer) y terapia citotxica (que destruye las clulas).2, 3

Los antineoplsicos destruyen a las clulas neoplsicas o modifican su crecimiento,

pero la selectividad de la mayora de estos frmacos es limitada y estn entre los ms
txicos empleados con fines teraputicos. 1La quimioterapia se usa para tratar diversos
tipos de cncer. En la actualidad se usan ms de 100 medicamentos, ya sea solos o en
combinacin con otros medicamentos o tratamientos. Estos medicamentos varan
ampliamente en su composicin qumica, la manera en que se administran, su utilidad
en el tratamiento de formas especficas de cncer y sus efectos secundarios.2

La quimioterapia se indica para curacin o remisin prolongada: como modalidad

teraputica primaria, tratamiento paliativo: alivio de los sntomas o prolongacin de la
vida, as como quimioterapia adyuvante: para eliminar cualquier clulas residuales tras
cirugas o radioterapias.4

La mucosa oral est recubierta por una membrana epitelial de rpido recambio y
maduracin celular; que la hace susceptible a los efectos adversos de los agentes
citosttico, los cuales, inevitablemente alteran la integridad de la mucosa bucal y
gastrointestinal, la flora microbiana oral, la cantidad y composicin salival. 1, 2, 3

La toxicidad digestiva suele ser reversible con el tiempo. No obstante, puede contribuir
a deteriorar el estado nutricional, ya de por si comprometido en estos pacientes
empeorando la calidad de vida. Puede ser directa o indirecta. 5
En la prctica odontolgica, es frecuente encontrar pacientes con diversos tipos de
compromiso sistmico que requieren atencin dental. Por ello resulta de gran
importancia poseer el conocimiento y la experiencia necesarios para ofrecerles a estos
pacientes un servicio integral y de alta calidad sin poner en riesgo su salud general.1

OBJETIVOS

Conocer de los frmacos antineoplsicos ms utilizados en pediatra.

Determinar las lesiones primarias y secundarias en la cavidad bucal bajo el

consumo de antineoplsicos.

Conocer las posibles toxicidades de los antineoplsicos en cavidad bucal.

Enfermedades oncolgicas ms comunes en pediatra

Se describen brevemente las enfermedades oncolgicas ms frecuentes:

Leucemia aguda linfoblstica (LAL). La leucemia aguda es un trastorno maligno

de la mdula sea y de la sangre perifrica, caracterizado por aumento en la
produccin de clulas inmaduras llamadas blastos. La LAL es una neoplasia de
clulas precursoras (linfoblstos) comprometidas a un linaje, ya sea B o T, con
afeccin a medula sea y/o a sangre perifrica. Por morfologa se define como
linfoblsto aquella clula de tamao pequeo a mediano, con escaso citoplasma,
cromatina dispersa y en ocasiones con nuclolo visible. 4, 6,7

Hepatoblastoma (HB). El hepatoblastoma es el principal tumor maligno primario
del hgado en nios, es un tumor quimio sensible, pero continua siendo
indispensable su reseccin completa para lograr la curacin definitiva.
Incrementar la sobrevida de los pacientes con hepatoblastoma contina siendo
un reto. 8

Linfoma Hodgkin (LH). Es una enfermedad maligna definida histolgicamente
por la presencia de clulas de Reed-Sternberg, rodeadas por un infiltrado celular
pleomrfico constituido por linfocitos, histiocitos, clulas plasmticas, eosinfilos,
polimorfonucleares, fibroblastos, etc. De acuerdo a la distribucin celular, se
divide en cuatro subtipos histolgicos: predominio linfocitario (PL), esclerosis
 nodular (EN), celularidad mixta (CM) y deplecin linfocitaria (DL), los cuales
tienden a relacionarse con la etapa de la enfermedad al momento del
diagnstico, por cuanto el tipo PL se presenta inicialmente en forma localizada y
la CM y DL se encuentra en la mayora de los casos en fase avanzada cuando
se hace el diagnstico.17

Linfoma no Hodgkin (LFNH). Los linfomas no Hodgkin (LNH) en los nios

constituyen un grupo heterogneo de enfermedades originadas por la
proliferacin maligna de clulas precursoras del sistema inmune, el LFNH se
puede presentar en cualquier sitio que contenga tejido linfoide, como son los
ganglios linfticos, amgdalas, timo, brazo y placas de peyer.9, 10, 11, 17

Linfoma Folicular (LF). El linfoma folicular constituye 30% de los linfomas No

Hodgkin, es el subtipo ms comn que puede pasar inadvertido, pueden
evolucionar con cuadro clnico no evidente, con una sobrevida media de seis a
10 aos. Slo 10 a 15% de estos pacientes son diagnosticados en etapa I o II,
por lo que la radioterapia en estos pacientes puede prolongar la vida sin
evidencia de enfermedad, pero no muestran curacin y pueden presentar
recurrencia despus de 10 o 20 aos. En estos pacientes su evolucin estuvo
regida mediante la observacin clnica, sin tratamiento, al menos que se
manifestaran nuevamente con adenopata masiva o hepatoesplenomegalia,
compromiso a rganos o bien alteraciones citopnicas en estudios de sangre
perifrica que se relacionan con la afectacin medular sea. 11

Meduloblastoma (MB) es un tumor neuroectodrmico primitivo del cerebelo,

constituye alrededor del 20% de los tumores cerebrales en nios y 40% de los
que se presentan en la fosa posterior. La mayora de las veces ocurre dentro de
la primera dcada de la vida y la mitad se presentan en nios menores de 5 a 6
aos de edad, su pico de incidencia es a los 5 aos y ocurre con mayor
frecuencia en el sexo masculino: 2:1. Es una neoplasia altamente celular con
abundantes mitosis de clula intensamente basfilas con ncleos de tamao y
forma variables de citoplasma escaso, pueden estar presentes las rosetas o
pseudorrosetas de homerwright. Se desconoce cul es la clula exacta de
origen. El MB crece principalmente en el vermis cerebeloso, aunque hay
tumores con las mismas caractersticas histolgicas que pueden crecer en otros
sitios del cerebro y son referidos como Tumores Neuroectodrmicos Primitivos
(TNEP). 12

Neuroblastoma (NB) El neuroblastoma es un tumor derivado de las clulas

embrionarias de la cresta neural del sistema nervioso perifrico. Es el tumor
congnito ms frecuente y tambin el de ms incidencia durante el primer ao
de vida.13
 Rabdiomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de tejidos blandos ms comn en
nios menores de 15 aos, es el tumor que no necesariamente se origina en el
musculo estriado fetal; tiene una incidencia de 4.6 casos por milln por ao y
representa el 50% de todos los sarcomas de tejidos blandos. aunque es un
tumor derivado del mesnquima primitivo y se cree que su origen es en las
clulas musculares primitivas, este tumor se puede presentar en cualquier parte
del cuerpo con excepcin del hueso. 14

Retinoblastoma (RB) el retinoblastoma es un tumor intraocular maligno, derivado

del tejido neuroectodrmico. Su incidencia ocurre entre el nacimiento y los seis
aos de edad. Se origina en la retina neural y se puede afectar uno o ambos
ojos. Los pacientes con la forma bilateral de la enfermedad tienen un elevado
riesgo de desarrollar otros tumores malignos. La leucocoria es el sntoma ms
frecuente, es estrabismo sin leucocoria es el segundo sntoma ms frecuente. 15

Tumor de Wilms (TW) es un tumor de clulas embrionarias del rin, es el

cncer renal ms frecuente en pediatra. Este se considera una neoplasia
embrionaria, trifsica ya que contiene elementos de distintas estirpes
histolgicas mostrando componentes blastema, estromal y epitelial. 16

MATERIAL Y METODOS.

Se realiz una investigacin bibliogrfica para la elaboracin de esta se realiz una

bsqueda especializada en revistas de oncologa y odontologa peditrica de igual
manera se revisaron los medicamentos recomendaos por el Centro Nacional de
Excelencia Tecnolgica en Salud (CENETEC) cual fue la base principal de frmacos.
En base de datos mdica como SciELO, Mediline, Medigraphic. Para la bsqueda se
utilizaron trminos de bsqueda como oncologa peditrica, manejo quimioteraputico,
manifestacin bucal, frmaco, antineoplsico; donde se estableci un lmite de fecha de
publicacin entre el ao 2000 a 2014. Se hizo una seleccin de aquellos artculos que
incluyeran las palabras clave de bsqueda o que aportaran informacin relevante.

Con respecto al uso de frmacos utilizados el onclogo pediatra primero debe

determinar el esquema quimioteraputico (hormonas y antihormonas, anticuerpos e
inmunomoduladores, interferones y otras citoquinas).

Adems de ests, se encuentran en distintas fases de su desarrollo, drogas con otros

efectos: induccin de diferenciacin celular, modificacin de la expresin de los
oncogenes, interferencia con factores de crecimiento, etc. 1

Segn Blanca MG, La incidencia y la severidad puede variar de paciente a paciente, la

probabilidad de desarrollar la mucositis depende sobre el tratamiento. Se estima que
alrededor del 40% de los pacientes tratados con quimioterapia estndar desarrollan
mucositis, el riesgo aumenta con el nmero de ciclos de quimioterapia y episodios
previos.9

Tabla 1.

Frmacos ms frecuentes en pacientes oncopeditricos.

FARMACOS ANTINEOPLASICOS
Ciclosfosdamida Ifosfamida Doxorrubicina
Etoposido Methotrexate Carboplatino
Vincristina Rituximab Topotecan
Citabarina Bleomicina Cisplantino
Vinblastina Darcabazina Floudarabina
6-mercaptopurina 5-fluorouarilio Bulsufan

Los antineoplsicos obtenidos en dicha tabla, son los ms frecuentes en los esquemas
quimioteraputicos recomendados por CENETEC.7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16 (Tabla 1).

Tabla 2.

Antineoplsicos ms utilizados en pacientes peditricos y sus manifestaciones bucales.

Autor. Medicamento. Manifestacin en boca.

Bleomicina, actinomicina D, Mucositis, Hemorragias,

Daunorrubicina, Fluroyracilo, estomatitis, candida,
metrotrexato. herpes zoster,
Tripathi KD 1 citomegalovirus,
toxoplasma

Mercaptopurina, tiogumina, Hemorragias, Infecciones

azatioprina
 5 fluoracilo, fluoruracilo, Mucositis, estomatitis
fluoropirimidas, utufenos,
Vega MA, Garca DJ, xeloda, metrotrexate,
Almudena G, Lpez JM adriamicina,
17
actinomicina,
bleomicina, mitoxantrone,
vinorelbina, doxorrubicina,
etopsido

Ciclofosfamida, metrotrexate, Hemorragias

5-flouropidimias orales
Ciclofosfamida, ifosfamida, Riesgo de infecciones,
Cisplatino, Alquilantes, hemorragias, mucositis,
Tessler-Varela M, Mirtas- Metrotrexato, Fluorouracilio, ulceras, estomatitis
Rosso V 18 Doxorrubicina y antraciclinas,
Etoposido y tenipososido
Molina-Girado SM, Busulfan, Ciclofosfamida, Infecciones, Mucositis
19
Estupian-Guzman JR Doxorubicion, epirubicion,
daunorubicion, Vincristina,
vinblastina

El uso de frmacos depende del diagnstico del paciente peditrico; las

manifestaciones bucales al igual de los frmacos van de la mano, debido a que cada
una presenta diversas manifestaciones, los tratamientos quimioteraputicos son
basados en esquemas con diversas combinaciones entre antineoplsicos, antibiticos,
antiemticos, corticosteroides, etc. (Tabla 2)

Manifestaciones bucales secundarias del tratamiento oncolgico

La toxicidad en la mucosa depende del agente antineoplsico, el rgimen teraputico,

la duracin del tratamiento, la dosis, medicacin coadyuvante y tratamientos previos
txicos para la mucosa.19

La composicin y la actividad de las clulas neoplsicas son muy similares a las de las
clulas del husped. Los principios aplicables a la eficacia antitumoral tambin son
vlidos para la toxicidad. Por lo tanto, los tejidos ms afectados son aquellos con
fracciones de crecimiento elevadas, por lo que los antineoplsicos pueden alterar en
grado significativo la integridad de tejidos normales muy proliferativos, estos agentes
afectan en mayor medida a la medula sea, los linfoblstos, las mucosas, la piel y las
gnadas que otras poblaciones de clulas. 19
Los principales manifestaciones bucales secundarias del tratamiento antineoplsico se
pueden agrupar en tres apartados: mucositis, infecciones y hemorragia.

Mucositis

La mucositis es una reaccin inflamatoria que afecta a la mucosa de todo el tracto

gastrointestinal, aunque suele adquirir un mayor protagonismo en el rea orofarngea.
Presenta una prevalencia que oscila entre el 30-85% y es una de las causas ms
importantes de morbilidad tras la administracin de quimioterapia. 20

Clnicamente, la mucositis puede presentar diferentes grados de afectacin desde un

mnimo eritema, edema o sensacin de quemazn hasta grandes y dolorosas ulceras
que impiden la alimentacin va oral del paciente y necesitan de la administracin de
derivados opiceos. Cuando la mucositis es secundaria a quimioterapia, se localiza
fundamentalmente en epitelio no queratinizado (paladar blando, mucosa vestibular,
cara interna de los labios, cara ventral de la lengua y suelo de boca). 10, 20

La mucositis oral y gastrointestinal presenta un espectro sintomtico y clnico complejo,

coexisten alteraciones hidroelctricas secundarias a diarrea como dolor, debilitamiento
de la inmunidad de barrera y hemorragias secundarias a la ulceracin de la mucosa. 21

Esta se describe como un proceso biolgico complejo que se desarrolla y resuelve en

cuatro fases: una fase inicial inflamatoria vascular, una fase epitelial o eritematosa, una
fase ulcerativa o bacteriolgica y una fase curativa. La fase inflamatoria vascular
caracterizada por la liberacin de citosinas proinflamatorias no se evidencia
clnicamente; la forma eritematosa aparece frecuentemente entre el quinto y sptimo
da despus de la exposicin. La progresin a mucositis ulcerativa generalmente ocurre
dentro de los siete das despus de iniciada la terapia, y continua entre 1 y 2 semanas
antes de su regresin.5, 22

La mucositis oral es una complicacin cuya prevalencia, incidencia y severidad varan

segn la edad, dosis o tipo de agente citosttico entre otros factores. Cabe mencionar
que los pacientes peditricos son tres veces ms afectados que los adultos. 5

El dao tisular en el epitelio y en el tejido conectivo adyacente de la mucosa bucal, que

se genera despus de la administracin de quimioterapia, desencadena la liberacin de
radicales libres y algunas citoquinas como el factor de necrosis tumoral ,
interleuquinas 1 y 6 (IL-1, IL-6). Estos mediadores inflamatorios pueden causar dao
directo o a travs del aumento de la permeabilidad vascular, lo que permite la
acumulacin de medicamentos citotxicos; se evidencia por dolor con o sin eritema en
la mucosa.

Despus se presenta una reduccin en la renovacin epitelial, con atrofia y ulceracin.

Ocurre cuatro o cinco das despus del tratamiento citotxico; es mediado por el efecto
proapopttico y citotxico de la quimioterapia en la divisin de las clulas del epitelio
basal bucal. La otrofa y la ulceracin se produce ms por la produccin de citoquinas
que por el trauma directo. El grado de dao tisular en esta fase es directamente
relacionado con la tasa proliferativa del epitelio bucal. 22

La fase ms compleja y sintomtica, ocurre tpicamente una semana despus de la

iniciacin del tratamiento antineoplsico. La prdida del epitelio y exudado fibrinoso, da
lugar a la formacin de pseudomembranas y ulceras. En esta fase la colonizacin
microbiana de la superficie daada de la mucosa por organismos grm negativos y
hongos, puede exacerbarse por la coincidencia del periodo mximo de neutropenia del
paciente. Adicionalmente, la liberacin de metabolitos bacterianos y endotoxinas,
aumenta la liberacin de mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral
, la IL-1 y el xido ntrico.5, 22

La duracin usualmente es de 12 a 16 das. Depende de la tasa de proliferacin

epitelial, la recuperacin hematopoytica, el restablecimiento de la flora microbiana
local y la ausencia de factores que puedan interferir con la curacin, como infecciones
e irritacin mecnica.5

La patognesis de la mucositis bucal es influenciada por mecanismos directos e

indirectos. Directamente, la mucosa es daada por la quimioterapia ya que interfiere
con el tiempo de recambio del epitelio bucal. Indirectamente, pueden resultar efectos
citotxicos por la liberacin de mediadores inflamatorios, prdida de los constituyentes
protectores de la saliva y la neutropenia inducida por la terapia oncolgica. 5, 19, 22

Hemorragia

Los antineoplsicos pueden alterar en grado significativo la integridad de tejidos

normales muy proliferativos. Por lo tanto, estos agentes afectan en mayor medida a la
medula sea, esta depresin por lo general se asocia con un grado mayor de
neutropenia y trombocitopenia que de anemia. La depresin de la medula sea es un
efecto adverso importante.22

La alteracin de la hemostasia es un fenmeno relativamente comn en algunas

enfermedades neoplsicas, sobre todo las que afectan al tejido linfohematopoytico. La
posibilidad de que un paciente con cncer sufra una hemorragia en la cavidad bucal
estara en funcin de la plaquetopenia ocasionada tanto por la enfermedad de base
como por la mielosupresin debida a la quimioterapia. 20

Infecciones
La presencia constante de microorganismos en la cavidad bucal es un factor de riesgo
para la aparicin de infecciones durante la quimioterapia, agravado por una higiene oral
deficiente y un estado inmunitario disminuido por la mielosupresin. La quimioterapia
produce una neutropenia aproximadamente a los siete das de su inicio, por lo que las
infecciones durante este perodo (bacterianas, fngicas y reactivaciones del virus del
herpes simple entre otras), constituyen una de las complicaciones ms graves,
pudiendo llevar incluso a la muerte del paciente. Las sepsis en los pacientes
oncolgicos, podran tener su origen en la cavidad bucal. 20

Las infecciones orales en los pacientes inmunocomprometidos puede ser difcil debido
a su escasa respuesta inflamatoria y que las infecciones por hongos son 5 veces mayor
que las bacterianas. La quimioterapia induce a la neutropenia, por lo que la
colonizacin por hongos es considerada como el principal factor de riesgo de infeccin
secundaria. La candidiasis es una complicacin infecciosa aguda comn en nios en
periodos de neutropenia por lo que se considera de vital importancia la prevencin y el
control de la infeccin local para prevenir candidiasis sistmicas 3, 18

El VHS1, es el patgeno viral ms comn encontrado en lesiones bucales en pacientes

que reciben quimioterapia. Reconocerlo es fundamental para tratarlo con el antiviral
apropiado. Las lesiones orales pueden ser expresin de una infeccin primaria o una
reactivacin del virus, la que puede ser sintomtica (reagudizacin) o asintomtica
(recurrente). El contagio es a travs de contacto por secreciones ya infectadas en los
primeros aos de vida. Los linfocitos y sus citoquinas juegan un rol importante
controlando la reactivacin del VHS1 por lo tanto, cuando los linfocitos se encuentran
comprometidos, es mayor la frecuencia de recurrencia del virus VHS1. 10
CONCLUSIONES.

La mayor parte de los antineoplsicos tienen efectos adversos comunes, la mayor

afectacin de la cavidad bucal es principalmente en forma de mucositis, es uno de los
efectos secundarios ms frecuentes de la quimioterapia y uno de los que causa mayor
disconfort al paciente. Altera funciones fundamentales como la fonacin, la
alimentacin y la deglucin y adems se acompaa de dolor. Tambin son comunes la
sobreinfeccin de las lesiones orales y la posibilidad de hemorragias gingivales.

Es necesario realizar ms investigaciones sobre antineoplsicos en particular ya que

existe bastante bibliografa sobre la quimioterapia en general, pero poco se habla de
los efectos secundarios especficos de los antineoplsicos en la mucosa bucal.

A pesar de que las manifestaciones secundarias de los antineoplsicos son bien

conocidas, su diagnstico en un caso concreto puede resultar difcil, ya que muchos
enfermos se hallan politratados con varios frmacos que producen tal toxicidad. Es
importante por esto conocer los frmacos de los esquemas oncolgicos utilizados en
los protocolos establecidos ya que existen algunos efectos secundarios en cavidad
bucal que aqu no se reportan.

Se desprende de lo anterior la importancia que tiene conocer las posibilidades

toxicolgicas de los antineoplsicos.
Es necesaria la elaboracin de esquemas de actuacin que orienten al profesional
antes, durante y despus del tratamiento antineoplsico de una forma estandarizada.
Es importante que poco a poco el estomatlogo se implique y participe en el equipo
oncolgico interdisciplinario y que est en permanente contacto con la Unidad de
Oncologa donde se trata al paciente con la finalidad de prevenir y tratar las
complicaciones bucales y mejorar la calidad de vida del paciente oncolgico.

Se debe conocer de manera ms amplia por el equipo de estomatologa los problemas

sistmicos que se presentan propiamente por el diagnstico de base del paciente tanto
como los secundarios al tratamiento antineoplsico ya que esto es de gran ayuda y
orientacin al tratamiento.

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