27-03-17

Principios bsicos de la
Farmacologa

UTE fundamentos cientficos y clnicos para el control de la enfermedad I

Jos Antonio Jara. PhD, Q.F.

Marzo de 2017

Conceptos bsicos

Frmaco: Cualquier sustancia extraa al organismo,

que cuando es administrada a un organismo produce
un efecto biolgico.

Farmacologa: Es la ciencia que estudia los efectos de

las sustancias qumicas sobre las funciones de los
organismos vivos.

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Conceptos bsicos

Entendemos por FRMACO (o PRINCIPIO ACTIVO) una

sustancia con composicin qumica exactamente
conocida y que es capaz de producir efectos o cambios
sobre una determinada propiedad fisiolgica de quien lo
consume.

Conceptos bsicos

El trmino MEDICAMENTO se refiere a la combinacin de

uno o ms frmacos con otras sustancias
farmacolgicamente inactivas llamadas excipientes, que
sirven para darle volumen a la presentacin farmacutica
y que facilitan la produccin, el transporte, el
almacenamiento, la dispensacin y la administracin de
los frmacos.

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Conceptos bsicos

Conceptos bsicos
N-(4-hidroxifenil)etanamida

Paracetamol (Acetaminofeno)
ACAMOL VOLTA
ALGIAFIN INTERPHARMA
COTIBIN ANALGESICO ANTIPIRETICO ANDROMACO
COTIBIN COMPUESTO ANDROMACO
DOLO-ESAN FARMAC. ESAN
DOLO-ESAN GOTAS FARMAC. ESAN
DOLO-ESAN SUPOSITORIO FARMAC. ESAN
GENIOL MINTLAB
GESIDOL SUPOSITORIO INFANTIL MEDIPHARM
KITADOL CHILE LAB.
PANADOL GLAXOSMITHKLINE
PANAGESIC CHEMOPHARMA
PARACETAMOL VALMA
PARACETAMOL PASTEUR
PARACETAMOL ANDROMACO
PARACETAMOL MINTLAB
PARACETAMOL COMPRIMIDOS 500MG PHARMA GENEXX
PARACETAMOL INFANTIL MINTLAB
PARACETAMOL INFANTIL GOTAS PHARMA GENEXX
PARACETAMOL L.CH. CHILE LAB.
PAROX MELTAB SAVAL
RAPIDOL PFIZER
SINFLU VALMA
SUPRACALM TECNOFARMA
TAPSIN INFANTIL MAVER
TAPSIN INFANTIL 6-12 MAVER
TAPSIN PURO PARACETAMOL MAVER
TAPSIN SC MAVER
WINASORB RECALCINE
XUMADOL ITF - LABOMED
ZOLBEN NOVARTIS

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Forma Farmacutica

Forma Farmacutica

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Forma Farmacutica

Conceptos bsicos

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Farmacocintica
LADME
Bases cientficas y clnicas para el control de la
infeccin y/o enfermedad I

Dr. Jos Antonio Jara

2016

Farmacocintica: es el estudio de los procesos a

los cuales el frmaco es sometido durante su
permanencia en el organismo.

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Farmacocin8ca: L A D M E

Administracin Liberacin
(Dosis)

Absorcin

Distribucin
Sangre rganos de
excrecin
rganos
de acumulacin
Otros rganos

rgano
diana Eliminacin

Metabolizacin

Absorcin y distribucin

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Introduccin

Para que un frmaco ejerza su accin, este debe alcanzar una

concentracin adecuada en los tejidos blanco.
Las concentraciones alcanzadas aunque estn en funcin de
la dosis administrada, tambin dependen:
-la magnitud y de la tasa de absorcin.
- la distribucin del frmaco.
- la unin o localizacin en los tejidos.
- biotransformacin.
- excrecin.

FARMACOCINTICA
CONCEPTOS BSICOS

La concentracin de un frmaco que se alcanza en su lugar

de accin es la consecuencia de los siguientes procesos

(Liberacin)

Absorcin

Distribucin

Metabolismo

Excrecin

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FARMACOCINTICA
CONCEPTOS BSICOS

FARMACOCINTICA
CONCEPTOS BSICOS

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Movimiento de los Frmacos a travs de

barreras celulares

La absorcin , distribucin, metabolismo y excrecin de un

frmaco requieren el paso a travs de membranas biolgicas.

Son importantes las propiedades sicoqumicas del frmaco y las

membranas involucradas en el proceso.

Entre las caractersdcas importantes del frmaco estn:

- Tamao y forma molecular.
- Solubilidad en el sido de absorcin.
- Grado de ionizacin
- Liposolubilidad reladva y grado de ionizacin.

Membranas biolgicas

Mecanismos de transporte

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TRANSPORTE EN MEMBRANAS CELULARES

Relacin entre pH y grado de ionizacin

Influye en forma importante en el paso a travs de membranas,

ya que muchos frmacos son cidos o bases dbiles.

Por lo tanto existen en formas ionizadas o no.

La proporcin de ambas formas vara con el pH.

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Valores de pH fisiolgicos relevantes

Fluido biolgico Valores de PH

Plasma 7,4
Orina 6,0 (rango normal de 4,5 a 8,0)
Jugo gstrico 1-2
Leche 6,6-6,8
Intestino delgado 6 (duodeno)- 7,4 (leon)
Humor acuoso 7,2

TRANSPORTE EN MEMBRANAS CELULARES

BASES

ECUACIN DE
HENDERSON-HASSELBALCH

CIDOS

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Liberacin

Absorcin y vas de administracin

Absorcin: paso de un frmaco desde su lugar de

administracin al plasma.

Biodisponibilidad: proporcin de frmaco que alcanza la

circulacin sistmica tras su administracin, considerando tanto
su absorcin como su degradacin metablica.

El proceso de absorcin tendr distintas caractersticas

dependiendo de la va de administracin utilizada.

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Biodisponibilidad
La biodisponibilidad de un frmaco indica la velocidad y la cantidad de
la forma inalterada de un frmaco que accede a la circulacin
sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y
producir un efecto.

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Absorcin

I.- Caractersdcas sicoqumicas del frmaco

a) Peso molecular que condiciona el tamao de la molcula

b) Liposolubilidad

c) Carcter qumico (cido o alcalino) que determinar su grado

de ionizacin.

a) La permeabilidad de la membrana parece ser

inversamente proporcional al tamao molecular

> dicultad < dicultad

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b) Liposolubilidad

Depende del coeciente de par8cin (lpido/agua)

K=B/A

B= x (mg)/ml= C en cloroformo
A= x (mg)/ml = C en agua

Barbitrico Coeciente de Porcentaje de

par8cin absorcin
Barbital
0.7
12

Fenobarbital 4.8
20

Ciclobarbital 13.9 24

Pentobarbital 28.0 30

Secobarbital 50.7 40

c) Grado de ionizacin

BASES

ECUACIN DE
HENDERSON-HASSELBALCH

CIDOS

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Absorcin
II.- Caractersticas de la preparacin farmacutica
Para que el frmaco se absorba, debe estar disuelto.


La preparacin farmacudca condiciona la velocidad con que el
frmaco se libera, se disgrega y se disuelve.

A considerar: la formulacin (solucin, polvo, cpsulas o comprimidos),

el tamao de las partculas, la presencia de aditivos y excipientes, y el
propio proceso de fabricacin.

Absorcin

III.- Caractersdcas del lugar de absorcin

Dependen de la forma farmacudca y de la va de administracin

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La absorcin ser tanto ms rpida cuanto

mayor y ms prolongado sea el contacto con la
superficie de absorcin.

Algunas de estas caractersticas son: la

superficie y el espesor de la membrana, el flujo
sanguneo que mantiene el gradiente de
concentracin.

Vas de administracin

Oral
Sublingual
Rectal
Supercies de epitelios(piel, crnea, vagina y mucosa nasal)
Inhalacin
Inyeccin: - subcutnea
- intramuscular
- intravenosa
- intratecal

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Va oral

Absorcin variable, depende de muchos factores.

Es la va ms cmoda y econmica
Es la ms inocua
Requiere de la colaboracin del paciente
La biodisponibilidad puede ser baja en frmacos poco
solubles, de absorcin lenta, inestables y que son
intensamente metabolizados en hgado, intestino o
ambos.

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La absorcin se produce en el estmago y principalmente en el duodeno

por difusin; en algunos casos puede haber transporte activo o filtracin a
travs de poros intercelulares

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Rol de los excipientes en formulaciones de administracin oral

Factores que inuencian la absorcin por va oral

- pH

- Vaciamiento gstrico

- Modlidad intesdnal

- Concentracin de la droga en solucin

- Unin de la droga al contenido gastrointesdnal

- Fenmeno primer paso hepdco

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Eliminacin pre-sistmica y fenmeno

primer paso

Va sublingual

La absorcin se lleva a cabo a travs de la mucosa sublingual, accediendo
por la vena cava a la aurcula derecha.

Ideal para frmacos que se degradan en el T.G.I.

Buena vascularizacin y velocidad de absorcin.

Evita fenmeno primer paso hepdco

Relacin directa entre liposolubilidad y velocidad de absorcin

8l en situaciones agudas, como el tratamiento de una crisis anginosa con

nitroglicerina o de una crisis hipertensiva con nifedipino.

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Va rectal
o Supercie de absorcin es menor a la del
intesdno delgado

o Absorcin interrumpida por defecacin

o Contenido de agua en el recto es menor: menor disolucin de frmacos

dles cuando:

- El frmaco produce irritacin gastrointesdnal, es destruido por el pH

cido gstrico o por las enzimas digesdvas.

- Tienen olor o sabor desagradables.

- Cuando se requiere evitar parcialmente el primer paso hepdco.

Vas parenterales

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Va intravenosa

Tiene 100% de biodisponibilidad ya que no hay absorcin

Efectos muy rpidos
til en situaciones de urgencia
Permite el ajuste de dosis
til para grandes volmenes y sustancias irritantes previa dilucin

Rol de los excipientes en formulaciones de

administracin IV: esterilidad

Personal especializado.

La posibilidad de reacciones graves.

El peligro de embolias e infecciones.

Va intramuscular

Rpida si es solucin acuosa (vascularizacin)

Lenta y sostenida en preparados de depsitos
dl para volmenes moderados, vehculos oleosos y algunas
sustancias irritantes

Es til:

Frmacos se absorben mal por va oral o tienen un primer paso

importante.

Para asegurar el cumplimiento de un tratamiento teraputico.

Es una opcin en pacientes quirrgicos o con vmitos.

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Va subcutnea

Rpida si es solucin acuosa

Lenta y sostenida en preparados de liberacin lenta
til para suspensiones insolubles y la implantacin de pellets
No sirve para grandes volmenes de frmaco
Se puede producir dolor con sustancias irritantes

Otras vas: Va respiratoria

El alto grado de vascularizacin de los

pulmones permite que el frmaco puede
ser rpidamente absorbido.

El factor crtico es el tamao

de la partcula

La mayora de los aerosoles son de accin

local. (broncodilatadores, corticosteroides,
antihistamnicos)

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Otras vas: Va tpica

o Implica la aplicacin de la droga en el lugar directo donde va a

actuar.

o Las dosis son suficientes para producir altas concentraciones

locales, pero no tan grandes como para que ellas alcancen altas
concentraciones al difundir a la circulacin sangunea.

o Los ejemplos incluyen el uso de ungentos, cremas, geles, lociones

o polvos.

o Se utiliza para administrar sistemas teraputicos transdrmicos

(s.t.t.): nicotina, anticonceptivos, vasodilatadores coronarios.

ABSORCIN
VAS DE ADMINISTRACIN

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ABSORCIN
VAS DE ADMINISTRACIN Y BIODISPONIBILIDAD

Routes of Administration, Bioavailability, and General Characteristics.

Route Bioavailability (%) Characteristics

Intravenous (IV) 100 (by denition) Most rapid onset

Intramuscular (IM) 75 to 100 Large volumes often feasible; may be painful

Subcutaneous (SC) 75 to 100 Smaller volumes than IM; may be painful

Oral (PO) 5 to <100 Most convenient; rst-pass eect may be

signicant

Rectal (PR) 30 to <100 Less rst-pass eect than oral

Inhalation 5 to <100 Often very rapid onset

Transdermal 80 to 100 Usually very slow absorption; used for lack of

rst-pass eect; prolonged duration of action

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Absorcin
Factores que alteran la absorcin:

Estados fisiolgicos especiales: Recin nacidos, ancianos.

Alimentos: Retardo del vaciamiento gstrico, modificacin del pH,

alteracin del eflujo de las clulas epiteliales (Glicoprotena-P)

Estados patolgicos: Vmitos, diarreas, alteraciones del flujo

sanguneo.

ABSORCIN

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Distribucin

La DISTRIBUCIN de los frmacos permite su

acceso a los rganos en los que debe actuar y a
los rganos que lo van a eliminar , por lo tanto
este proceso condiciona LAS
CONCENTRACIONES DE FRMACO que se
alcancen en cada tejido

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DISTRIBUCIN
Distribucin Volumen de distribucin

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DISTRIBUCIN

VOLUMEN DE
DISTRIBUCIN

Volumen de lquido que se requerira para contener todo el frmaco en

el cuerpo a las mismas concentraciones que est presente en el plasma
o en la sangre.

Unin de Frmacos a protenas plasmticas

La albmina es la ms importante.
Esta se une a frmacos cidos.
Los frmacos bsicos se pueden unir a -globulina y
glucoprotena cida.
Los sitios de unin de la albmina estn disponibles para
muchos frmacos, de modo que estos pueden competir entre s.
Un frmaco puede desplazar a otro desde la albmina y
aumentar sus concentraciones plasmticas.
La unin importante a protenas retarda la eliminacin
(metabolismo y excrecin).

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DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN
UNIN A PROTENAS PLASMTICAS

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Importancia del Vd y protenas plasm8cas en distribucin de frmacos

DISTRIBUCIN
BARRERA HEMATOENCEFLICA

Frmacos con alta liposolubilidad

pasan con mayor facilidad la
barrera hematoenceflica

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DISTRIBUCIN
BARRERA PLACENTARIA

Modelos de distribucin FARMACOCINTICA 10

Compartimento nico
10
[(Figura_1)TD$IG] [(Figura_2)TD$IG]
FARMACOCINTICA

[(Figura_2)TD$IG]

Figura 10.2 Modelo farmacocintico de compartimento

nico. Este modelo se puede aplicar cuando la concentracin
plasmtica disminuye de manera exponencial tras la administracin
del frmaco (como muestra la figura 10.1).

La cantidad del frmaco en el organismo cuando se administra

mediante una sola inyeccin intravenosa rpida equivale a la
dosis Q administrada. Por tanto, la concentracin inicial C0 ser:

Figura 10.2 Modelo farmacocintico de compartimento
nico. Este modelo se puede aplicar cuando la concentracin
plasmtica disminuye de manera exponencial tras la administracin
del frmaco (como muestra la figura 10.1).
La cantidad del frmaco en el organismo cuando se administra
mediante una sola inyeccin intravenosa rpida equivale a la
dosis Q administrada. Por tanto, la concentracin inicial C0 ser:
Q estacionario (CSS); cuando se interrumpe la infusin, el valor C
C0
Vd
En la prctica, C0 se estima al extrapolar la porcin lineal de una
curva semilogartmica de Cp frente al tiempo en su interseccin
con el tiempo 0 (fig. 10.1C). La Cp en cualquier momento
Q
C0 10:6
Vd
En la prctica, C0 se estima al extrapolar la porcin lineal de una
curva semilogartmica de Cp frente al tiempo en su interseccin
con el tiempo 0 (fig. 10.1C). La Cp en cualquier momento
depende de la velocidad de eliminacin del frmaco (es decir,
de su aclaramiento total, CLtot) as como de la dosis y del Vd.
Muchos frmacos muestran una cintica de primer orden en la
que la velocidad de eliminacin es directamente proporcional
Figura 10.1 Curvas de concentracin plasmtica del frmaco a la concentracin plasmtica del frmaco. Posteriormente, la
frente al tiempo. [A] Durante una infusin intravenosa constante a concentracin de frmaco disminuye de manera exponencial
una velocidad de X mg/min, indicada por la barra horizontal, la (fig. 10.3), segn la ecuacin:
concentracin plasmtica (C) aumenta de cero a un valor de estado
"CLtot
10:6 disminuye hasta cero. [B] Tras una inyeccin intravenosa rpida
Ct C0 exp t 10:7
Vd
(Q mg), la concentracin plasmtica se incrementa de manera sbita y
Al obtener los logaritmos:
posteriormente disminuye hasta cero. [C] Representacin de los datos
del grfico B en una escala semilogartmica. La lnea recta muestra que
la concentracin cae exponencialmente. La extrapolacin hasta el eje lnCt lnC0 "
"CLtot
t 10:8
de ordenadas a tiempo cero permite estimar C0, la concentracin a Vd
. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

a 10.1 Curvas de concentracin plasmtica del frmaco
al tiempo. [A] Durante una infusin intravenosa constante a
locidad de X mg/min, indicada por la barra horizontal, la
ntracin plasmtica (C) aumenta de cero a un valor de estado
onario (CSS); cuando se interrumpe la infusin, el valor C
uye hasta cero. [B] Tras una inyeccin intravenosa rpida
, la concentracin plasmtica se incrementa de manera sbita y
ormente disminuye hasta cero. [C] Representacin de los datos
fico B en una escala semilogartmica. La lnea recta muestra que
depende de la velocidad de eliminacin del frmaco (es decir,
de su aclaramiento total, CLtot) as como de la dosis y del Vd.
Muchos frmacos muestran una cintica de primer orden en la
que la velocidad de eliminacin es directamente proporcional
a la concentracin plasmtica del frmaco. Posteriormente, la
concentracin de frmaco disminuye de manera exponencial
(fig. 10.3), segn la ecuacin:
"CLtot
Ct C0 exp
Vd
Al obtener los logaritmos:
tiempo cero, y por tanto Vd, el volumen de distribucin.
en el tiempo t 0. (Vase en captulo 8 y Birkett, 2002, infor-
macin ms completa sobre la ABC0".)
Obsrvese que estas estimaciones de CLtot, a diferencia de las
estimaciones basadas en la velocidad de eliminacin o la semi-
vida (v. ms adelante), no dependen de ningn modelo com-
partimental especfico.
t 10:7 MODELO DE COMPARTIMENTO NICO
Consideremos un modelo simplificado del ser humano, con-
stituido por un nico compartimento homogneo, de volumen
Vd (volumen de distribucin) en el que se introduce rpida-
mente una cantidad de frmaco Q por inyeccin intravenosa y
Si se representa Ct en una escala logartmica en funcin de t
(en una escala lineal) se obtiene una lnea recta con una pen-
diente CLtot/Vd. La inversa aditiva de esta pendiente (CLtot/Vd)
es la constante de eliminacin kel, que se expresa en unidades de
(tiempo)"1. Cuando se expresa con valores numricos bajos, kel
representa la fraccin de frmaco presente en el cuerpo elimi-
nada por unidad de tiempo. Por ejemplo, si la constante de
eliminacin es de 0,1 h"1, esto implica que una dcima parte
del frmaco que permanece en el cuerpo es eliminada cada hora.
35
La semivida de eliminacin, t1/2, es un parmetro inversamente
proporcional a kel y fcil de comprender. Representa el tiempo
que tarda la Cp en disminuir a la mitad y equivale a ln2/kel
(0,693/kel). En consecuencia, la semivida plasmtica depende
de Vd y CLtot. Este parmetro permite predecir lo que suceder
tras la administracin del frmaco hasta alcanzar el estado esta-
cionario, y despus de que la administracin del frmaco se

mento perifrico. Las molculas de frmaco solo pueden entrar
y salir del compartimento perifrico a travs del compartimento
central (fig. 10.6), que suele representar el plasma (o el plasma
ms parte del espacio extravascular en el caso de algunos
frmacos que se distribuyen con especial rapidez). La adicin
[(Figura_6)TD$IG]
Este patrn suele observarse en las condiciones experim
y se aprecia ms claramente cuando se traza una represe
semilogartmica de los datos de concentracin (fig. 1
como suele suceder, la transferencia de frmaco entre l
partimentos central y perifrico es relativamente ms
que la eliminacin, se puede usar la fase ms rpida (a m
denominada fase a) para representar la redistribuc
frmaco (es decir, molculas de frmaco que pasan del
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a los tejidos, lo que reduce rpidamente la concentraci
mtica). La concentracin plasmtica alcanzada u
completada la fase rpida, pero antes de que comience a
blemente la eliminacin, permite medir los volme
distribucin combinados de los dos compartimentos; l
vida de la fase lenta (fase b) equivale aproximadamente
un frmaco se metaboliza rpidamente, las fases a y
diferencian bien y no resulta tan fcil calcular Vd y kel. T
surgen problemas con los frmacos (p. ej., los muy liposo

10 SECCIN 1 ! PRINCIPIOS GENERALES

en los que no resulta realista agrupar juntos todos los
perifricos.

CINTICA DE SATURACIN
MODELO DE DOS COMPARTIMENTOS de un segundo compartimento al modelo introduce un segundo
El modelo de dos compartimentos representa una aproximacin
muy utilizada en la que se agrupan los tejidos en un comparti-
Modelos de distribucin componente exponencial a la evolucin previsible de la concen-
tracin plasmtica, que se divide en una fase rpida y otra lenta.
En algunos casos (p. ej., etanol, difenilhidantona y sal
la desaparicin de un frmaco del plasma en func
tiempo no sigue los patrones exponencial o biexponen
Este patrn suele observarse en las condiciones experimentales
mento perifrico. Las molculas de frmaco solo pueden entrar
y salir del compartimento perifrico a travs del compartimento Dos compartimentos y se aprecia
semilogartmica
Figura ms
10.6claramente cuando se traza
Modelo farmacocintico una representacin
de dos
de los datos de concentracin (fig. 10.7). Si,
compartimentos.
las figuras 10.3 y 10.7, sino que es inicialmente lineal (es
frmaco se elimina a una velocidad constante que no d
central (fig. 10.6), que suele representar el plasma (o el plasma de la concentracin plasmtica). Esto suele recibir el nom
como suele suceder, la transferencia de frmaco entre los com- cintica de orden cero para distinguirla de la cintica de
ms parte del espacio extravascular en el caso de algunos partimentos central y perifrico es relativamente ms rpida
frmacos que se distribuyen con especial rapidez). La adicin orden habitual que se ha considerado con anteriorida
que la eliminacin, se puede usar la fase ms rpida (a menudo denominaciones tienen su origen en la teora cintica qu
denominada
[(Figura_7)TD$IG] fase a) para representar la redistribucin del Es ms exacto utilizar el nombre de cintica de saturaci
frmaco (es decir, molculas de frmaco que pasan del plasma figura 10.8 se muestra el ejemplo del etanol. Se aprecia
[(Figura_6)TD$IG] a los tejidos, lo que reduce rpidamente la concentracin plas- etanol desaparece del plasma a una velocidad constante
mtica). La concentracin plasmtica alcanzada una vez 4 mmol/l por hora, independientemente de su concen
completada la fase rpida, pero antes de que comience aprecia- plasmtica. Esto se debe a que la alcohol deshidro
alcanza su mxima velocidad de oxidacin a concentr
blemente la eliminacin, permite medir los volmenes de
de etanol muy bajas a causa de la disponibilidad limit
distribucin combinados de los dos compartimentos; la semi- cofactor NAD+ (v. captulo 48, fig. 48.5).
vida de la fase lenta (fase b) equivale aproximadamente a kel. Si
un frmaco se metaboliza rpidamente, las fases a y b no se
diferencian bien y no resulta tan fcil calcular Vd y kel. Tambin
surgen problemas con los frmacos (p. ej., los muy liposolubles) [(Figura_8)TD$IG]
en los que no resulta realista agrupar juntos todos los tejidos
perifricos.

CINTICA DE SATURACIN
En algunos casos (p. ej., etanol, difenilhidantona y salicilato),
la desaparicin de un frmaco del plasma en funcin del
tiempo no sigue los patrones exponencial o biexponencial de
las figuras 10.3 y 10.7, sino que es inicialmente lineal (es decir, el
Figura 10.6 Modelo farmacocintico de dos frmaco se elimina a una velocidad constante que no depende
compartimentos. de la concentracin plasmtica). Esto suele recibir el nombre de
cintica de orden
Figura 10.7cero para de
Cintica distinguirla
la eliminacin dedeladiacepam
cinticaende primer
seres
ordenhumanos
habitualtras que
unase hadosis
sola considerado con muestra
oral. El diagrama anterioridad
una grfica(estas
semilogartmicatienen
denominaciones de la concentracin
su origen plasmtica
en la teoraen funcin del tiempo.
cintica qumica).
[(Figura_7)TD$IG] Los datos experimentales (smbolos negros) siguen
Es ms exacto utilizar el nombre de cintica de saturacin. En la una curva que se
figuraconvierte
10.8 seenmuestra
una lnea al cabo de unas 8 h (fase lenta). Al representar
el ejemplo del etanol. Se aprecia que el
la desviacin de los puntos iniciales (zona rosada) a partir de esta lnea
etanolsobre
desaparece del plasma a una velocidad constante de unos
las mismas coordenadas (smbolos rojos) se revela la fase Figura 10.8 Cintica de saturacin de la eliminacin del a
4 mmol/l
rpida.por
Estehora,
tipo de independientemente de su concentracin
descenso en dos tiempos concuerda con el en los seres humanos. La concentracin sangunea de alcohol
plasmtica.
modelo de Esto se debe a que
dos compartimentos la alcohol
(fig. 10.6) y se obtienedeshidrogenasa
con muchos de forma lineal, ms que exponencial, y la velocidad de descens
alcanza su mxima
frmacos. (Datos develocidad de oxidacin
Curry S H 1980 a concentraciones
Drug disposition and no vara con la dosis. (Tomado de Drew G C et al. 1958
de etanol muy bajasBlackwell,
pharmacokinetics. a causaOxford.)
de la disponibilidad limitada del Br Med J 2: 5103.)
128 cofactor NAD+ (v. captulo 48, fig. 48.5).

[(Figura_8)TD$IG]

18 RESERVORIOS
HSTICOS
frmaco unido frmaco libre

SITIO DE ACCIN
Figura 10.7 Cintica de la eliminacin de diacepam en seres SITIO DE ACCIN
TERAPUTICA
El diagrama muestra una grfica
humanos tras una sola dosis oral.receptores NO DESEADO
SECCIN I PRINCIPIOS GENERALES

semilogartmica de la concentracin
frmacoplasmtica
unido frmacoen funcin del tiempo.
libre frmaco unido frmaco libre
COMPARTIMIENTO
Los datos experimentales (smbolos negros) siguen una curva que se CENTRAL
convierte en una lnea al cabo de unas 8 h (fase lenta). Al representar
la desviacin de los puntos iniciales (zona rosada) a partir de esta lnea
sobre las mismas coordenadas (smbolos
DOSIS ABSORCIN
rojos) se revela la fase Figura 10.8 Cintica deELIMINACIN
saturacin de la eliminacin del alcohol
rpida. Este tipo DEL
de descenso en dos tiempos concuerda con el [FRMACO en los seres humanos. La concentracin sangunea de alcohol decae
modelo de dos FRMACO
compartimentos LIBERACIN
(fig. 10.6) y se obtiene con muchos LIBRE] EXCRECIN
de forma lineal, ms que exponencial, y la velocidad de descenso
frmacos. (Datos de Curry S H 1980 Drug disposition and no vara con la dosis. (Tomado de Drew G C et al. 1958
pharmacokinetics. Blackwell, Oxford.) Frmaco unido Br Med J 2: 5103.)
Metabolitos
128 a protenas

BIOTRANSFORMACIN

Figura 2-1. Interrelacin entre la absorcin, distribucin, fijacin, metabolismo y excrecin de un frmaco y sus concentraciones
en el sitio de accin. No se ilustran las posibles distribuciones y fijacin de metabolitos con respecto a sus posibles acciones en
los receptores.

Transporte pasivo a travs de la membrana. Los frmacos atravie-
san las membranas ya sea por transporte pasivo o por mecanismos
que comprenden la participacin activa de ciertos componentes de
la misma. En el transporte pasivo, la molcula de frmaco penetra
por difusin siguiendo un gradiente de concentracin gracias a
su solubilidad en la bicapa lipdica. Este tipo de transferencia es
directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concen-
tracin a travs de la membrana, al coeficiente de reparto entre
lpidos y agua del frmaco y a la superficie de la membrana que
tiene contacto con el frmaco. Entre mayor es el coeficiente de
reparto, mayor ser la concentracin del frmaco en la membra-
na y ms rpida su difusin. Una vez que se alcanza un estado
de equilibrio, la concentracin del frmaco libre es la misma en
TRANSPORTE PASIVO TRANSPORTE ACTIVO
Transporte Difusin Difusin Transportadores
paracelular facilitada de frmacos
ambos lados de la membrana, siempre y cuando el frmaco no sea
un electrlito. Para los compuestos inicos, las concentraciones
de equilibrio dependen del gradiente electroqumico para el ion
y de las diferencias en el pH a travs de la membrana, que modifican
el estado de ionizacin de la molcula de manera desigual en ambos
lados de la membrana y que pueden atrapar el frmaco en un lado
de la misma.
Electrlitos dbiles e influencia del pH. Casi todos
los frmacos son cidos o bases dbiles que estn en so-
lucin, en su forma ionizada o no ionizada. Las molculas
36
no ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden
a travs de la membrana celular. En cambio, las molculas
ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipdica, por
su escasa liposolubilidad y el paso depende de la permeabi-
lidad de la membrana, lo que est relacionado con la
resistencia elctrica de la misma. Por consiguiente, la distri-
bucin transmembrana de un electrlito dbil suele depen-
 27-03-17

METABOLISMO

Alimentos

Frmacos
XENOBITICOS
Drogas de Abuso

Medioambiente METABOLISMO
(Biotransformacin)

ELIMINACIN

METABOLISMO
INFLUENCIA EN LA ACTIVIDAD FARMACOLGICA

I. Acdvacin

II. Mantencin de la acdvidad farmacolgica.

Metabolitos ms acdvos.
Metabolitos menos acdvos.

III. Inacdvacin.

IV. Modicacin cualitadva de la acdvidad farmacolgica.

V. Generacin de metabolitos txicos.

37
 27-03-17

METABOLISMO
SITIOS DE METABOLIZACIN

RGANOS: El hgado es el rgano metabolizador por excelencia, en relacin a la

diversidad y canddad de procesos biotransformantes que ocurren en este
rgano. Sin embargo, el tracto gastrointesdnal, los pulmones, la piel y los riones
tambin son rganos donde la biotransformacin es importante.

NIVEL CELULAR: Las enzimas de Biotransformacin se ubican mayoritariamente

en el repculo endoplsmico liso, el citosol y las mitocondrias. Se han descrito
adems, algunas acdvidades enzimdcas menores en la membrana nuclear y la
membrana plasmdca.

METABOLISMO
REACCIONES DE FASE I

38
 27-03-17

METABOLISMO
REACCIONES DE FASE I

METABOLISMO
REACCIONES DE FASE I

39
 27-03-17

METABOLISMO
REACCIONES DE FASE I

METABOLISMO
REACCIONES DE FASE II

40
 27-03-17

METABOLISMO
INDUCCIN E INHIBICIN DEL METABOLISMO

METABOLISMO
INDUCCIN E INHIBICIN DEL METABOLISMO

41
 27-03-17

EXCRECIN
RGANOS EXCRETORES (CLASIFICACIN CUANTITATIVA)

Rion

MAYORES Bilis/Heces

Pulmn

Mamaria

Saliva
MENORES
Sudor

Lgrimas

EXCRECIN
RGANOS EXCRETORES

CUALITATIVAMENTE TODAS LAS VAS DE EXCRECIN SON

IMPORTANTES

Mamaria: por la leche materna se excretan analgsicos narcdcos y

etanol.

Saliva: ciertos andbidcos acdvos sobre meningococos bucales son

excretados por la saliva (efecto local) Ej. Rifampicina.

Lgrimas: irritantes halogenados son excretados por las lgrimas

(irritacin ocular).

Pulmn: va de excrecin mayor para lquidos voldles y gases

anestsicos.

42
 27-03-17

EXCRECIN
EXCRECIN RENAL

Involucra tres procesos: Filtracin glomerular, secrecin tubular acdva y

reabsorcin tubular pasiva.

EXCRECIN = Filtracin + Secrecin Tubular Reabsorcin Tubular

Recin nacidos cuentan con una baja funcin renal, se recupera a los pocos
meses de vida.

Durante la adultez se va perdiendo la funcin renal a una tasa aproximada
de 1% por ao.

EXCRECIN
FACTORES QUE AFECTAN LA EXCRECIN
FILTRACIN GLOMERULAR

Velocidad de ltracin
Unin a protenas plasmdcas
Tamao del frmaco
Carga de las molculas

43
 27-03-17

EXCRECIN
FACTORES QUE AFECTAN LA EXCRECIN
TBULO CONTORNEADO PROXIMAL

Transporte activo:
Transpor tadores como
glicoprotena-P y MRP2 son los
principales responsables de
a n i o n e s a n fi p t i c o s y
metabolitos conjugados.

Difusin Pasiva:
Menor importancia en la
excrecin a nivel del tbulo
contorneado proximal.

EXCRECIN
FACTORES QUE AFECTAN LA EXCRECIN
TBULO CONTORNEADO DISTAL

Difusin pasiva: Responsable principal de la reabsorcin de frmacos,

dependiente del pH (ion trapping).

pH plasma = 7,4 v/s pH orina distal = 5,0

Transporte acdvo: Transportadores especcos denen una

importancia menor en la reabsorcin

44
 27-03-17

EXCRECIN
FACTORES QUE AFECTAN LA EXCRECIN
ION TRAPPING

Para frmacos bases dbiles:

Se mueven desde el plasma hacia lo orina

Secrecin tubular distal para bases dbiles.

Al acidicar la orina, aumenta la excrecin urinaria de bases

dbiles.

BH+ B B BH+
Plasma Orina
pH 7,4 pH 5,0

EXCRECIN
FACTORES QUE AFECTAN LA EXCRECIN
ION TRAPPING

Para frmacos cidos dbiles:

Se mueven desde la orina hacia el plasma

Reabsorcin tubular distal para cidos dbiles

Al alcalinizar la orina, aumenta la excrecin renal de cidos

dbiles

A- HA
HA A-

Plasma Orina
pH 7,4 pH 5,0

45
 27-03-17

EXCRECIN
EXCRECIN BILIAR Y FECAL

Involucra la participacin de la bilis y de las heces y la flora bacteriana

intestinal.

Frmacos de alto peso molecular y muy polares son excretados

mayoritariamente por la bilis, ya que no son excretados
adecuadamente por el rin.

Existe una relacin directa entre el peso molecular de los frmacos y

su excrecin hepatobiliar.

Representa la va principal de excrecin para los metabolitos de fase II

(los conjugados son molculas polares de alto peso molecular).

EXCRECIN
EXCRECIN BILIAR Y FECAL

HGADO
Frmaco
Conjugados Fase II

Recirculacin
Reabsorcin Bilis
enteroheptica

INTESTINO
Hidrlisis
Frmaco Conjugados Heces
Flora bacteriana

46
 27-03-17

EXCRECIN
EXCRECIN EN LECHE MATERNA

EXCRECIN
EXCRECIN EN LECHE MATERNA

47
 27-03-17

CLEARENCE

Clearence global: salida irreversible del frmaco desde el organismo.

Tambin se le conoce como depuracin o aclaramiento

Corresponde a la fraccin del volumen de distribucin que es depurada

por unidad de tiempo.

CLglobal = Vd x Keliminacin
El Clearence total representa a la sumatoria de todos los procesos de
Clearence del frmaco.

Cltotal = Clrenal + Clheptico + Clotros

CLEARENCE

Se expresa mediante el nmero de mililitros de plasma que el rgano o el sistema aclara

(es decir, de los que elimina totalmente el frmaco) por unidad de tiempo

A concentraciones de inters clnico, la tasa de eliminacin mantiene una relacin lineal
con la concentracin plasmtica (eliminacin de primer orden).

Eliminacin de orden 1 Fraccin de eliminacin constante por unidad de tiempo

48
 27-03-17

ELIMINACIN

Comportamiento previsible de modelo de compartimento nico

que sigue a la administracin intravenosa en el momento 0

VIDA MEDIA DE ELIMINACIN

La vida media se dene como el tiempo que se demora un frmaco en

ser eliminado en un 50%, para un frmaco con cintica de primer orden la
tasa de eliminacin es dependiente de la cantidad de frmaco presente
en el plasma

C = C0 e-kt ! t1/2 = 0,693/k

49
 27-03-17

Drug Concentration in the Body 45

A. Exponential elimination of drug 48 Pharmacokinetics

Concentration (co) of drug [amount/vol]

Plasma half-life t 1 ct = co e-kt 9

1
2
Time Course of Drug Plasma Levels
c1 =
2
c
2 o
ct: Drug concentration at time t
ti
t1 =
2
ln 2
k
co: Initial drug concentration after
administration of drug dose during Repeated Dosing (A)
e: base of natural logarithm

k: elimination constant When a drug is administered at regular in-

tervals over a prolonged period, the rise and
fall of drug concentration in blood will be
Unit of time Time (t) determined by the relationship between the In
half-life of elimination and the time interval p
between doses. If the amount of drug admin- th
istered in each dose has been eliminated st
before the next dose is applied, repeated (
Notional plasma volume per unit of time freed of drug = clearance [vol/t] intake at constant intervals will result in th
similar plasma levels. If intake occurs before w
the preceding dose is eliminated completely, le
Amount excreted per unit of time [amount/t]
the next dose will add to the residual n
Total
amount
(Amount administered) = Dose
amount still present in the bodyi. e., the P
of drug
excreted
drug accumulates. The shorter the dosing to
interval relative to the elimination half-life, c
the larger will be the residual amount of w
drug to which the next dose is added and th
Time (t)

Luellmann, Color Atlas of Pharmacology 2005 Thieme

the more extensively will the drug accumu- d
late in the body. However, at a given dosing lu
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frequency, the drug does not accumulate in- c

finitely and a steady state (concentration b
Plasma Levels during Repeated/Irregular Dosing 49 Css) or accumulation equilibrium is even- m
A. Time course of drug concentration in blood during regular intake tually reached. This is so because the activity m
Dosing interval of elimination processes is concentration- p
dependent. The higher the drug concentra-
tion rises, the greater is the amount elimi-
Drug concentration

nated per unit time. After several doses, the

Time (t) concentration will have climbed to a level at
Dosing interval which the amounts eliminated and taken in
per unit of time become equal, i. e., a steady-
state is reached. Within this concentration
range, the plasma level will continue to rise
Time (t)
(peak) and fall (trough) as dosing is contin-
Accumulation: Steady state: ued at regular intervals. The height of the
administered drug is drug intake equals
not completely eliminated elimination during steady state (Css) depends upon the amount
during interval dosing interval
(D) administered per dosing interval ( ) and
Drug concentration

the clearance (Cl):

D
Css =
Cl

The speed at which the steady state is

Time (t) reached corresponds to the speed of elimi-
B. Time course of drug concentration with irregular intake nation of the drug. The time needed to reach

Luellmann, Color Atlas of Pharmacology 20

Drug concentration

All rights reserved. Usage subject to terms an

Desired

50
therapeutic
level

? ? ? Time (t)

Luellmann, Color Atlas of Pharmacology 2005 Thieme

All rights reserved. Usage subject to terms and conditions of license.

SECCIN I PRINCIPIOS GENERALES
fig. 2-4B). Es como si el frmaco comenzara en un volumen cen-
tral (fig. 2-1), que consta de un depsito plasmtico y otro hstico
que se equilibra rpidamente con el medicamento distribuyndolo
hasta lograr un volumen final, en cuyo punto las concentraciones
plasmticas disminuyen en forma logartmica lineal a una veloci-
dad constante de k (fig. 2-4B). Una manera de mirar el modelo de
compartimientos mltiples para la disposicin de un frmaco es
como si la sangre y los rganos magros con una perfusin abun-
dante como el corazn, cerebro, hgado, pulmn y riones se agru-
paran formando un solo compartimiento central, mientras que los
tejidos menos irrigados, como msculo, piel, grasa y hueso, actan
como el compartimiento final (esto es, el compartimiento hstico).
Si el modelo o la proporcin de flujos de sangre hacia diver-
sos tejidos cambia dentro de una persona o difiere entre uno y otro
individuos, tambin se modifican las velocidades de distribucin
del frmaco en los tejidos. Sin embargo, los cambios en el flujo
sanguneo tambin pueden hacer que algunos tejidos que estaban
al principio en el volumen central se equilibren con una lenti-
tud mucho mayor, al grado de que aparezcan slo en el volumen
final; esto significa que parecer que los volmenes centrales
varan con estados patolgicos que alteran el flujo de sangre re-
gional (como se observa en la cirrosis heptica). Despus de la
administracin intravenosa rpida, las concentraciones del frma-
co en plasma pueden ser mayores en sujetos con riego deficiente
(como en el estado de choque), que si el riego sanguneo fuera ms
adecuado. Estas concentraciones sistmicas altas ocasionan a su
vez concentraciones ms altas (y efectos ms intensos) en tejidos
como los de encfalo y corazn, cuyo gran riego no ha sido dis-
minuido por la alteracin del estado hemodinmico. Por lo tanto,
el efecto de un medicamento en diversos sitios de accin puede
variar de acuerdo con el riego sanguneo que reciben.
Volumen multicompartimental. Se han utilizado dos trminos
diferentes para describir el volumen de distribucin de frmacos
que siguen una desintegracin exponencial mltiple. El primero,
llamado Vrea, se calcula como la razn aritmtica entre la elimi-A. Time course of drug concentration in blood
nacin y la rapidez de disminucin de la concentracin durante la
fase de eliminacin (final) de la curva de concentracin logartmi-
ca, en funcin del tiempo:
CL dosis
Vrea = = (Ecuacin 2-12)
k k AUC
El clculo del parmetro anterior es sencillo y permite conocer
el volumen despus de administrar una sola dosis del frmaco
por va intravenosa u oral (donde la dosis debe corregirse con
base en la biodisponibilidad). Sin embargo, otro volumen de dis-
tribucin multicompartimental puede ser ms til, en especial
cuando interesa conocer el efecto de los estados patolgicos so-
bre la farmacocintica. El volumen de distribucin en equilibrio
(Vss, volume of distribution at steady state) es aquel en que el fr-
maco se distribuye durante el estado de equilibrio si se encuentra
en todo ese volumen en la misma concentracin en que est en el
lquido donde se mide (plasma o sangre). Vss tambin se puede
apreciar como se muestra en la ecuacin 2-13, donde Vc es el vo-
lumen de distribucin del frmaco en el compartimiento central y
VT es el mismo volumen en el compartimiento hstico:
la eliminacin, sino de las velocidades de distribucin del produc-
to entre los volmenes central y final. El Vss no tiene esta des-
ventaja. El valor de Vrea siempre ser mayor que el de Vss. Como
se describe ms adelante la magnitud de esta diferencia depender
de la diferencia en la semivida observada durante un intervalo de
dosificacin en estado de equilibrio en comparacin con el valor
encontrado para la semivida terminal. Vss slo puede medirse con 27-03-17
precisin si el frmaco se administra por va intravenosa.
Estado de equilibrio. La ecuacin 2-2 (velocidad de admi-
nistracin  CL Css) indica que la concentracin estable
finalmente se obtiene cuando el frmaco se administra a
una velocidad constante. En este punto, la eliminacin del
frmaco (producto de eliminacin y concentracin; ecua-
cin 2-4) ser igual a la tasa de disponibilidad del mismo.
Este concepto tambin comprende la dosificacin regular
intermitente (p. ej., 250 mg del frmaco c/8 h). En cada in-
tervalo de dosificacin, la concentracin del frmaco se in-
crementa con la absorcin y disminuye como consecuencia
2 Estado de equilibrio
Se logra despus de cuatro semividas
Tiempo para el estado de equlibrio, independiente de la dosis
Css
CONCENTRACIN
1
Plasma Levels during Repeated/Irregular Dosing 49
Concentracin en estado de equilibrio
Proporcional a la dosis y al intervalo de dosificacin
Proporcional during regular intake
a F/CI
Dosing interval Fluctuaciones
Proporcional a la dosis y al intervalo de dosificacin
Tiende a aplanarse por absorcin lenta
0
0 1 2 3 4 5 6
Drug concentration
TIEMPO (mltiplos de la semivida de eliminacin)
Figura 2-5. Relaciones farmacocinticas fundamentales para la adminis-
Time (t)
tracin repetida de frmacos. La lnea de color azul es el patrn de acu-
Dosing interval
mulacin de frmaco durante la administracin repetida a intervalos simi-
lares a su semivida de eliminacin, cuando la absorcin del frmaco es 10
veces ms rpida que la eliminacin. Conforme se incrementa la tasa de
absorcin, la concentracin mxima alcanza 2 y la mnima se acerca a 1
en estado de equilibrio. La lnea de color negro ilustra el patrn durante
la administracin de dosis equivalentes por goteo intravenoso continuo. Time (t)
Las curvas se basan en un modelo unicompartimental. La concentracin
promedio ( Css ) cuando se logra el estado de equilibrio durante la admi-
Accumulation:
nistracin intermitente de frmaco es Steady state:
administered drug is drug intake equals
not completely eliminated elimination during
during interval F . dosis dosing interval
Css =
CL . T
Drug concentration
donde F es la biodisponibilidad fraccionaria de la dosis y T es el intervalo
Vss  VC  VT (Ecuacin 2-13) de dosificacin (tiempo). Al sustituir la velocidad de administracin por
F dosis/T, la frmula es equivalente a la ecuacin 2-2 y proporciona las
A pesar de que Vrea es un parmetro conveniente y de clculo fcil concentraciones mantenidas en estado de equilibrio durante la administra-
vara cuando la constante de velocidad de eliminacin del frmaco cin intravenosa continua.

Time (t)

Capitulo 02.indd 32 B. Time course of drug concentration with irregular intake 6/13/11 12:35:50 PM
Drug concentration

Desired
therapeutic
level

? ? ? Time (t)

Luellmann, Color Atlas of Pharmacology 2005 Thieme

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