Esteroidognesis testicular

Los testculos segregan varias hormonas sexuales que colectivamente

reciben el nombre de andrgenos y que son la testosterona, la 5--
dihidrotestosterona (DHT) y la androstenediona. La cantidad de
testosterona es tan superior a la de las otras que se puede considerar la
hormona testicular ms importante. Parte sino la mayora de la testosterona
es convertida en los tejidos diana en dihidrotestosterona, una hormona ms
activa.
Las clulas de Leydig localizadas en el tejido intersticial, fuera de los tbulos
seminferos, sintetizan y secretan testosterona. Aproximadamente el 5% de
la testosterona del varn adulto procede de la corteza suprarrenal, pero la
mayora de la testosterona es producida por estas clulas del testculo.
Las clulas de Leydig, aunque pueden sintetizar colesterol a partir de acetil
CoA lo obtienen fundamentalmente del plasma, a partir de los steres de
colesterol que forman las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Al igual que
se ha estudiado en las clulas de la corteza adrenal, las LDL se introducen
dentro de la clula mediante un mecanismo de endocitosis mediada por
receptor.
Al igual que en la corteza adrenal, el ovario o la placenta el paso de
coleterol a pregnenolona se realiza en la mitocondria y es el paso limitante
de esta ruta biosinttica. La pregnenolona sale de la mitocondria y pasa al
retculo endoplasmtico liso. Dos rutas metablicas conducen a la sntesis
de la testosterona en el testculo, una a partir de la 17-hidroxi-
pregnenolona, conocida como ruta delta 5, y otra a partir de la hidroxi-
progesterona o delta 4. En el testculo humano la principal ruta de
produccin de testosterona es la va delta 5, mientras que la delta 4
predomina el ovario.
La testosterona puede seguir dos rutas metablicas y transformarse en
otros esteroides biolgicamente activos. Por la ruta de la 5 reductasa se
transforma primero en DHT y a continuacin en 3 diol o 3 diol; y por la
ruta de la aromatasa, la testosterona se transforma en estradiol (el
estrgeno predominante en las hembras) y la androestenediona en estrona.
Aunque los estrgenos representan productos minoritarios de la
esteroidognesis testicular, tambin estn presentes en la sangre del
hombre. Esta reaccin de aromatizacin ocurre fundamentalmente en los
tejidos perifricos como el hgado o tejido adiposo. En algunos casos, el
estradiol puede ser el mediador real de una aparente accin de la
testosterona. Aunque los varones sintetizan estrgenos, sus efectos
feminizantes son poco importantes.
Slo entre el 1 y el 2% de la testosterona circulante se encuentra en forma
libre. La testosterona y la DHT circulan en su mayor parte unidas a una
globulina ligadora de esteroides sexuales (SHBG), cuya secuencia es
idntica a la de la protena ligadora de andrgenos producidas por las
clulas de Sertoli. El resto se une a la albmina. Slo las fracciones de
andrgenos ligadas dbilmente a la albmina son biolgicamente activas.
Por tanto la fraccin ligada a la SHBG sirve como reservorio de andrgenos
circulantes, ya que, la testosterona no se almacena en las clulas de Leydig
sino que inmediatamente despus de su sntesis difunde a la sangre.
El catabolismo de la testosterona que no entra en las clulas diana se
realiza fundamentalmente en el hgado, y tras un proceso de oxidacin,
reduccin y conjugacin con sulfato y glucoronato se elimina por orina.

ESTEROIDOGENESIS GONADAL

Las principales unidades anatmicas del ovario donde ocurre la

esteroidognesis. Son: el folculo en crecimiento, el cuerpo lteo, los
folculos atrsicos y el estroma.
El ovario se diferencia de las suprarrenales en que carece de la 21-
hidroxilasa y 11 B hidroxilasa, no produciendo, debido a esta razn,
mineralocorticoides y glucocorticoides. El colesterol es el pilar bsico de la
esteroidogenesis, siendo sintetizado a partir del acetato o tomado
directamente de la circulacin general. Subsecuentemente a la
pregnenolona, la sntesis de esteroides sigue dos vas: la delta 5-3 hidroxilo
la va de delta 4-3 cetona. La primera va sigue con la 17-04- pregnelona y
DHEA, hasta llegar a androstenediona. Se considera que esta va es
caracterstica de los tejidos no luteinizados, como la teca y el estroma.
La segunda va sigue con la formacin de progesterona y la 17-04-
progesterona, confluyendo ambas vas en la androstenediona.
Aparentemente esta va predomina en el tejido luteal, como son las clulas
de la granulosa.

TEORA DE LAS DOS CLULAS

Makris y Ryan, en 1975, proponen la teora de las dos clulas para tratar de
explicar la produccin de estrgenos, luego de las observaciones de que las
clulas de la teca interna contienen receptores especficos de LH y en
respuesta a la administracin exgena de LH sintetizaban bsicamente
andrgenos; mientras que las clulas de la granulosa tienen un sistema
activo de aromatizacin, que se estimula con la FSH4.
Esta teora propone que las clulas de la teca interna en respuesta a la
estimulacin de la LH, secretan androstenediona, que se libera de dichas
clulas, difundiendo a travs de la lmina basal del folculo y penetrando en
las clulas de la granulosa. La FSH estimula receptores de las clulas de la
granulosa que inducen la aromatasa, enzima que hace que la
androstenediona, que ha difundido a dichas clulas, se convierta en
estrgenos. Este estrgeno sintetizado de esta manera, pasa a la circulacin
y al lquido folicular.
Los datos experimentales no excluyen por completo la posibilidad de que las
clulas de la teca produzcan algo de estrgeno folicular.
 EMBRIOLOGA DE LAS SUPRARRENALES

Desde la cuarta a sexta semanas del desarrollo embrionario, un grupo de

clulas mesoteliales se condensan entre
La raz del mesenterio y la cresta gonadal. Estas clulas proliferan
introducindose en el mesnquima subyacente y experimentando
diferenciacin formando la corteza fetal.
A la stima semana el bloque celular mesodrmico primitivo es invadido por
clulas neurgenas ectodrmicas, que descienden desde la cresta neural y
se disponen en cordones y acmulos, formando posteriormente la mdula
suprarrenal.
Hacia la dcima semana clulas basfilas ms pequeas rodean de nuevo la
agrupacin celular primitiva, formando la corteza permanente. A partir del
nacimiento se produce una involucin rpida de la corteza fetal hasta llegar
en el adulto la corteza a aportar el 80% del peso de las adrenales.

ESTEROIDOGNESIS SUPRARRENAL

La corteza adrenal se compone de tres zonas: la glomerular, fascicular y la

reticular. La zona glomerular produce principalmente mineralocorticoides,
de los cuales el principal es la aldosterona. El control de esta zona es dado
principalmente por el sistema renina-angiotensina, el volumen de lquido
extracelular, la presin de perfusin renal, la concentracin de sodio y el
sistema nervioso simptico.
La Zona fascicular produce cortisol como su producto final y su control est
dado por la ACTH mediada por un mecanismo de retroalimentacin
negativo, a travs de hipotlamo que produce un factor liberador para
regular su secrecin.
La zona reticular produce principalmente andrgenos, siendo
cuantitativamente el sulfato de dihidroepiandrosterona y la androstenediona
los de mayor secrecin, ambos catalogados como andrgenos dbiles.
Debemos recordar que los esteroides sexuales representan nicamente
productos intermedios en la sntesis de glucocorticoides y
mineralocorticoides. Esta zona tambin est bajo el control de ACTH.
La ACTH estimula la conversin de colesterol a pregnenolona y de steres
de colesterol a colesterol. Tambin aumenta la captacin de colesterol de la
circulacin general a las adrenales.
La zona glomerular difiere de la fascicular en la ausencia de la ll-L-
hidroxilasa y la presencia de 18 hidroxilasa, de manera que la 17-0H-
progesterona no puede ser formada siguiendo la va de progesterona hacia
deoxicorticosterona y posteriormente crticosterona. La crticosterona pasa
a aldosterona por medio de la 18 hidroxilasa.
La secrecin de glucocorticoides y sus productos intermedios sufre una
variacin diurna determinada por los hbitos de sueo del individuo. El
patrn normal se caracteriza por un aumento marcado de ACTH durante la
3a. a 5a. hora de sueo, alcanzando la mxima estimulacin adrenal antes
de despertarse y disminuyendo en el transcurso del da. El ciclo circadiano
no rige para los esteroides sexuales en la mujer, aunque en el hombre la
testosterona muestra un mximo de concentracin en la maana temprano
y un mnimo por la tarde.

VAS DE SEALIZACIN ASOCIADAS A LA

ESTEROIDOGNESIS

Las hormonas esteroides se clasifican en esteroides sexuales (andrgenos,

estrgenos y progesterona), glucocorticoides (cortisol) y mineralocorticoides
(aldosterona) y se sintetizan principalmente en las glndulas suprarrenales,
las gnadas, la placenta y el sistema nervioso central. Su principal efecto es
sobre la homeostasis corporal al modular diversas funciones como son la
reproductiva, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de los caracteres
sexuales secundarios, entre otros. La esteroidognesis puede estar sujeta a
una regulacin a corto o largo plazo dependiendo del tejido. En las gnadas
y en las glndulas suprarrenales la regulacin es aguda, en tanto que en el
cerebro y en la placenta es crnica. Los dos tipos de regulacin pueden
estar bajo el control de diversos factores u hormonas, que en el caso de la
respuesta aguda inicia en el orden de minutos e implica la movilizacin del
colesterol hacia la mitocondria y su translocacin de la membrana
mitocondrial externa hacia la interna, donde ocurre la sntesis de
pregnenolona por accin de la enzima citocromo P450scc (CYP11A1; por sus
siglas en ingls Cholesterol side ccleavage enzyme).

La cascada de sealizacin ms estudiada en la esteroidognesis es la

mediada por la cinasa de protenas dependiente del adenosn monofosfato
cclico/AMPc (PKA). El efecto agudo de las hormonas trficas incrementa el
contenido intracelular de AMPc activando a la PKA, la cual fosforila protenas
involucradas en el transporte de colesterol hacia la mitocondria, como es el
caso de la protena StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein) de 30
kDa, cuya expresin aumenta por el efecto hormonal que promueve la
esteroidognesis en gnadas y corteza suprarrenal. La respuesta crnica por
el estmulo de hormonas trficas se inicia en el transcurso de horas e
involucra tambin la participacin de PKA a travs de la fosforilacin de
factores de transcripcin relacionados con la activacin de genes que
codifican para enzimas esteroidognicas, adems de la protena StAR. La va
mediada por PKA/AMPc es la principal cascada estimulada en los diferentes
tejidos esteroidognicos; sin embargo, hay evidencias de la participacin de
otras vas de sealizacin activadas tanto por hormonas como por factores
derivados de macrfagos y factores de crecimiento que actan a travs de
PKA o bien a travs de otras vas independientes de AMPc y que pueden
estar mediadas por la protena cinasa dependiente de calmodulina (PKC),
iones de cloruro y calcio, metabolitos derivados del cido araquidnico o
protenas cinasas activadas por mitgeno (MAPK). Cabe mencionar que las
respuestas generadas independientemente de las concentraciones de AMPc,
suelen ser poco potentes comparadas con las que son mediadas por
PKA/AMPc, por lo que su efecto se relaciona con la modulacin o
potenciacin de la esteroidognesis actuando en forma sinrgica con PKA.
Cualquiera que sea la cascada de sealizacin activada, destaca la
importancia de los eventos de fosforilacin o desfosforilacin de sustratos
especficos por protenas cinasas y fosfatasas, respectivamente, con efectos
pleiotrpicos sobre diferentes funciones celulares como son el metabolismo,
crecimiento, diferenciacin y la esteroidognesis.

El objetivo de esta revisin es mostrar un panorama general sobre el

proceso esteroidognico en los tejidos que estn sujetos a regulacin aguda
y crnica, as como las principales vas de sealizacin que estn
involucradas.

Con ello se pretende hacer nfasis en las diferencias entre y que

caracterizan a ambos tipos de regulacin. Esta revisin pretende tambin
ofrecer una descripcin del proceso de biosntesis de hormonas esteroides
en los tejidos que responden de manera aguda y crnica, as como de las
vas de sealizacin que se activan con el objeto de integrar la informacin
existente con hincapi en la comunicacin entre las varias vas o cascadas
de transduccin y su asociacin con los eventos de fosforilacin y
desfosforilacin que ocurren a nivel intracelular.