Trastornos

por deterioro cognitivo

Vernica Marcos de la Iglesia

QIR 3 ANLISIS CLNICOS
 ms de 80 causas
diferentes

Cerebro DEMENCIA

Deterioro global,
generalmente progresivo,
de las funciones cognitivas
superiores en un individuo
que haba adquirido
previamente
Prevalencia media de demencia en diferentes estudios

45

40

35

30

25

20

15

10

0
60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-90 90+
 Trastorno por deterioro cognitivo DSM IV

Clasifica

Delirium, demencia , trastorno amnsico y otros

Trastornos mentales debidos a una enfermedad mdica

Trastorno por consumo de sustancias

 DEMENCIA
DEFINICIN:

Alteracin significativa de las

funciones cognitivas o la memoria que
representan un cambio del nivel previo
de actividad .
 DEMENCIA
Un sndrome adquirido (puede deberse a mltiples causas)

Predomina la alteracin cognitiva

-memoria.
-pensamiento abstracto
-razonamiento.

Conlleva a un deterioro progresivo del funcionamiento

social y ocupacional del paciente
 DEMENCIA

Factores predisponentes:
Edad, enf. Alzheimer, factor gentico, hipertensin arterial,
diabetes, obesidad, arritmias.

Factores causales (Etiologa):

Corea de Huntington, enf. Alzheimer, Parkinson, Tumores
cerebrales, anoxia, enf. Heptica, enf. Neurolgica, trastornos
inmunolgicos, siflis, defcit de vitamina B12.
 Demencias degenerativas
primarias

CLASIFICACIN Demencias Vasculares

Demencias Secundarias
 Demencias degenerativas primarias
Se desconoce la causa/afectacin enceflica primaria

-Alzheimer : + frecuente (50%).

-Demencia degenerativa lbulo frontal
-Enfermedad de Pick.
-Parkinson.
-Corea de Huntington.

CARACTERISTICAS * De inicio precoz : < 65 aos.

* De inicio tardo : > 65 aos.
Afectacin precoz de la memoria.
Deterioro mltiple y progresivo de las funciones superiores.

Aparicin de sntomas psiquitricos /conducta.

Evolucin progresiva hacia la prdida de la independencia
personal
 Demencias Vasculares

- Lesiones cerebrales causadas por alteraciones vasculares.

- Su inicio se puede precisar con ms exactitud.
- Los sntomas dependen de la regin afectada del encfalo.

Son provocadas por condiciones que disminuyen el aporte de

sangre / oxgeno al tejido cerebral de forma ms o menos
permanente

Tipos:
-Corticales.
-Subcorticales.
 Demencias Secundarias

Etiologa muy diversa Tratables El cuadro puede ser reversible

Por infecciones -HIV.

-Enf prinicas ( C.Jackob)

Por hidrocefalia

-Hipo/hiper tiroidismo.
Metablicas/endocrinas -Enf. Wilson

CLASES Carenciales - Dficit de B12, ac. Flico

Traumticas (TCE)

Esclerosis mltiple

Por txicos - Alcohol , monxido de carbono

 Nivel de consciencia

Alterado Normal

Mini examen cognitivo

Delirio

-Hepatopata Con alt.

Sin alt.
memoria
- Hipoxia memoria

- Txicos y drogas
Defectos Esquizofrenia
- Alt. suprarrenales Olvidos
selectivos
-Alt. tiroideas corticales benignos
(afasias,
-Infecciones
apraxias,
-Frmacos agnosias)
-Etilismo
Pseudodemencia Demencia
-Privacin o depresiva
sobrecarga sensorial
ENFERMEDAD DE ALZHEMER
(EA)
ENFERMEDAD DE ALZHEMER
(EA)
DEFINICIN:

Enfermedad cerebral
irreversible y progresiva
que lentamente destruye la
memoria y las habilidades
intelectuales.
 EA: Un poco de historia

En una reunin de psiquiatras alemanes celebrada en 1906. Alois Alzheimer describi el caso de una mujer de 51
aos con prdida severa de memoria, desorientacin, alteraciones de lenguaje e ideas paranoides, que muri
cuatro aos despus en un estado de severa demencia. En su autopsia se encontraron lesiones cerebrales
consistentes, con atrofia cerebral y presencia de cuerpos denominados seniles.

Comenzaba en este momento una apasionante historia, la descripcin y preocupacin por una enfermedad que
ha dado lugar a la mayor investigacin sobre el funcionamiento del sistema nervioso humano, y que fue
denominada con el nombre de su descubridor, la enfermedad de Alzheimer. Actualmente el diagnstico de casos
de demencia es diez veces superior al detectado a principios de siglo.

Hasta hace pocos aos se crea que la senilidad era la consecuencia natural e inevitable de la edad. Sin
embargo, desde 1977 a travs de diversos estudios realizados, se ha visto que el 10% de las personas
mayores de 65 aos sufren lesiones cerebrales orgnicas que se relacionan con la senilidad; de estas lesiones
el 75% se diagnosticaron como la enfermedad de Alzheimer y el 25% restante se corresponde con alteraciones
cerebrales producidas por infartos mltiples

La persona que padece una enfermedad de Alzheimer se encuentra totalmente indefensa dependiendo de los
medios familiares, sociales o mdicos con los que cuenta la sociedad en que vive.
 EA: EPIDEMIOLOGA

Poblacin general: 1- 2%
Mayores de 65 aos: 5 10%
Mayores de 80 aos: 20 30 %
Duracin: 6 a 30 aos.
Coste anual por familia: 11.000
EA: CARACTERSTICAS

- Demencia ms frecuente
Prdida de memoria con interferencia en actividades de vida
diaria (anosognosia)
- Alteraciones del lenguaje
- Apraxia y dficits visuespaciales
- Prdida de juicio y capacidad de razonamiento
- Prdida de inhibiciones y agresividad alternando
con pasividad y retraimiento
- Alteracin patrn sueo-vigilia
- Etapa final: rigidez, mutismo, incontinencia
 EA: CARACTERSTICAS

- Es un proceso neurodegenerativo.
- Provoca deterioro de las habilidades cognitivas.
- La evolucin es individual para cada individuo.
- Cuando aparecen los sntomas:
- Ya hay prdida del 80% de las neuronas en esa
regin.
- No hay degeneracin fsica del enfermo.
 EA: CARACTERSTICAS

Estadstica vital del cerebro:

Peso en el adulto: + - 1.5 kg.
Tamao en adulto: coliflor.
Nmero de neuronas:
100.000 millones.

Nmero de sinapsis:
100.000.000.000.000
(100 trillones).
 EA: reas comprometidas
Los tres principales protagonistas

- Conecta la
mdula espinal
con el cerebro.

Hemisferios Cerebelo
cerebrales

-Recibe
-Se y procesa
encarga la informacin
del equilibrio delcorporal.
y balance mundo exterior
-Controla
-Recibe lalos movimientos
Tallo
informacin voluntarios.
decerebral
los ojos, odos, msculos y
articulaciones acerca de consciente
-Regula el pensamiento los movimientos y posicin
y al actividad del cuerpo.
mental.
 EA: FISIOPATOLOGA

En el cerebro de las personas con EA encontramos:

- B amiloide

1. Abundancia de dos estructuras normales:

- Ovillos neurofibrilares

2. Alteracin de una protena: - Protena Tau.

Beta-amiloide y ovillos neurofibrilares

Normal B-amiloide
Beta-amiloide y ovillos neurofibrilares
 Beta-amiloide

- Son depsitos densos de protenas material celular.

- Se depositan formando placas.
- Se acumulan en el espacio intersticial rodeando a
clulas y nervios.
 Beta-amiloide
Con la edad se expresan las llamadas Protenas Precursoras de
Amiloideas (APP).
Enzimas rompen la
APP en fragmentos
incluyendo el B-
amiloide.

Fragmentos el B-amiloide
se acumulan en forma de
Las molculas APP
palcas.
atraviesan la
membrana de la
neurona.
 Ovillos Neurofibrilares

- Son fibras enrolladas sobres si mismas.

- Se acumulan dentro de la neurona.
- Bloquean las funciones nerviosas.
 EA: FISIOPATOLOGA

En el cerebro de las personas con EA encontramos:

- B amiloide

1. Abundancia de dos estructuras normales:

- Ovillos neurofibrilares

2. Alteracin de una protena: - Protena Tau.

Protena Tau

-Estabilizacin de los microtbulos.

-Regula el equilibrio de las
interacciones entre clulas
nerviosas.
-En Alzheimer, tau experimenta
cambios que provocan que se
acumule anormalmente en
filamentos enredados en las
neuronas
-Los agregados de esta protena
asociados a los microtbulos con
varios grupos de fosfato son una
caracterstica determinante de los
trastornos neurodegenerativos,
conocidos como taupatas.
El efecto txico se produce fundamentalmente por la liberacin
de radicales libres en la unin con determinados receptores.

El aumento de homocistena
RADICALES LIBRES
est relacionado con un
mayor riesgo de EA.

Dao oxidativo

Dao neuronal

Enf.de Alzheimer
Las neuronas saludables
deben:
- Comunicarse entre ellas.
- Realizar su metabolismo.
- Ser capaces de repararse.

Las alteraciones se inician en

su interior.

Se acumulan sustancias txicas:

radicales libres.

Sus tres principales funciones

ya no se cumplen.

La EA se podra explicar por la acumulacin de radicales libres.

EA: Clasificacin

- EA Gentica (1 a 5 % de los casos)

- EA Espordica (factores ambientales)

Son fenotpicamente indistinguibles.

 EA: Clasificacin

Familiar
(1 familiar de primer grado)
Inicio precoz (<65 aos)
(3-5%) Espordica

Familiar
(3 familiares de 1er grado en dos generaciones)
Inicio tardo (>65 aos)
(95-97%)
Espordica
EA: Gentica
- Edad de inicio: 20-25 aos.

- Etiologa: mutaciones en tres genes:

- APP: Gen precursor de la protena B-amiloide.

- PSEN 1: Presenilina 1.
- PSEN 2: Presenilina 2.

- Existen otros genes que tambin se encuentran

mutados en la EA. Destaca el gen APO E:
tarda o espordica
 Protena APP

Pptido Dominio Inhibidor de Dominio

seal cistenas proteasas transmembrana

N C

Dominio
Citoplsmico

Pptido amiloide

KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT VIVITLVML
Funciones de la protena APP

- Regulacin de proteasas
- Reparacin tisular cerebral
- Promocin de adhesin celular
- Receptor de la kinesina
- Transduccin de seales
 Generacin de pptidos B-amiloide

Dominio extracelular Dominio transmembrana

KMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK GAIIGLMVGGVVIATVIVITLVML KKKQY

A40

A42
Secretasa Secretasa
 Mutaciones en la protena APP

Pptido Dominio Inhibidor de Dominio

seal cistenas proteasas transmembrana

N C

Dominio
Citoplsmico

Pptido amiloide
670
671

716
717
692
693

KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT VIVITLVML
VF
NL GQ I
G
 Presenilina

Mutaciones de Presinilina 1
 Presenilina

Presenilin 1 (PS1) Presenilin 2 (PS2)

Autosmica dominante Autosmica dominante
Penetrancia completa Penetrancia incompleta
Cromosoma 14 Cromosoma 1
30-60% de Alzheimer Pocas familias ~1%
familiar Alzheimer familiar
Comienzo en los 40s (sobre todo germanos del
Volga)
Comienzo variable (40 -
80s)
 Mutacin Efecto en APP Efecto en A

S. Down Ms cantidad de protena Ms A42 y A40

APP670 Potencia -secretasa Ms A42 y A40

APP716 Altera corte de -secretasa Ms A42

APP717 Altera corte de -secretasa Ms A42

PS-1 Altera procesamiento Ms A42

PS-2 Altera procesamiento Ms A42

 Genes Mutados en enfermedad de
Alzheimer de inicio precoz familiar

Cromosoma 21 APP (27 mutaciones)

Cromosoma 14 PSN1 (157 mutaciones)

Cromosoma 1 PSN2 (10 mutaciones)

 Genes Asociados con enfermedad de
Alzheimer de inicio tardo

Cromosoma 14 PSN1

Cromosoma 19 APO E

Cromosoma 7 IL-1

Cromosoma 1 MTHRF
Asociacin Allica APO E

- Localizacin: 19q 13.2

- Cuatro exones y tres intrones, con un total
de 3597 pares de bases.
- El gen es pleomrfico, con tres alelos
principales, ApoE2, ApoE3 y ApoE4, que
traducen tres isoformas de la protena:
- E2 se asocia con hiperlipoproteinemia tipo III, as
como con un aumento o una disminucin del riesgo
de ateroesclerosis.
- E4 est implicada con ateroesclerosis, EA y
desarrollo cognitivo inadecuado
 Codon 112 Codon 158

21 16 CYS 91 18 81 CYS
E2
CTGC CTGC

CYS ARG
21 16 91 18 48 35
E3
CTGC CCGC

ARG ARG
21 16 19 72 18 48 35
E4
CCGC CCGC
Genotipo Riesgo
ApoE 4,4 (x9) Edad temprana
ApoE 3,4 (x3)
ApoE 3,3 ApoE 2,4 Normal
ApoE 2,3 Protector

En la mayora de los pacientes con mutacin en el gen APOE,

el alelo 4 disminuye la edad de inicio mientras que el 2 la
aumenta, sin embargo mutaciones en las presinilinas no
parecen influir en la edad de aparcin de EA.
 Etapas
Temprano Alzheimer tempranas o
(20 aos) moderadas de
EA (2-10 aos)

Etapa severa o
tarda (1-5aos)
Presenilina

Gen APOE Enfermedad

de Alzheimer
 Marcadores Bioqumicos
LCR
Se asocian a DTA o a DCL con progresin a
DTA:
Protena Tau Total (T)
Protena Tau hiperfosforilada (P)(varios eptotos)
A42
Protena Tau + A 42
Isoprostano
Neprelisina
 Marcadores Bioqumicos
LCR Tau
Protena Tau Total (T) [ELISA]
No especfica. Elevada en otras enfermedades
neurodegenerativas e ictus agudo.
Discrimina bien EA de individuos normales u otras
causas de deterioro sin dao neuronal-axonal
(depresin, alcoholismo, E Park). E: 90%; S: 80%

Protena Tau hiperfosforilada (P) [ELISA]

Treonina 231; Ms especfica que la Tau para la EA
La P normal en otras causas de demencias y en
otras NeuroDeg (DFT, DCLewy). E: 92%; S: 80%
 Marcadores Bioqumicos
LCR A
A42 [innogenetics ELISA]
la A 40 menos estudiada
Diferencia bien EA de Normalidad, Depresin,
E. Park y PSP
Diferencia mal EA de DCLewy, DFT
E: 90%; S: 85% (para diferenciar DCL-DTA de
Normalidad)
Proteina Tau + A 42
Mayor especificidad
 Marcadores Bioqumicos
LCR: Otros
Isoprostano (en EA inicial y DCL)
Producto de la peroxidacin lipdica
No hay estudios longitudinales
Neprelisina
Endopeptidasa neuronal implicada en el catabolismo de la
A.
Otros:
Interleukina 6
Agentes proinflamatorios
Molculas promotoras de stress oxidativo
BDNF (Brain Derivatives Neurotrophic Factor)
Protenas implicadas en la plasticidad sinptica
(sinapsinas)
 Marcadores Bioqumicos
LCR: Progresin de DCL a DTA

El de Tau en LCR en pacientes con DCL

predice con E 90% y S 100% la transicin a
EA.

Tau + 42 en 90% de DCL Progresores

y 10% de DCL estables
 Marcadores Bioqumicos
LCR: Conclusiones
Los niveles de P-Tau y AB42:

Baja especificidd para diferenciar tipos de

Demencia

Deben interpretarse en el seno de otra

informacin disponible del paciente (en el
sentido de informacin acumulativa)
MUCHAS GRACIAS!!!