TERICO 18: OXIDO NITRICO, SNA Y FRA.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA.

El sistema renina-angiotensina est implicado en la homeostasis cardiovascular y el

balance hidroelectroltico. El precurso de las angiotensinas es una glicoprotena
plasmtica sintetizada principalmente en el hgado y denominada angiotensingeno.
Los corticoesteroides, los estrgenos y las hormonas tiroideas estimulan la liberacin
heptica de angiotensingeno. Sobre ste precursor actan de modo secuencial varias
enzimas:
a) Renina: Acta sobre el angiotensingeno para dar lugar a angiotensina I, un
decapptido virtualmente inactivo. Deriva de la prorrenina (inactiva) y sta, a su
vez, de una preproenzima (tambin inactiva). Es una proteasa sintetizada,
almacenada y liberada, principalmente, por las clulas yuxtaglomerulares del rin.
Frmacos como el enalkiren, remikiren y aliskiren, inhiben la accin de la renina.
El aliskiren, a diferencia del enalkiren y el remikiren, es un frmaco no peptdico
que puede ser administrado oralmente debido a que no es degradado a nivel
gastrointestinal. La sntesis, almacenamiento y liberacin de renina es regulada
fisiolgicamente a distintos niveles:
A nivel de los barorreceptores vasculares renales presentes en las arteriolas
aferentes glomerulares. La disminucin de la presin de perfusin renal dada
por la vasodilatacin dispara la secrecin de renina por las clulas
yuxtaglomerulares. De este modo, frmacos vasodilatadores como la
hidrazalina y el nitroprusiato estimulan la liberacin de renina.
A nivel de las clulas de la mcula densa (adyacentes a las clulas
yuxtaglomerulares), las cuales se encargan de censar en forma contina los
niveles de sodio y cloruro del tbulo distal y de estimular la liberacin de
renina a bajos niveles de sodio. De este modo, frmacos diurticos que
estimulan la eliminacin de sodio estimulan a su vez la liberacin de renina.
A nivel de los receptores 1 situados en clulas yuxtaglomerulares, ya que estos
receptores son estimulados por la noradrenalina liberada de las terminaciones
del simptico que inerva el aparato yuxtaglomerular y por las catecolaminas
circulantes. De este modo frmacos agonistas 1 como el isoprotenerol
incrementan la liberacin de renina, mientras bloqueantes 1 como el
propranolol la inhiben. Otros frmacos que actan a nivel de los receptores
del SNC, como la clonidina y la metildopa, disminuyen la actividad simptica e
inhiben por ende la liberacin de renina.
A nivel de la angiotensina II, ya que la accin directa de la angiontensina II
sobre las clulas yuxtglomerulares frena la secrecin de renina (regulacin a
corto plazo). Adems, la angiotensina II acta sobre los barorreceptores y
disminuye el tono simptico renal, inhibiendo la liberacin de renina
(regulacin a largo plazo).
b) Enzima convertidora (ECA): Es una carboxipeptidasa que acta sobre la
angiotensina I para dar lugar a angiotensina II, de gran actividad biolgica. La
enzima convertidora es, a diferencia de la renina, una enzima con poca
especificidad de sustrato, ya que tambin es activa sobre otros pptidos, como la
bradiquinina (relacionada con procesos inflamatorios), las encefalinas y la
sustancia P. Su localizacin preferente es el endotelio vascular (sobre todo
pulmonar), pero tambin existe en el plasma y en otros tejidos. Es inhibida por
 frmacos como el captopril, el lisinopril, el enalapril, el ramipril, y el pentopril. Al
inhibir la enzima convertidora disminuyen los niveles de angiotensina II y, por
ende, se ve favorecida la disminucin de la presin arterial al verse inhibido sus
efectos vasoconstrictores y antinatriurticos. La angiotensina II tambin provoca
adems hipertrofia e hiperplasia a nivel vascular y cardaco, de modo tal que la
disminucin de sus niveles es til en pacientes con corazones agrandados. Por otra
parte, al inhibir la enzima convertidora disminuye la degradacin de la
bradiquinina y se ven incrementados sus niveles en sangre. Por lo tanto, se ven
potenciados los efectos de la bradiquina, entre ellos la tos.
Existen frmacos inhibidores de la enzima convertidora y adems de la
endopeptidasa neutral, como el omaprilato, el eosidotrilato y el sampatrilato, los
cuales bloquean el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II al disminuir sus
niveles y aumentan a su vez el efecto vasodilatador y natriretico del pptido
natriurtico auricular (ANP). Este ltimo es degradado por la endopeptidasa
neutral, de modo tal que si esta enzima es inhibida, aumentan los niveles de ANP
en el organismo. El resultado neto del empleo de este tipo de frmacos con accin
dual es una accin ms eficaz sobre la disminucin de la presin arterial.
Existen tres subtipos de receptores para angiotensina II, denominados AT1, AT2, y AT4.
La angiotensina II acta sobre los receptores AT1 celulares dando lugar a los siguientes
efectos:
i) Cardiovasculares: La angiotensina II contrae los vasos sanguneos en forma directa,
pero tambin lo hace en forma indirecta por el aumento de la liberacin de
noradrenalina desde los nervios simpticos. El resultado hemodinmico global es el
aumento de la resistencia vascular perifrica e hipertensin. En base molar, la
angiotensina es unas 40 veces ms potente que la noradrenalina como hipertensor.
Sobre el corazn ejerce una accin inotrpica positiva (en parte directa y en parte
consecuencia de la actividad simptica). Adems indirectamente, el aumento de
resistencia perifrica puede provocar bradicardia refleja y disminucin del gasto
cardaco.
La angiotensina II promueve el crecimiento de clulas musculares lisas vasculares
y clulas miocrdicas, y est implicada en la hipertrofia e hiperplasia vascular y
cardaca que se presenta en varias patologas.
ii) Sistema nervioso simptico: A nivel perifrico, la angiotensina estimula la
liberacin de noradrenalina de las terminaciones nerviosas, inhibe su recaptacin y
facilita la transmisin ganglionar. A nivel central, la angiotensina incrementa la
actividad simptica originada en el tronco cerebral.
iii) Sistema nervioso central: La angiotensina II tiene accin dipsgena (aumenta la
sensacin de sed) al actuar sobre rganos circuventriculares carentes de BHE. La
angiotensina II estimula adems la secrecin de vasopresina y de ACTH.
iv) Rin y glndulas suprarrenales: La angiotensina II disminuye la excrecin
urinaria de sodio por un efecto directo en el tbulo proximal. Adems, la
angiotensina II estimula la sntesis y secrecin de aldosterona por la capa
glomerular de la corteza suprarrenal y la secrecin de catecolaminas por la mdula
suprarrenal. La angiotensina II tambin inhibe la secrecin de renina a nivel de las
clulas yuxtaglomerulares.
La saralasina fue el primer antagonista conocido de los receptores AT1. Su principal
desventaja es que debe administrarse por va intravenosa y que en ocasiones puede
comportarse como agonista parcial dependiendo de los niveles de angiotensina II.
En la actualidad se han introducido una serie de antagonistas no peptdicos, activos por
va oral, que poseen un futuro clnico prometedor. El primero de ellos en ser registrado
fue el losartn (presenta un metabolito activo), y ha sido seguido por otros antagonistas
especficos como eprosartn (presenta adems un efecto simpaticoinhibitorio
independiente del bloqueo de receptores AT1), candesartn (puede comportarse adems
como agonista inverso), irbesartn y telmisartn. El candesartn, irbesartn y
telmisartn deben ser administrados cada 24 horas, lo cual incrementa la adherencia de
los pacientes al tratamiento farmacolgico.
Existen adems antagonistas duales, como los DARA (son antagonistas de los
receptores de angiotensina II y de los receptores de endotelinas) y EK 112 (es
antagonista de los receptores de angiotensina II y de tromboxano A2). El resultado neto
del empleo de este tipo de frmacos con accin dual es una accin ms eficaz sobre la
disminucin de la presin arterial.

ENDOTELINAS.

La endotelina 1 (ET1) se localiza principalmente a nivel vascular y neuronal, la

endotelina 2 (ET2) a nivel renal e intestinal, y la endotelina 3 (ET 3) a nivel cerebral, del
tracto gastrointestinal, pulmonar y renal. Presentan accin vasoconstrictora,
broncoconstrictora, y efecto cronotrpico e inotrpico positivo. Se han identificado dos
subtipos de receptores de la endotelina, conocidos como ETA y ETB.
En el mbito farmacolgico, el Bosentan se comporta como antagonista de ambos
receptores.

PPTIDOS NATRIURTICOS (O ATRIOPEPTINAS).

El pptido natriurtico auricular (ANP) es sintetizado por los miocitos auriculares a

nivel cardaco, mientras que el pptido natriurtico cerebral (BNP) es sintetizado a
nivel del SNC. Se han descrito dos tipos de receptores para el ANP, lo cuales se
conocen con el nombre de ANPA (a nivel vascular) y ANPB (a nivel del SNC). Un
tercer tipo de receptor conocido como ANPC es biolgicamente inactivo, pero vehicula
el acceso de ANP al interior celular, donde es degradado por enzimas lisosomales
(contribuye al clearance).
El ANP inhibe la recaptacin de sodio en el tbulo proximal y disminuye la
reabsorcin de sodio y agua en los tmulos colectores medulares. As pues, es
natriurtico y diurtico sin modificar la eliminacin de potasio. Adems es
vasodilatador e inhibe la produccin de renina y aldosterona. La distensin de la pared
auricular por aumento de la volemia, aumento de la presin arterial, etc, es el
mecanismo que desencadena la secrecin de ANP.
Los frmacos anlogos de uso clnicos deben presentar mayor semivida y ser activos
por va oral (no peptdicos). Otra alternativa es el bloqueo de los receptores ANP C o la
inhibicin de la endopeptidasa neutra con el fin de incrementar el ANP endgeno. El
candoxatrilato es un inhibidor de la endopeptidasa neutra, pero tiene la desventaja de
producir vasodilatacin a dosis bajas y vasoconstriccin a dosis altas. La indicacin
clnica de estos inhibidores sera como diurticos y en la insuficiencia cardaca.

QUININAS.
Las quininas son pptidos derivados de los quiningenos por accin de las calicrenas.
Existe un quiningeno de alto y otro de bajo peso molecular. Tambin existen dos tipos
de calicrena, la plasmtica y la tisular.
La calicrena plasmtica acta sobre el quiningeno de alto peso molecular para
producir bradiquinina, mientras que la calicrena tisular puede actuar sobre los
quiningenos de alto y bajo peso molecular, dando lugar a calidina y Lys-bradiquinina.
La actividad de la calicrena surge por la accin de proteasas sobre precalicrenas
inactivas. La precalicrena plasmtica circula formando un complejo 1:1 con su
sustrato, el quiningeno de alto peso molecular. La proteasa que activa la precalicrena
plasmtica es el facto Hageman. A su vez, este factor se activa por contacto con
superficies moleculares cargadas negativamente (como por ejemplo colgeno,
lipopolisacridos bacterianos, heparina, productos plaquetarios y depsito de uratos).
Tambin la calicrena puede activar el factor Hageman, cerrando as un mecanismo de
retroalimentacin positiva. No se ha identificado la proteasa que activa la precalicrena
tisular.
Los perfiles farmacolgicos de la bradiquinia y la calidina son semejantes, de modo
que la calidina no requiere convertirse en bradiquinia para ser biolgicamente activa.
La accin de las quininas se ejerce por dos tipos de receptores: B 1 y B2. El receptor B2
media la mayora de los efectos de la bradiquina y la calidina. Pertenece a la
superfacmilia de receptores acoplados a protena G y su estimulacin activa la
fosfolipasa C y la fosfolipasa A2.
Las quininas son potentes vasodilatadores. La dilatacin de los vasos implica un
descenso de la presin arterial sistmica y taquicardia refleja. La relajacin del
msculo liso vascular por quinina es dependiente de endotelio, es decir, implica la
liberacin del factor relajante endotelial y prostanoides. En la microcirculacin
(capilares y vnulas poscapilares) las quininas aumentan la permeabilidad vascular por
contraccin de clulas endoteliales y producen edema e inflamacin.
Los efectos de las quininas sobre el msculo liso extravascular varan segn la especie.
En el especie humana producen broncoconstriccin.
Las quininas estimulan intensamente las teminaciones sensoriales, donde producen
despolarizacin. Por consiguiente, causan dolor y evocan reflejos nociceptivos.

XIDO NTRICO.

El xido ntrico (NO) es una molcula pequea, de naturaleza gaseosa. La enzima

xido ntrico sintasa (NOS) sintetiza NO y citrulina a partir del aminocido L-arginina.
La NOS cataliza la reaccin de sntesis de NO a partir de la oxidacin de un nitrgeno
guanidino terminal de la L-arginina en una compleja reaccin en la que el O2 y el
NADPH actan como cosustratos y en la que la tetrahidrobioptenina se comporta como
cofactor.
A diferencia de la mayora de las molculas que transmiten informacin entre clulas,
el NO no es almacenado en vesculas ni transportado por mecanismo especializados.
Se sintetiza en respuesta a un estmulo y, gracias a sus propiedades fisicoqumicas, se
difunde a travs de las membranas biolgicas.
Se han descrito 3 isoenzimas de la NOS que catalizan de igual forma la reaccin de
sntesis, pero que proceden de genes distintos y presentan diferente localizacin y
regulacin:
i) La NOS endotelial (NOSe), presente en las clulas endoteliales, plaquetas y clulas
mesangiales renales, e implicada en la regulacin de la homeostasis vascular.
ii) La NOS neuronal (NOSn) localizada en neuronas del sistema nervioso central y
perifrico, y productora de un NO que acta como neurotransmisor.
iii) La NOS inducible (NOSi), expresada en mltiples clulas cuando stas entran en
contacto con endotoxinas o determinadas citoquinas y capaz de sintetizar grandes
cantidades de NO con efectos citotxicos.
Las isoformas NOSe y NOSn se expresan preferentemente de forma constitutiva en
distintas clulas y en respuesta a diversos estmulos sintetizan pequeas cantidades de
NO. Por el contrario, la NOSi es regulada principalmente a nivel transcripcional y
sintetiza grandes cantidades de NO durante perodos prolongados en respuesta a
estmulos bacterianos e inmunes. Los elevados niveles de NO, generalmente
consecuencia de la induccin de la NOSi, se acompaan de un incremento en la
produccin de radicales libres. La interaccin del NO con el anin superxido (O 2-)
forma radicales peroxinitrito (ONOO-), un poderoso agente oxidativo con actividad
citotxica que se ha relacionado con la respuesta inmunitaria inespecfica.
El NO de origen endotelial es el responsable de la relajacin vascular. Estmulos que
dilatan vasos sanguneos, como son la acetilcolina, la bradiquinina y el ATP, pierden su
actividad en vasos desprovistos de endotelio debido a que su accin es indirecta a
travs del NO. En condiciones basales y una vez sintetizado en la clula endotelial, el
NO difunde a la clula del msculo liso vascular donde, tras la activacin de la
guanililciclasa, se incrementan los niveles de GMPc conduciendo a una relajacin
dependiente de protena quinasas.
Debido a su naturaleza gaseosas a su inestabilidad intrnseca, la administracin directa
de NO no parece adecuada en la mayora de los casos, y parece limitarse a patologas
pulmonares (el NO administrado por va inhalatoria inhibe la bronconstriccin y
vasodilata el territorio vascular pulmonar). El trmino donantes de NO engloba un
conjunto de sustancias capaces de liberar NO tras su administracin en sistema
biolgicos, como ocurre por ejemplo con el trinitrato de glicerilo. La liberacin de NO
a partir de trinitrato de glicerilo ocurre por accin de una enzima aldehdo
deshidrogenasa mitocondrial, la cual sera activada a bajas concentraciones de esta
molcula dadora. Uno de los principales problemas como consecuencia de la
administracin de dadores de NO es la tolerancia (sus efectos se ven disminuidos tras
la administracin en forma continua del frmaco liberador de NO).
La angina de pecho es una molestia o dolor que ocurre por isquemia miocrdica, la
cual se produce cuando las demandas de oxgeno miocrdicas superan al aporte, lo que
conlleva una deficiencia de sangre y oxgeno en el miocardio. Una de las estrategias
para tratar esta patologa es la administracin de trinitrato de glicerilo, para as
producir un efecto vasodilatador como consecuencia de la liberacin de NO. En el
tratamiento crnico de enfermedades, como la angina crnica, se recurre a dadores de
NO de liberacin ms lenta, como el mononitrato de isosorbide. Un tercer dador de NO
es el nitroprusiato de sodio, que slo puede ser administrado por va intravenosa y que
produce rpidamente el descenso de la presin arterial. Es un vasodilatador
dependiente del endotelio. Su alta estabilidad se debe a que no libera NO en forma
espontnea (slo lo hace en contacto con la luz o al entrar en contacto con el tejido
especfico).
Los NONOatos son tambin frmacos dadores de NO, que suelen no presentar una
liberacin tan aguda y se emplean principalmente en el tratamiento crnico. Son
aductos de dietilamina y NO, y sufren descomposicin espontnea a pH fisiolgico
liberando dos equivalentes molares de NO. Otra opcin son los S-nitrosotioles,
compuestos con una unin simple cadena entre un grupo tiol y NO. Existe adems un
ltimo grupo de dadores de NO, conocido como NO-AINE. Los AINE
(antiinflamatorios no esteroides) presentan efectos adversos tales como la gastritis. La
administracin de NO-AINE desencadena efectos dados por el NO que combaten los
efectos adversos generados por los AINE, tales como el incremento de la secrecin de
mucus gastroprotector y el incremento del flujo sanguneo para promover la
reparacin.
El NO tiene acciones a nivel vascular como vasodilatador y a su vez inhibe la adhesin
de los leucocitos y monocitos al endotelio vascular. En el shock sptico, los elevados
niveles de NO, generados por la induccin de la NOSi como respuesta a una infeccin
bacteriana, pueden producir vasodilatacin severa y riesgo para el paciente. La
inhibicin de la NOSi es en este caso el tratamiento de preferencia.