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ACTUALIZACIONES
EL ACIDO ARAQUIDONICO
Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA
H. GONZALEZ
INTRODUCCION
La importancia general que tiene para el
mdico en prctica clnica comprender este
aspecto de la fisiologa, descansa en el hecho
de la utilizacin en gran escala de agentes que
modifican en una u otra forma la generacin
del conjunto de metabolitos activos del cido
araquidnico (AA), conocidos con el nombre
de eicosanoides.
Es innegable la existencia de una tremenda
brecha entre el investigador de ciencias bsicas
y el mdico que utiliza agentes antiinflamato-
rios en su prctica diaria;ello se debe, al menos
en parte, a ignorancia de la bioqumica de los
lpidos por parte del mdico; cuyo conoci-
miento es esencial para entender cmo actan
estas drogas.
La presente revisin pretende mostrar una
visin general, fcil de comprender, y al tiempo
proveer una actualizacin de los ms novedo-
sos desarrollos en dicho campo.
El conocimiento cientfico de las prosta-
glandinas (PGs), se considera que se inici en
el ao de 1930, cuando el gineclogo Raphael
Kurzrok, en compaa del farmaclogo Char-
les Lieb informaron el hecho de que el semen
humano poda causar contracciones uterinas
(1); un poco ms adelante, en 1935, Ulf Von
Euler del Instituto Karolinska de Suecia, sugi-
ri el nombre de prostaglandina para un factor
presente en los tejidos de la prstata y en el
lquido seminal humano, con capacidad para
alterar la presin arterial en animales de labo-
ratorio y producir contraccin del msculo
liso. La segunda guerra mundial, y unas tcni-
cas analticas inadecuadas, retrasaron el pro-
greso en el estudio de las PGs por casi 15 aos;
Dr. Hermann Gonzlez B.: International Research Fellow
in Rheumatology, Bowman Gray School of Medicine, Wake
Forest University, Winston-Salem, NC 27104, USA - Finan-
ciado parcialmente con una beca de la Asociacin Colombiana
de Reumatologa.
Solicitud de separatas al Dr. Gonzlez.
Acta Mdica Colombiana VoL 12 No. 4 (Julio-Agosto) 1987
sin embargo, despus de 1960, con el desarro-
llo de nuevas tcnicas de caracterizacin de
los metabolitos del AA, se ha producido una
explosin de informacin en este campo, cuya
importancia fue resaltada recientemente con
la asignacin del premio Nobel a los investiga-
dores Sune Bergstrom, Bengt Samuelsson y
John Vane en 1982.
ASPECTOS BIOQUIMICOS DEL AA
Movilizacin y oxigenacin del AA. El AA
es un constituyente bsico de la membrana
celular; en condiciones normales se encuentra
esterificado en la posicin 2 de los fosfolpidos
y una pequea proporcin se localiza en los
steres de colesterol y en los triglicridos (2).
En la Figura 1 se aprecia el ejemplo tpico de
un fosfolpido, la fosfatidilcolina; la posicin
1 est ocupada por un cido graso saturado y
la posicin 2 por un cido graso insaturado
(Ej.: AA), los dems componentes son: el
esqueleto de glicerol, el radical fosfato y la
cabeza polar.
Liberacin del AA. Debido a que el nivel
intracelular de AA libre es muy bajo, la clula
debe implementar un mecanismo enzimtico
que le permita disponer de l, como substrato
para la produccin de eicosanoides. Una gran
variedad de fosfolipasas (FL) se han mencio-
nado en la literatura como enzimas responsa-
bles de la liberacin del AA de los fosfolpidos,
a travs de hidrlisis de la unin ster en posi-
cin 2. La activacin de estas FL, ocurrira por
cualquier dao en la membrana celular, movi-
mientos intracitoplasmticos de calcio y/o
mediada por receptores especficos en la
membrana celular (3).
Las principales FL que han sido caracteri-
zadas en forma ms o menos completa son:
A l , A2, B, C y D; siendo las de mayor rele-
vancia en medicina las A2 y C. El resultado
de la accin de la FLA2 es la liberacin del
AA y la formacin de un lisofosfolpido con
ACIDO ARANQUIDONICO Y RESPUESTA INFLAMATORIA
actividades pro-inflamatorias importantes. La
FLC, particularmente en las plaquetas, produce
diglicridos que son luego convertidos en cido
fosfatdico, y en una segunda etapa lipoltica,
es liberado el AA.
La mayora de estas FL son dependientes
del ion calcio, de ah que cualquier evento
que modifique su concentracin, puede inhibir
o activar el sistema de las FL, y por tanto
alterar el metabolismo del AA. Por otro lado,
estas enzimas actan en rangos relativamente
estrechos de pH.
Recientemente se ha informado la existencia
de un grupo de protenas, con peso molecular
alrededor de 40 Kd, denominados lipomoduli-
nas(macrocortinas, renocortinas, lipocortinas),
cuya funcin es controlar la actividad de las
FLA2, FLC y FLD (4).
Una vez liberado el AA, puede tomar diver-
sas vas enzimticas: la de cicloxigenasa (CO),
la de tromboxanosintetasa (TX-S), la de pros-
taciclinasintetasa (PC-S) o la de lipoxigenasa
(LO). La va, finalmente depende del tipo
299
celular y de la disponibilidad de la enzima;
por ejemplo: en las plaquetas son particular-
mente activas la CO, la TX-S y la 12-LO; en
los neutrfilos casi todo el AA se metaboliza
por la va de la 5-LO, con produccin de leu-
cotrieno B4 (LTB4) y cido hidroxieicosate-
traenoico (5-HETE) (5); mientras en los eosi-
nfilos, la enzima predominante es la 15-LO.
En la Figura 2 se presentan algunas de estas
vas metablicas con sus correspondientes
productos o eicosanoides.
Aunque la oxidacin enzimtica del AA es
la que tiene ms implicaciones desde el punto
de vista mdico, experimentalmente se ha
comprobado la generacin de metabolitos
biolgicamente activos a travs de oxidacin
mediada por luz ultravioleta, aire o radicales
libres de oxgeno. El AA que no se trasforma
en eicosanoides, puede ser reincorporado en
los lpidos de la membrana celular.
Efectos biolgicos de los eicosanoides. En
la Tabla 1, se presenta una sinopsis de los
principales efectos biolgicos de los metaboli-
300
tos del AA, documentados hasta el momento.
Merecen mencin especial, los derivados de la
5-LO, producidos por el neutrfilo y conoci-
dos como leucotrenos (LTB4, LTC4, LTD4 y
LTE4) y derivados HETE.
La potente accin quimiotctica y quimio-
cintica del LTB4, se considera relevante en
entidades donde la acumulacin de leucocitos
es una caracterstica patolgica. Tal es el caso
de la artritis reumatoidea (AR), la gota, la
enfermedad de Crohn y la psoriasis, en las
cuales la concentracin de este metabolito ha
mostrado estrecha correlacin con la magnitud
del infiltrado leucocitario (6,7). Por otro lado,
parecen existir relaciones de tipo sinergstico
entre PGs, LTs y otros mediadores de la infla-
macin como las bradicininas, la histamina y
el factor activador plaquetario; en cualquier
caso, la secuencia de eventos es similar: margi-
nacin y posterior migracin de granulocitos a
travs de la pared vascular, exudacin de pro-
tenas e hiperemia. Este mecanismo fisiopato-
lgico, gobernado en gran parte por derivados
de la 5-LO, parece ser responsable de la mayo-
ra de los eventos a nivel microvascular pre-
sentes en sepsis, endotoxemia, pancreatitis,
trauma y sndrome de dificultad respiratoria
del adulto (8, 9).
H. GONZALEZ
Los LTC4, LTD4 y LTE4, conocidos en
conjunto como substancia de reaccin lenta
de la anafilaxia, han sido relacionados con
reacciones de hipersensibilidad caracterizadas
por vaso y broncoconstriccin. Son generados
por basfilos, clulas cebadas, eosinfilos y
neutrfilos y sus efectos primarios se ejercen
presumiblemente a travs de receptores celula-
res especficos localizados en msculo liso
vascular y bronquial, vas areas intrapulmo-
nares, tracto grastrointestinal, miocardio y
epitelios glandulares; traducindose en contrac-
cin del msculo liso en varios rganos,
vasoconstriccin coronaria y cerebral, depre-
sin miocrdica e incremento de secreciones
mucoproticas y acuosas (6, 10).
El LTB4 adems promueve la generacin
de radicales txicos de oxgeno y la libera-
cin de enzimas lisosomales y aumenta la
expresin de receptores para C3b y para la
porcin Fe de la IgG por parte del neutrfilo;
ms recientemente se le han descrito funciones
de inhibicin de linfocitos T ayudadores y
estimulacin de los T supresores, as como
capacidad de producir proliferacin de los
queratinocitos (6).
Agentes antiinflamatorios no esteroideos
(AINE). Se acepta que la aspirina y los otros
ACIDO A R A N Q U I D O N I C O Y RESPUESTA I N F L A M A T O R I A 301

A I N E ejercen su accin a travs de inhibicin FLA2 (14); la Figura 3 esquematiza la hiptesis

de la enzima CO, con lo cual se b l o q u e a la de induccin de la sntesis proteica por los
liberacin de p r o s t a g l a n d i n a s ; sin e m b a r g o , corticodes.
esto no explica t o d o s sus e f e c t o s f a r m a c o l g i -
cos, c o m o por e j e m p l o , el h e c h o de que m u y
b a j a s dosis de aspirina suprimen la sntesis de
PGs, pero la accin antiflogstica efectiva,
slo se consigue a dosis m u c h o ms altas;
lo cual sugiere que la accin a n t i i n f l a m a t o r i a
p u e d e ser i n d e p e n d i e n t e de la inhibicin de la
CO(ll).
T r a b a j o s recientes en ste y otros laborato-
rios (11-13) han d e m o s t r a d o la capacidad
i n h i b i d o r a de la activacin del n e u t r f i l o , de
la generacin de radicales libres de o x g e n o y
de los m o v i m i e n t o s i n t r a c i t o p l a s m t i c o s de
calcio por parte de algunos AINE. Se sabe que
el p r i m e r evento que sigue a la e s t i m u l a c i n
del n e u t r f i l o es la movilizacin del calcio,
que es necesaria para el p r o c e s o de activacin
y respuesta i n f l a m a t o r i a t o t a l ; la i n d o m e t a c i n a ,
el p i r o x i c a m y el salicilato sdico, inhiben la
movilizacin de calcio en la m e m b r a n a celular
y b l o q u e a n su ingreso al citosol, p r o d u c i e n d o
r e d u c c i n en la capacidad de agregacin del Figura 3. Mecanismo de accin antiinflamatoria de los corti-
n e u t r f i l o , inhibicin de la generacin de radi- codes.
cales t x i c o s de o x g e n o y supresin casi total El corticoide (C) ingresa a la clula por difusin en el cito-
plasma, se une a su receptor de alta afinidad (R) y el complejo
de la liberacin de enzimas p r o t e o l t i c a s de
as formado (CR) se activa (CR ) e inicia la sntesis de una
los lisosomas. Por o t r o lado, este m e c a n i s m o glucoprotena que inhibe la fosfolipasa A2 (FLA2) y con ello
p o d r a explicar la aparente m o d u l a c i n de la liberacin del cido araquidnico (AA) de los fosfolpidos
f o s f o l i p a s a s y lipoxigenasas ejercida p o r algu- (FL) de la membrana celular. La lipomodulina es a su vez
activada a travs de fosforilacin.
nos AINE.

C o m o otros avances recientes en este cam-

po, p o d e m o s citar la habilidad de la aspirina
para inducir sntesis de una serie de p r o t e n a s
( l i p o m o d u l i n a s ) que inhiben d i r e c t a m e n t e la
accin de F L A 2 , y con ello la liberacin del
AA de los f o s f o l p i d o s de la m e m b r a n a celular.
Sin embargo, este l t i m o m e c a n i s m o est
s u j e t o a c o r r o b o r a c i n p o r p a r t e de otros gru-
pos de investigacin.
En resumen, los A I N E inhiben diversas
f u n c i o n e s del n e u t r f i l o , t a n t o in vivo c o m o
in vitro y su accin a n t i i n f l a m a t o r i a no es
solamente debida a inhibicin de la enzima CO.
Corticoides y lipomodulinas. Los corticoi-
des, c o m o agentes a n t i i n f l a m a t o r i o s actan en
casi t o d o s los f r e n t e s de la respuesta i n f l a m a -
toria. Gran parte de su e f e c t o i n m u n o m o d u l a -
dor es explicado a travs de la inhibicin de la
Acta Med. Col Vol. 12 No. 4, 1987
C o m o s o p o r t e de este m o d e l o h i p o t t i c o ,
estn las observaciones de que el uso de inhi-
bidores de la sntesis proteica y del R N A m , ta-
les c o m o la cicloheximida y la a c t i n o m i c i n a D,
inhiben la accin a n t i i n f l a m a t o r i a de los cor-
ticoides; de otro lado, se han r e p o r t a d o anti-
c u e r p o s a n t i l i p o m o d u l i n a s en p a c i e n t e s con
enfermedades reumatolgicas como lupus
eritematoso sistmico y AR, lo que explicara
parte del proceso inflamatorio sistmico debido
a la accin i n c o n t r o l a d a de las f o s f o l i p a s a s
(4, 9).
Siguiendo el anterior r a z o n a m i e n t o , algu-
nos autores han sugerido la utilizacin de lipo-
modulinas como agentes t e r a p u t i c o s de
inmensas posibilidades en estas e n f e r m e d a d e s
del t e j i d o conectivo.
302
Avances en la modulacin del proceso infla-
matorio. Muchos progresos se han obtenido
en los ltimos aos en la optimizacin farma-
colgica de los AINE. La vida media extraor-
dinariamente larga de algunos, ofrece grandes
ventajas en trminos de facilidad para el
paciente y efectividad de menores dosis; sin
embargo, ello ha sido a un alto precio desde
el punto de vista econmico y peor an, en
trminos de toxicidad renal, especialmente
en los pacientes ancianos con algn grado de
prdida de funcin renal.
El entendimiento de la complejidad de los
factores etiolgicos y de los mecanismos
efectores, as como notables progresos en
inmunologa celular y molecular, han posibi-
litado el tratamiento de enfermedades reum-
ticas con algo ms que los corticoides conven-
cionales. Nuevos mtodos inmunosupresores
incluyendo ciclosporina, anticuerpos mono-
clonales e irradiacin corporal han sido y
continan siendo explorados en el tratamiento
de enfermedades inflamatorias sistmicas;
medios menos agresivos, se estn probando
actualmente en AR y lupus; entre stos mere-
cen destacarse los agentes moduladores de
lpidos y algunas intervenciones dietticas que
finalmente alteran la disponibilidad del AA
para la sntesis de eicosanoides (13, 15). En el
primer grupo, estn los inhibidores de las enzi-
mas 5-LO, FLA2 y 5-LO/CO; un nmero im-
portante de ellos, se encuentra ahora en la
fase clnica de investigacin con resultados
preliminares bastante prometedores. La inges-
tin de ciertos tipos de cidos grasos, como
el eicosapentaenoico (EPA), aparentemente
ofrece, no una alternativa en el tratamiento de la
AR, pero s un papel de adyuvante en el trata-
miento bsico; ello aunque muy controvertido,
se fundamenta en el reemplazo del AA por EPA
en los lpidos de la membrana celular con la
consiguiente generacin de productos como el
LTB5, cuya actividad biolgica es entre 10 y
30 veces menor que la del LTB4; permitiendo
reducir la dosis de AINE necesaria para conse-
guir accin antiinflamatoria efectiva (15).
La siguiente es una lista de acciones ex vivo
que han sido observadas en relacin con el uso
de EPA en forma de suplemento de la dieta
regular en pacientes con lupus y AR:
H. GONZALEZ
1. Aumento de EPA como constituyente de
los fosfolpidos de la membrana celular de los
neutrfilos.
2. Disminucin del AA como constituyente
celular en los neutrfilos.
3. Disminucin de la agregacin plaquetaria.
4. Disminucin de la respuesta quimiotctica
de los neutrfilos.
5. Disminucin de la generacin de LTB4 por
parte de neutrfilos, monocitos y macr-
fagos.
6. Aumento en la generacin de LTB5 en neu-
trfilos.
Como conclusin, podemos predecir, sin
lugar a dudas, que el rpido progreso en el
conocimiento, tanto a nivel bioqumico como
molecular de los procesos biolgicos que
gobiernan la respuesta inflamatoria, nos permi-
tir asistir a una total revolucin en el trata-
miento de una amplia gama de enfermedades;
de suerte que el f u t u r o luce bastante promisorio
y excitante.
ABSTRACT
The purpose of this review is to present an
update on the role of arachidonic acid and its
metabolites, the "eicosanoids", in the infla-
matory response. In order to make this a
more comprehensive and concise article, I have
emphasized the origin and fate of these biolo-
gically active products, rather than explain
complex biochemical reactions, Consideration
is given to mechanisms of action of anti-
inflammatory agents currently in use and, to
some extent, to the most revolutionary
approach, namely lipid mediators and dietary
manipulation.
Hopefully, the current knowledge, will pro-
vide a basis for better understanding of
the pathogenesis of rheumatic diseases, and
in so doing, will open new avenues for the
treatment of systemic inflammatory diseases.
AGRADECIMIENTOS
El autor agradece la experta asistencia tcnica de Mrs. MJ
Strauss en la preparacin del manuscrito.
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