MECANISMOS INESPECFICOS DE DEFENSA
(RESISTENCIA)
DR. FRANCISCO JAVIER BASURTO ALCNTARA
El siguiente trabajo corresponde a la
prueba B del concurso de oposicin
abierto para ocupar la plaza de Profesor
Asociado A de tiempo completo
interino.
OBJETIVO GENERAL
Conocer los diferentes mecanismos de
resistencia inespecficos, extrnsecos e
intrnsecos, mediante el anlisis de los
factores involucrados para integrar a
todos los mecanismos como un proceso
multifactorial de defensa contra las
enfermedades infecciosas y el cncer
INTRODUCCIN
El estudio de la inmunologa contempla
dos grandes rubros. Uno es el que
corresponde a los mecanismos
inespecficos de defensa o Inmunidad
Innata o resistencia y otro a los
mecanismos especficos de defensa o
Inmunidad Adquirida o Inmunidad
Adaptativa.
La Inmunidad Innata se refiere a los
factores de defensa con los que nace el
individuo y son capaces de evitar el
desarrollo de procesos infecciosos y
cncer, asimismo, corresponden a los
mecanismos ms primitivos de defensa
que tienen las diferentes especies
animales.
Los mecanismos de Inmunidad Innata
son la primera barrera a la que se
enfrentan los microorganismos
patgenos, mientras que la Inmunidad
Adquirida acta en segundo plano; sin
embargo, dentro de los mecanismos
efectores de la Inmunidad Adaptativa se
encuentran la activacin de genes
asociados a la Inmunidad Innata, es
decir, la Inmunidad Adquirida se
encuentra flanqueada por
mecanismos de resistencia
inespecfica!.
En las especies mayores, los
mecanismos de Inmunidad Innata son
regulados por genes especficos como
seran la presencia de receptores
membranales de clulas fagocticas y
asesinas naturales (NK), sntesis de
substancias microbicidas, sntesis de
citocinas asociadas a procesos
inflamatorios; tambin se cuenta con la
actividad fagoctica de diversos
leucocitos, citotoxicidad de las clulas
NK; hay otros mecanismos, que por su
estructura, conforman barreras para el
ingreso de agentes patgenos.
En el presente trabajo se irn abordando
los temas segn su complejidad e
importancia. Se iniciar con una breve
descripcin de las barreras anatmicas y
fisiolgicas (Captulo I), despus se
abordarn los mecanismos asociados a
factores extrnsecos como sera la
nutricin y la simbiosis con la flora
normal (Captulo II); en tercer lugar a los
factores regulados por la gentica de los
individuos, como los receptores
membranales de las clulas fagocticas,
sntesis de citocinas asociadas a la
inflamacin, sntesis de pptidos
antimicrobianos, biologa de los
interferones (Captulo III) y por ltimo, los
mecanismos altamente sofisticados y
que tienen como finalidad el vincular a la
Inmunidad Innata con la Inmunidad
Adquirida, como lo son: el proceso de
activacin del complemento, el desarrollo
de la inflamacin y la fagocitosis que
sern presentados a manera de
integracin de conocimientos de los
temas revisados en los captulos
anteriores (Captulo IV).
Los temas se abordarn con una
complejidad propia para los estudiantes
de Inmunologa del segundo semestre de
la licenciatura en Medicina Veterinaria y
Zootecnia. Sin embargo, se harn
notaciones de mayor complejidad con
1
letra diferente (negritas, cursivas y un
tamao de letra menor).
Cuando el tema lo amerite se
complementar con un esquema que
facilite la comprensin por parte de los
alumnos.
Al finalizar el trabajo se presentar un
listado de la literatura citada.
CAPTULO I
BARRERAS ANATMICAS Y FISIOLGICAS
Las principales barreras del cuerpo de
los animales a las que se enfrentan los
microorganismos son los epitelios. De
stos, los ms importantes son la piel y
las mucosas as como sus secreciones,
ya que son las que se encuentran en
contacto con los agentes infecciosos del
medio ambiente; asimismo, hay otros
factores como la temperatura corporal
que intervienen en la susceptibilidad y
resistencia de las enfermedades (1).
LA PIEL
La piel est conformada por diversas
estructuras o propiedades.
1. Presenta un epitelio estratificado
queratinizado, lo cual le da ciertas
propiedades fsicas que impiden
que algn microorganismo la
pueda atravesar. Los
microorganismos requieren de
laceraciones o microlaceraciones
en la piel para poder penetrarla
(2, 3).
2. La piel posee una permeabilidad
selectiva, es decir que tan slo
algunas substancias que cumplan
ciertos requisitos, como seran las
substancias hidroflicas que
tienen algunas resinas y savia de
las plantas, entre otras, podrn
ingresar al organismo a travs de
ella (2, 3).
2
3. La piel secreta diversas
substancias segn sea la especie
de que se trate. La mayora de
las especies domsticas secretan
cidos grasos, los cuales poseen
propiedades bacteriostticas o
fungistticas, como lo son el
cido caprlico, la lanolina, y el
cido araquidnico. Por otro lado,
slo algunas especies secretan
sudor, el cual, adems de su
accin mecnica de barrido,
posee una concentracin alta de
NaCl y otros electrolitos, las que
nicamente las bacterias del
gnero Propionibacterium y
Staphylococcus pueden resistir
(2).
4. El pH de la piel cambia de una
especie a otra. Por ejemplo, en
los humanos tiende a ser cido
(3-5) mientras que en los perros y
otras especies que no sudan, es
de 6.5-7.5. Cualquier modificacin
en el pH de la piel, puede
acarrear un incremento en la
susceptibilidad a procesos
infecciosos.
LAS MUCOSAS
Los epitelios de las mucosas presentan
otra conformacin estructural diferente a
la de la piel, los cuales carecen de
queratina. Puede haber epitelios simples
o epitelios estratificados.
En las mucosas se presenta la secrecin
de moco, el cual es una glicoprotena
que puede atrapar y envolver a
partculas, incluyendo agentes
infecciosos, con lo cual se evita que
alcancen su objetivo de unirse a un
receptor (1, 2).
En las mucosas podemos encontrar
diversos pHs, los cuales dependen de
las condiciones ambientales de la misma
mucosa. El pH se puede modificar en
algunas mucosas y esto trae como
consecuencia un incremento o
disminucin en la susceptibilidad a
procesos infecciosos. Por ejemplo, El pH
del estmago en los monogstricos es
de 1.2 a 3.7, lo cual impide que la gran
mayora de los agentes infecciosos se
puedan desarrollar en las condiciones
normales del rgano (1, 2); por otro lado,
las yeguas con ciruga de Caslick tienden
a alcalinizar el pH de la vagina, lo que
acarrea una disminucin en la flora
normal bacteriana y un incremento en la
descarga de moco vaginal (4, 5). El pH
de la boca se puede modificar segn sea
la dieta. Una dieta rica en carbohidratos
acidifica el pH y favorece el desarrollo de
caries dental, mientras que el alto
consumo de protenas, lo alcaliniza y se
incrementa la deposicin de sarro, lo que
puede acarrear problemas gingivales (6).
Los productos de secrecin en algunas
mucosas pueden disminuir los efectos
nocivos de los agentes infecciosos, como
sera el caso del jugo gstrico, bilis y
enzimas pancreticas, las cuales inhiben
el desarrollo de microorganismos, o
incluso, como sucede con algn tipo de
virus, los llegan a digerir, asimismo, hay
clulas como las de Paneth en el
intestino delgado, que pueden secretar
substancias con actividad microbicida (1,
7).
En las mucosas, la integridad del tejido
linfoide asociado es fundamental para
mantener la salud. En enfermedades,
como la fiebre tifoidea, donde la
Salmonella typhi llega a destruir las
clulas M de las placas de Peyer, se
incrementa de manera considerable la
susceptibilidad a otras infecciones
bacterianas (8).
La mucosa de la porcin anterior de las
vas respiratorias (nariz, cornetes,
traquea) (superior en primates y
humanos) posee un aparto mucociliar
que contribuye a la eliminacin de
partculas y agentes infecciosos que
hayan quedado atrapados en el moco
(1,2).
3
Otro mecanismo que contribuye a formar
una barrera, son los movimientos
naturales que se dan en las mucosas
como lo son la defecacin normal, la
diarrea, la miccin, el vmito etc., los
cuales por un lado mantienen la
poblacin de la flora normal dentro de un
lmite y por otro pueden ser producto de
una estimulacin que induzca al
organismo a tratar de desalojar la mayor
cantidad de agentes patgenos como
ocurre con la diarrea y el vmito (1,2, 9).
Los reflejos como el estornudo y la tos
as como otros procesos de secrecin
excedida como el lagrimeo, el sialismo,
el catarro, la descarga uretral o vaginal
tambin promueven la eliminacin de
partculas o agentes infecciosos
atrapados en la mucosa (1, 9, 10).
La induccin natural de un aborto, puede
deberse al desarrollo de un proceso
infeccioso que ocurre durante la
gestacin (11, 12).
TEMPERATURA CORPORAL.
La temperatura corporal puede ser una
barrera o un factor de susceptibilidad
para muchos microorganismos
patgenos (1, 2,13).
Cuando ocurre una enfermedad
infecciosa, el organismo puede
responder con un incremento de
temperatura para tratar de controlar a los
agentes infecciosos. Este incremento en
la temperatura es controlado por
citocinas como la Interleucina 1 (IL-1), la
cual es producida por macrfagos (1,2).
Luis Pasteur demostr que la
temperatura corporal juega un papel
importante dentro de los mecanismos de
resistencia inespecfica y de
susceptibilidad (13). l demostr que el
ntrax afecta a animales con
temperatura corporal de 37C 0.5C.
Para esto utiliz dos especies con una
temperatura corporal diferente. Infect
con esporas del Bacillus anthracis a una
gallina y a una rana. A la gallina la
someti a un bao de hielo para
producirle una hipotermia, mientras que
a la rana la coloc en un recipiente con
agua a 37C. Cuando ambos animales
alcanzaron la temperatura corporal de
37C empezaron a mostrar signos
clnicos de ntrax (13).
Otros ejemplos de resistencia por
temperatura corporal es el de las
tortugas y reptiles quienes cuentan con
una flora intestinal normal que incluye a
bacterias del gnero Salmonella; sin
embargo, estos animales, no padecen
salmonelosis, probablemente debido a
que son animales poiquilotermos (toman
la temperatura del medio ambiente) y
esto impide que la Salmonella cause la
enfermedad (14).
Una fuerte insolacin o una fiebre muy
alta, pueden ocasionar el desarrollo de
Herpes labial en humanos (2).
Diversos agentes oportunistas, que
incluso forman parte de los comensales
de una mucosa, llegan a causar dao
cuando se modifican varias de las
condiciones ambientales del tejido que
infectan como son el pH, la temperatura,
tensin de CO2, la humedad relativa del
medio ambiente, entre otros. Un ejemplo
de esto son las infecciones causadas por
Bordetella bronchiseptica en el tracto
respiratorio de diversas especies (15).
Tambin tenemos a aquellos que, al
cambiarlos de su hbitat natural,
producen problemas severos como es el
caso de E. coli cuando infecta al aparato
urogenital (12).
CAPTULO II
FACTORES EXTRNSECOS ASOCIADOS A LA
INMUNIDAD INNATA
Existen factores extrnsecos, como la
nutricin y la flora normal que tienen una
fuerte influencia sobre la Inmunidad
4
Innata y otros mecanismos de resistencia
inespecfica.
En este captulo sern abordados los
temas relacionados con la nutricin y los
mecanismos de simbiosis, ya que son
fundamentales para el mantenimiento de
la salud de los individuos
FACTORES NUTRICIONALES
Si nosotros pudiramos dar a cada individuo,
la cantidad correcta de alimento y ejercicio, sin
que sean poco ni demasiado, habremos
encontrado el camino ms seguro para la salud.
-Hipcrates 460-377 A.C.
cidos grasos
Los cidos grasos poli-insaturados
omega 6 y omega 3 juegan un papel
importante en el mantenimiento de los
mecanismos de Inmunidad Innata (2, 16,
17, 18)
El trmino omega 6 u omega 3 se refiere
al sitio donde ocurre el ltimo doble
enlace entre carbonos. Si consideramos
que el carbono alfa es donde se
encuentra el grupo carboxilo de un cido
graso, el carbono omega corresponde al
ltimo. El doble enlace ocurrir a 3 o 6
carbonos del carbono omega.
Los cidos grasos esenciales son
aquellos que el animal no puede
sintetizar y se requiere que sean
agregados a la dieta. Su deficiencia
acarrea consecuencias en la salud que
van desde una piel reseca y pelo sin
brillo hasta infecciones cutneas,
mientras que el abuso en su consumo
puede derivar en problemas
cardiovasculares o inmunosupresin (16,
17, 18). Las necesidades de cidos
grasos esenciales varan de una especie
a otra (18).
Los cidos grasos esenciales omega 3
(linolnico, eicopentaenoico y
docosahexanoico) y omega 6 (linolico y
araquidnico) participan en la regulacin de
los procesos inflamatorios ya que son
precursores de prostaglandinas (PGE3, PGE2
respectivamente) y leucotrienos (LTB5 y LTB4
respectivamente) donde la serie PGE3 LTB5
tienen un efecto inflamatorio menor que la
serie PGE2 LTB4. Adems los omega 6
promueven la sntesis de Tromboxano A2
(TXA2) que es un potente vasoconstrictor y
agregador de plaquetas. El efecto sobre el
poder inflamatorio se debe a que, tanto los
omega 3 como los omega 6, compiten por las
mismas enzimas (ciclooxigenasa y 5-
lipooxigenasa) que promueven la sntesis de
prostaglandinas y leucotrienos (Figura 1).
Por esta razn, y segn sea la especie, se debe
mantener una proporcin omega 6: omega 3
de 5:1 hasta 10:1. En perros se ha visto que la
proporcin 28:1 acarrea graves problemas
inflamatorios y predispone a problemas
cardiovasculares (16).
Los cidos grasos tienen efectos sobre los
procesos de proliferacin y activacin de los
linfocitos. Cuando la proporcin es a favor
de los omega 6 pero en dosis bajas (<10% de
los lpidos totales de la dieta) promueven la
proliferacin y activacin de linfocitos,
mientras que, si es a favor de los omega 3 y
en dosis altas (10% de lpidos totales de la
dieta), se suprime la actividad y
proliferacin de los linfocitos y clulas NK
(este principio de inmunosupresin ha sido
utilizado en algunas teraputicas de
enfermedades autoinmunes y transplante de
rganos en animales de experimentacin) (16,
18)
En cuanto a los efectos de los derivados
de los cidos grasos esenciales (LTB,
PGE, TXA) sobre las clulas fagocticas
y linfocitos, son:
1. Promueven la quimiotaxis
2. Participan en la regulacin de la
sntesis de citocinas inflamatorias
derivadas de macrfagos como la
IL-1 y la IL-6 y
3. Participan en la regulacin de
citocinas inmuno-moduladoras
derivadas de los linfocitos T
cooperadores del subgrupo 1
(LTh1) como IL- 2 e Interfern
gamma (IFN ) (16).
5
Se ha comprobado que el efecto
cardioprotector de los omega 3 en el estrs y
en el ejercicio extremo, radica en una
inhibicin de la transcripcin de interleucina
1 (IL-1), IL-6 y de factor de necrosis tumoral
alfa (TNF), con lo que se disminuye el
riesgo de modificar la permeabilidad del
endotelio vascular y evitar la agregacin de
plaquetas en las arterias coronarias,
mientras que se puede observar el efecto
contrario al modificar la proporcin a favor
de los omega 6 en la dieta (16, 18).
Vitamina A
La participacin de la vitamina A en los
mecanismos de resistencia inespecfica
ha sido bien estudiado (18).
La vitamina A es la responsable de la
integridad de epitelios del tracto
respiratorio e intestinal, asimismo
participa en la sntesis de queratina en la
piel. Cualquier deficiencia de esta
vitamina se reflejar en la salud de estos
rganos (17).
La vitamina A participa en el proceso de
sntesis de diversas glucoprotenas entre
las que se encuentran integrinas,
fibronectinas y globulinas (17).
Los linfocitos tienen receptores para el
cido retinoico. La adicin de cido
retinoico a cultivos de linfocitos de
ratones deficientes en vitamina A inhibe
la sntesis de IFN y favorece el balance
LTh1-LTh2 a favor de los LTh2 (17).
Aunque se conocen los efectos de la
intoxicacin con vitamina A sobre los
epitelios, no se sabe an si tambin hay
algn efecto adverso con el sistema
inmunitario (17).
Vitamina D
Ha sido ampliamente estudiado el efecto
de la vitamina D en el metabolismo del
calcio; sin embargo, la vitamina D
participa tambin en los procesos de
activacin de linfocitos mediante la
estimulacin de la sntesis de IL 6.
Tambin se ha demostrado que tiene un
efecto adyuvante para promover la
sntesis de anticuerpos secretorios (IgA
secretoria) cuando se aplica un
inmungeno por va parenteral. Por otro
lado, la vitamina D tiene un efecto
supresor para los linfocitos T citotxicos.
An no son muy claros cuales son los
mecanismos moleculares y metablicos
que utiliza la vitamina D para producir
estos efectos sobre el sistema
inmunitario (19, 20).
Vitamina C
La suplementacin con vitamina C tiene
efectos positivos sobre los mecanismos
de Inmunidad Innata de los individuos.
Favorece la actividad fagoctica de los
neutrfilos, su adhesin al endotelio
vascular y actividad quimiotctica (17).
La vitamina C favorece la restauracin
de la respuesta blastognica de linfocitos
despus de la supresin con substancias
qumicas (17).
La vitamina C protege a los leucocitos de
los efectos txicos del oxgeno que se
libera en los procesos inflamatorios (17).
El ascorbato participa en la inhibicin del factor
nuclear kB (NFkB) en la sntesis de Interleucinas
proinflamatorias (17).
No se ha demostrado que la vitamina C
tenga alguna influencia para disminuir la
incidencia de resfriados en mujeres; sin
embargo, en varones s existen
diferencias significativas que permiten la
suplementacin de la dieta con sta
vitamina (17).
Vitamina E y Selenio
El papel antioxidante de la vitamina E y
el selenio (Se) es bien conocido (18).
La vitamina E promueve la proliferacin y
activacin de los LTh1, induce la sntesis
de citocinas IL 2 y anticuerpos en la
6
vacunacin. Favorece la proporcin
CD4:CD8 (17).
A diferencia de otras vitaminas, las
megadosis de vitamina E (> 300 mg
diarios durante tres semanas) inhiben la
respuesta leucocitaria a la infeccin,
disminuye la proliferacin de leucocitos y
disminuye la respuesta de anticuerpos a
la vacunacin (17).
Por otro lado, el Se participa en los
procesos de metabolismo oxidativo,
adherencia al endotelio vascular y
proliferacin de neutrfilos, proliferacin
y diferenciacin de linfocitos T (17).
El Se incrementa la expresin, in vitro,
de receptores para la IL 2 en linfocitos,
clulas NK y macrfagos (17).
Zinc
El Zinc (Zn) es un elemento traza que
participa en ms de 100 procesos
metablicos celulares. Es un elemento
esencial para la respuesta inmunitaria
innata y para la adquirida (17).
El Zn favorece la actividad microbicida
de los macrfagos, restaura la
produccin de superxidos en el
metabolismo oxidativo de las clulas
fagocticas (17).
El Zn junto con la vitamina A participan
en la resistencia natural a las infecciones
por dermatofitos en piel (18).
SIMBIOSIS
Los mecanismos de simbiosis asociados
al organismo son: mutualismo,
comensalismo, competencia y parasitis-
mo entre otros.
El mutualismo se define como la relacin
entre dos organismos donde ambos
salen beneficiados. Como ejemplo de
esto tenemos que la Escherichia coli
produce cido flico, el cual es absorbido
en el intestino y contribuye con esto a
otros procesos bioenergticos del
organismo (2, 9, 10, 21).
Algunos agentes que son considerados
mutualistas, pueden cambiar a un estado
patgeno o de parasitismo si se les
cambia de lugar. Como ejemplo tenemos
que E. coli en pulmones o en vas
urinarias puede causar muchos
problemas, mientras que en el intestino
es indispensable su presencia. (9, 12)
La competencia es una relacin donde
un microorganismo ocupa un espacio
fsico, con el cual se impide la
implantacin de otro, que podra
corresponder a un agente patgeno (9,
10).
La Escherichia coli, adems de producir
alguna vitaminas, tambin produce
substancias microbicidas para otros
agentes bacterianos, llamadas colicinas.
Estas producen un tipo de competencia
qumica que evita el desarrollo de
bacterias que podran colonizar el
intestino (12, 21).
El Lactobacillus vaginalis y L. acidophilus
forma parte de la flora normal de la
vagina en diversas especies. sta
bacteria libera cido lctico, el cual
contribuye a mantener un pH cido en la
vagina y por ende contrarresta el
desarrollo de la Candida albicans (11,
12)
Aunque los agentes de la flora normal no
producen enfermedad, s pueden inducir
una inmunidad especfica. Una de las
ventajas de esto es la antigenicidad
cruzada que se presenta entre los
microorganismos de la flora normal y los
agentes patgenos, lo que disminuye el
riesgo de padecer enfermedades (10).
CAPTULO III
FACTORES GENTICOS DE LA INMUNIDAD INNATA.
En el estudio de la resistencia a las
enfermedades, se ha observado que hay
7
especies ms resistentes o incluso
refractarias a las infecciones, que otras
(por ejemplo, los gatos son refractarios a
la Leptospirosis1). Asimismo dentro de
una misma especie animal hay
diferencias entre razas en cuanto a su
resistencia a las enfermedades
infecciosas.
En trminos generales, a mayor
productividad zootcnica de una raza,
estirpe o variedad, mayor ser su
susceptibilidad a las enfermedades
infecciosas. Por ejemplo, los cerdos de
razas blancas (Landrace y York) son
ms susceptibles a la colibacilosis que
los cerdos de razas de otro color (Duroc
y Hamshire); los perros de razas negras
(Dberman, Rottweiler y Labrador negro)
son ms susceptibles a la gastroenteritis
hemorrgica por Parvovirus que los
perros de otros colores (24).
Estas diferencias son producto de
factores genticos, los cuales, regulan la
expresin de receptores celulares que
sirven como anclaje para los agentes
infecciosos o, por el contrario, al
momento que la clula interacciona con
un agente patgeno, se disparan una
serie de mecanismos de defensa que
contribuyen a controlar y eliminar la
accin de los mecanismos de
patogenicidad del microorganismo (21).
Una diferencia entre la Inmunidad Innata
y la Inmunidad Adquirida, radica en que
la primera expresa genes que se
relacionan directamente con los
mecanismos de proteccin, mientras que
la segunda, expresa productos de la
recombinacin de genes (21).
En este contexto, se analizarn los
mecanismos asociados a la Inmunidad
Innata como producto de la expresin de
genes.
1
Dr. Alejandro de la Pea Moctezuma.
Comunicacin personal.

RECEPTORES MEMBRANALES.
Las clulas de defensa como los
macrfagos, clulas dendrticas, clulas
cebadas o mastocitos, neutrfilos,
eosinfilos y clulas NK desarrollan
receptores para responder a cualquier
agresin por parte de los agentes
infecciosos (1, 21, 25).
Entre las funciones de los receptores
tenemos: receptores para opsoninas,
para productos del complemento, para la
activacin de la cascada de la
coagulacin, para quimiocinas,
fagocitosis, Toll o Toll-like, para la
induccin de apoptosis y para citocinas
(1, 21, 22).
1. Receptores para opsoninas.
Las opsoninas son molculas que tienen
la funcin de unirse a la superficie de
agentes infecciosos para facilitar su
destruccin mediante fagocitosis, por lo
que los receptores para estas molculas
slo se encuentran en clulas fagocticas
y clulas presentadoras de antgenos (1,
21).
Entre las opsoninas ms conocidas y
que tienen un receptor especfico
tenemos a:
a. Protenas de fase aguda. Son
protenas sintetizadas por el
hgado durante un proceso
inflamatorio. Entre estas estn:
Lectina de unin a mananas, que
se une a la manosa de la
superficie de diversos
microorganismos; protena C
reactiva y protena srica amiloide
que se unen a la fosforilcolina de
la superficie bacteriana. Estas
tres protenas adems, pueden
activar al complemento por la ruta
de las lectinas mediante la
8
formacin de un complejo C1-like
o al cortar al C4 y C2 (1, 21).
b. C3b del complemento. Es una
protena que deriva del C3 en la
va clsica, en la va de las
lectinas as como en la va alterna
del complemento. Tiene alta
afinidad por las superficies de
bacterias, hongos y cutculas de
helmintos. Tiene propiedades de
opsonina, para la cual, los
macrfagos tienen receptores
(26, 27).
c. Fraccin cristalizable de los
anticuerpos. Las clulas
fagocticas poseen receptores
para el tercer dominio de las
inmunoglobulinas (1, 26).
2. Receptores para fagocitosis
a. Receptor de manosa de los
macrfagos. Es un receptor que
tiene alta afinidad por la manosa
de diversos agentes infecciosos
(21)
b. Ligando DEC205. Es un receptor
que se ha identificado en clulas
dendrticas y se cree que posee
las mismas propiedades del
receptor de manosa de los
macrfagos (21).
c. Receptor de limpieza de
macrfagos (Macrophage
scavenger receptor) es un
receptor con alta especificidad
para ligandos polianinicos como
cadenas dobles de ARN y
Lipopolisacridos bacterianos
(21).
3. Receptores Toll y Toll-like
Los receptores Toll se descubrieron
como un mecanismo de defensa de las
moscas Drosophila melanogaster. stos
reconocen substancias de los agentes
infecciosos y promueven la sntesis de
substancias microbicidas para
contrarrestar su accin patgena. Su
mecanismo molecular consiste en la
activacin de factores nucleares que
induzcan la sntesis de substancias
microbicidas y den como consecuencia
la lisis del microorganismo agresor (21,
22).
Entre las substancias microbicidas que
se sintetizan por la activacin de los
receptores Toll tenemos a la Diptericina,
la cual acta contra bacterias gram
negativas, la Drosomicina tiene actividad
antifungal y por ltimo est la Defensina
que acta contra gram positivos (7, 21).
Posterior al descubrimiento de los
receptores Toll, se descubrieron unos
receptores semejantes en los ratones y
en los humanos y se les denomin Toll-
like. Estos al igual que sus homlogos de
los insectos, tambin inducen la sntesis
de pptidos microbicidas, citocinas
asociadas a la inflamacin y molculas
del complejo principal de
histocompatibilidad (21).
4. Receptores para citocinas.
La sntesis de receptores para citocinas
ha sido estudiada tanto en la Inmunidad
Innata como en la Inmunidad Adaptativa.
Los efectos de las citocinas sobre las
clulas que participan en la Inmunidad
Innata tienen la funcin de regular su
actividad. La IL-21 tiene efectos
inmunoestimulantes para los linfocitos T
cooperadores del subgrupo 1; sin
embargo, puede exaltar la actividad de
las clulas NK al promover la sntesis de
receptores para otras citocinas como IL-
2, IL-12, IL-18 as como la sntesis de
IFN (28, 29). Por otro lado, durante el
proceso de la fagocitosis, los macrfagos
sintetizan receptores para quimiocinas y
citocinas lo cual favorece la quimiotaxis y
activacin de macrfagos; tambin
contribuye a lograr el enlace entre la
Inmunidad Innata y la adquirida que se
da en la presentacin de antgenos del
macrfago a los linfocitos (1, 2, 30).
9
5. Receptores para la induccin de
apoptosis
La apoptosis se define como la muerte
celular programada. Existen diversos
mecanismos de induccin de apoptosis.
Unos corresponden a los mecanismos
efectores de los linfocitos en la respuesta
inmunitaria celular y otros a los
generados por las clulas asesinas
naturales o NK y que corresponden a los
mecanismos de Inmunidad Innata (1, 31,
32).
La clula NK puede inducir apoptosis
mediante dos mecanismos. Uno por la
interaccin del receptor Fas-ligando
(FasL) en la clula NK y la molcula Fas
de la clula blanco y otro por la accin de
perforinas y granzimas. En este ltimo
hay dos rutas conocidas una que es por
la formacin de poros de perforina, por
donde pasa a travs la granzima y otro
donde la granzima se une a receptores
de manosa y es endocitada mediante
polmeros de Clatrina (Clathrin) (31, 32).
La unin FasL-Fas-FADD activa a la caspasa 8,
la cual, por un lado, estimula a la mitocondria
para que libere el citocromo C mediante la
inhibicin de la molcula Bcl-2 y as se active a la
caspasa 9 y por otro, activa a la caspasa 3 en
conjunto con la caspasa 9 ya activa. La caspasa 3
elimina al I-CAD (inhibidor de la DNAsa
activada por caspasas) y libera a la DNAsa
activada por caspasas (CAD), la cual se trasnloca
al ncleo y fragmenta el ADN de los cromosomas
y se inicia la formacin de los cuerpos apotticos
de la clula blanco (figura 2).
SNTESIS DE CITOCINAS ASOCIADAS A LA
INFLAMACIN.
La produccin de citocinas asociadas a
la inflamacin puede obedecer a
diversos factores (activacin del
complemento, activacin de receptores
Toll o Toll-like, fagocitosis, reacciones de
hipersensibilidad, respuestas
inmunitarias por linfocitos T
cooperadores); sin embargo, para que
esto ocurra se requiere de la presencia
de receptores que activen a los factores
nucleares que induzcan la expresin de
un gene en particular (1, 2, 21, 22).
Las citocinas asociadas a procesos
inflamatorios son la IL-1, IL-6, IL-12 y el
TNF, stas al igual que las aminas
vasoactivas de las clulas cebadas o
mastocitos, modifican la permeabilidad
vascular, adems pueden producir fiebre,
promueven la sntesis de protenas de
fase aguda en el hgado, promueven la
agregacin plaquetaria y activan al
fibringeno con lo que promueven la
formacin de trombos o acumulacin de
fibrina en tejidos (1, 2, 21).
SNTESIS DE PPTIDOS ANTIMICROBIANOS
Existen varios tipos de substancias
antimicrobianas. Algunas son
sintetizadas por los leucocitos, otras son
producidas como parte de las
secreciones naturales en las mucosas y
glndulas exocrinas (7).
La lisozima la podemos encontrar en
todos los fluidos del organismo excepto
en orina, lquido cefalorraqudeo y sudor.
Se encuentra tambin en los lisosomas
de las clulas fagocticas. Su efecto es el
de una muramidasa que rompe los
enlaces glucosdicos del cido N-acetil-
murmico con la N-acetil-glucosamina de
la pared celular de las bacterias gram
positivas (2).
La lactoferrina es una protena que
atrapa el hierro que es esencial para las
bacterias. Adems de encontrarla en los
leucocitos se le puede detectar en la
leche (2, 7).
La betalisina se encuentra en las
secreciones mucosas de la nasofaringe y
tiene actividad bactericida (2).
El Complemento, que se revisar en el
captulo IV, tiene la capacidad de
producir la lisis de cuerpos celulares
(1,2).
10
Catelicidinas y Defensinas, corresponden
a pequeos pptidos (son ms de 38
pptidos diferentes) con un peso menor
a 10 kDa. Son producidas por diversas
clulas en varias especies animales. Se
pueden detectar en los grnulos
azurfilos de los neutrfilos o en
productos de secrecin de las mucosas y
piel (7).
Sus efectos primarios es producir la lisis
de microorganismos y citotoxicidad de
clulas mediante la modificacin de la
permeabilidad de la pared y membrana
celular. Sus efectos secundarios son los
relacionados con la quimiotaxis de
clulas fagocticas (7).
QUIMIOCINAS
Las quimiocinas son citocinas que
producen quimiotaxis y que interaccionan
con receptores especficos en los
leucocitos y otras clulas (7, 23). Son
clasificadas de acuerdo a la ubicacin de dos de las
cuatro cistenas conservadas en la molcula, por lo
que tenemos a las quimiocinas CXC o alfa, CC o
beta, C o gamma y las CX3C o (23).
Las quimiocinas son substancias que
regulan el trfico de leucocitos en la
inflamacin y en los rganos linfoides,
regulan la angiognesis y cicatrizacin,
desarrollo, diferenciacin y maduracin
de linfocitos T cooperadores,
rganogenesis de tejido linfoide y
metstasis de tumores (23).
Las quimiocinas son producidas por
diversas clulas, en los rganos linfoides
y en la piel. Con esto regulan el correcto
trfico de leucocitos en los diferentes
rganos (figura 3) (23).
Los leucocitos regularmente sintetizan
receptores para las quimiocinas,
asimismo los linfocitos los sintetizan
cuando son estimulados por la IL-2 (1, 7,
23)
En resumen: las quimiocinas y sus
receptores son esenciales para la
migracin de clulas fagocticas al sitio
donde ocurre una inflamacin (7, 23)
BIOLOGA DE LOS INTERFERONES
Los interferones (IFNs) son molculas
con diversas actividades biolgicas en el
organismo (1, 33, 34, 35, 36).
Se descubrieron al estudiar los procesos
de infecciones virales, donde controlaban
la diseminacin de los virus (35).
Actualmente se han encontrado ms
propiedades efectoras de los IFNs, entre
las que tenemos:
1. accin antiviral (35)
2. regulan el crecimiento celular
(34, 36)
3. promueven la activacin y
motilidad de macrfagos (34)
4. inducen apoptosis (33, 35)
5. tienen una actividad antitumoral
(35, 36)
6. participan en la regulacin de la
sntesis de anticuerpos (1, 34)
7. disminuyen de la severidad de
reacciones alrgicas (34)
8. participan en la inmunosupresin
de hembras en los primeros
estadios de la gestacin (vacas y
ovejas) (36).
9. tiene una accin sinrgica con
otras citocinas como la IL-6 y el
TNF (1,34).
10. tiene un efecto antagnico con
otras citocinas como la IL-4 (1,
34)
Los interferones se clasifican de acuerdo
al tipo de receptor que ocupan en las
clulas y la consecuente seal
intracelular, por lo que tenemos a los
interferones de tipo I y de tipo II (1, 36,
37).
11
Los interferones de tipo I Tenemos al
IFN, IFN, IFNw, IFNk e IFNt, mientras
que el tipo II corresponde nicamente al
IFN (1, 2, 33, 34, 36, 37).
El IFN se descubri en los cultivos de
fibroblastos; sin embargo, ahora se sabe
que es producido por clulas nucleadas,
excepto por clulas hematopoyticas. Su
principal actividad es la antiviral y es la
primera barrera de defensa en las
infecciones virales (33, 35).
El IFN es producido por los leucocitos.
Sus efectos comprobados son antiviral y
antitumoral. Tiene efecto sinrgico con el
TNF para inducir apoptosis (1, 33, 35)
IFNw es producido por clulas
hematopoyticas y su principal accin es
antiviral (36).
IFNk es producido por los queratinocitos.
Su accin es antiviral (36).
IFNt es producido por los trofoblastos
bovinos, carece de propiedades
antivirales y su participacin se relaciona
ms con las condiciones inmunolgicas
de la gestacin, donde produce
inmunosupresin local en el tero para
evitar el rechazo inmunitario del producto
(36).
IFN es el interfern producido por los
linfocitos y clulas NK. Su produccin se
asocia a la respuesta inmunitaria de tipo
celular por linfocitos T cooperadores del
subgrupo 1. Su actividad antiviral es
baja, mientras que sus propiedades
inmunorreguladoras son altas (1, 29, 34).
Entre sus efectos biolgicos estn la
activacin de macrfagos, inhibicin de
la sntesis de inmunoglobulina E debido
a que antagoniza con la IL-4, tiene
propiedades antitumorales ya que
sinergiza con el TNF, interacciona con
los linfocitos B y favorece el cambio
(switch) IgM a IgG2, entre otros (1, 35,
36, 37).
La accin antiviral de los interferones
tiene tres mecanismos (33, 35).
1. inhibicin de la sntesis de
protenas virales
2. corte de ARN viral de doble
cadena (dsRNAsa)
3. inhibicin de la transcripcin del
ARN mensajero viral
CAPTULO IV
MECANISMOS DE INTERACCIN ENTRE LA INMUNIDAD
INNATA Y LA INDUCCIN DE INMUNIDAD ADQUIRIDA
Los mecanismos de Inmunidad Innata no
se dan de manera aislada, sino que
forman una serie de interacciones
concatenadas que es lo que le da la
funcionalidad al proceso. La gran
mayora de los procesos infecciosos son
controlados en esta etapa y slo algunos
pocos llegan a superar a los mecanismos
de defensa inespecficos con lo que se
desarrolla una enfermedad infecciosa
que requiere de un sistema ms
especfico para controlarlo y as se
desarrolla la inmunidad especfica o
adquirida.
La Inmunidad Innata forma un importante
enlace para generar una Inmunidad
Adquirida que sea efectiva para controlar
y en su caso erradicar a un agente
infeccioso en particular.
Cuando un agente infeccioso logra
atravesar las barreras anatmicas del
organismo, se inicia una batalla campal
entre los agentes infecciosos y los
mecanismos de Inmunidad Innata.
Uno de los primeros mecanismos de
defensa a los que se enfrentan la
mayora de los agentes infecciosos es al
Complemento (C) (1, 21, 26, 27).
El C esta conformado por una serie de
protenas con una elevada afinidad por
las paredes bacterianas, cutculas de
helmintos, azcares de levaduras y
protenas virales. Existen tres
12
mecanismos para activar al C. Uno es la
va clsica, otro es la va alterna y otro es
la va de las lectinas (1, 27).
La va clsica se activa como producto
de una respuesta inmunitaria de tipo
humoral; la va alterna se da en un
proceso primario de infeccin, mientras
que la va de las lectinas ocurre despus
de la liberacin de protenas de fase
aguda (figura 4) (1, 27).
Independientemente de cual sea el
proceso que activ al C los efectos
biolgicos sern los mismos.
1. Produce la lisis de cuerpos
celulares de bacterias, hongos y
levaduras, as como de parsitos
mediante el complejo de ataque a
membrana (CAM) (1, 2, 27).
2. Produce opsonizacin de los
cuerpos celulares donde se fija,
con la intermediacin del C3b
(26)
3. Libera substancias que tienen un
efecto quimiotctico para las
clulas fagocticas como el C2b y
el C5a (1, 2, 27).
4. Produce inflamacin al liberar
anafilatoxinas como el C3a, Ba,
C4a y C5a, que se unen a los
mastocitos o clulas cebadas e
inducen su degranulacin con la
consecuente liberacin de
substancias proinflamatorias (1,
27)
5. Favorece la fagocitosis de
complejos inmunes por la
intermediacin del C3b (1, 27)
6. Contribuye a la activacin de los
linfocitos B para producir una
respuesta inmunitaria por medio
de la interaccin Ag-C3d con el
BCR y el CD21 de los linfocitos
(26, 27)
Una vez que se ha iniciado la activacin
del C, la liberacin de anafilatoxinas
(C3a, Ba, C4a, y C5a) activarn los
canales de calcio de las clulas cebadas
o mastocitos, lo que provocar la entrada
de calcio a estas clulas y la
consecuente degranulacin con la
liberacin de aminas vasoactivas y otras
sustancias que producirn INFLAMACIN (1,
2).
La INFLAMACIN se puede activar no slo
por el C, sino tambin por otros factores
como el factor de Hageman que activa la
ruta de las cininas (Bradicinina) y el
fibrinoltico que activa a la plasmina y
sta a su vez activa al C. Tambin se
puede iniciar un proceso inflamatorio por
la produccin de citocinas
proinflamatorias como la IL-1, la IL-6 y el
TNF (figura 5).
Las utilidades de la INFLAMACIN en el
organismo son varias. Sirve para la
eliminacin de clulas daadas por
traumatismos, atrapar cuerpos extraos
como partculas de carbn (tatuajes,
astillas de madera), contribuye a la
cicatrizacin de heridas, evita que se
difunda un veneno (piquetes de abejas,
otros insectos y algunos arcnidos),
encapsular a parsitos, entre otros; sin
embargo, la inflamacin desde el punto
de vista inmunolgico es una excelente
herramienta para facilitar la fagocitosis
de agentes infecciosos y promover con
esto la presentacin de antgenos para
generar una Inmunidad Adquirida o
Especfica (1, 2, 26, 27, 30).
La INFLAMACIN se inicia con una
vasodilatacin local, esto favorecer la
extravasacin de plasma con lo que se
producir edema e infiltracin de
leucocitos, tambin se producir prurito o
dolor y en su caso, contraccin del
msculo liso (1, 2).
Se liberan otros factores como los
leucotrienos y bradicinina lo que atraer
a ms neutrfilos, quienes iniciarn la
FAGOCITOSIS de los microorganismos y
clulas daadas, as como de partculas
inertes (1,2).
13
La FAGOCITOSIS como mecanismo de
defensa slo se da por clulas
fagocticas profesionales como los
polimorfonucleares y los macrfagos.
La FAGOCITOSIS contempla diversas etapas.
La primera es:
QUIMIOTAXIS: Es la accin de llamado de
las clulas fagocticas (23). Es
promovida por factores quimiotcticos o
quimiocinas. No todos los factores
quimiotcticos son quimiocinas (23).
Algunos tienen otras funciones primarias
como lo son algunos pptidos
antimicrobianos, que cuando se liberan,
tambin tienen la funcin de llamar a las
clulas fagocticas al sitio de inflamacin
(7). Algunos fragmentos del C como el
C2b y el C5a producen quimiotaxis.
Substancias proinflamatorias como los
leucotrienos y la Bradicinina, las que,
adems de modificar la permeabiliadad
vascular, producir dolor y generar la
contraccin del msculo liso, tienen
tambin un efecto quimiotctico para los
neutrfilos. Substancias liberadas por
clulas daadas por traumatismos
pueden tener un efecto quimiotctico.
ADHESIN: la adhesin a la membrana
celular de clulas fagocticas no es un
proceso simple, ya que el potencial zeta
de las membranas puede interferir en la
unin de las superficies. La adhesin
simple y espontnea slo se da con
cuerpos inertes como partculas de
carbn o que posean una carga elctrica
positiva en su superficie. La adhesin a
la superficie de agentes infecciosos se
tiene que dar por medio de opsoninas o
por receptores para algunos
componentes de la pared como el
lipopolisacrido o de la membrana
celular como sera la manosa (1, 21).
Como se mencion en el captulo
anterior, las principales opsoninas son
algunas de las protenas de fase aguda,
componentes del C e inmunoglobulinas
(1, 2, 21).
INGESTIN: esta etapa se da por la
activacin de polmeros de actina que
darn forma al fagosoma. Otra forma de
ingestin es la formacin de vesculas endocticas,
la cual se produce con la ingestin de fluidos
extracelulares. Se puede dar cuando hay
interaccin de una molcula con su receptor y
activa la polimerizacin de la Clatrina, o puede
ser independiente de receptores y Clatrina. La
diferencia entre estos dos tipos de endocitosis, es
que la primera forma un endosoma temprano que
es la fusin de varias vesculas endocticas,
posteriormente se forma el endosoma tardo que se
fusiona con los lisosomas, mientras que el
segundo tipo de endocitosis nunca se fusiona con
lisosomas y se puede presentar en cualquier clula
(30, 38)
DESTRUCCIN DEL AGENTE FAGOCITADO: se
puede dar por dos mecanismos. Uno es
por la produccin de superxidos, los
cuales son producidos por el ensamble
de NADPH oxidasa en la membrana del
fagosoma y tienen un efecto custico
sobre la superficie de los agentes
infecciosos (30). Cuando una clula fagoctica
ingiere a un agente opsonizado con
inmunoglobulinas, la interaccin de la porcin
Fc-fagosoma activa a la NADPH oxidasa. Otro
sistema de destruccin es por
substancias microbicidas, las cuales se
encuentran en las vacuolas lisosomales
de las clulas fagoctica (7, 30).
Los neutrfilos fagocitan tanto a los
microorganismos como clulas daadas
y sus detritus (1, 2, 30). La mayora de
los procesos de fagocitosis de agentes
infecciosos terminan en este punto (1,2);
sin embargo, en el caso de que los
neutrfilos no puedan eliminar a los
agentes patgenos, liberan factores
quimiotcticos para monocitos y de anticuerpos, algunos mecanismos de
macrfagos (1, 2, 23, 30).
Los monocitos y macrfagos adems de
fagocitar microorganismos, liberan
quimiocinas para atraer a los neutrfilos,
citocinas para activar a las plaquetas y al
fibringeno, liberan factores
quimiotcticos para eosinfilos los cuales
contienen en sus grnulos histaminasas
14
que inactivan a la histamina (1, 2, 23,
30).
Los macrfagos pueden liberar IL-1, IL-6
y TNF los cuales promovern la
activacin de los linfocitos, tambin
producen fiebre al activar receptores en
hipotlamo y estimulan al hgado para
producir las protenas de fase aguda, las
que pueden funcionar como opsoninas o
iniciar la cascada del C por la va de las
lectinas (1, 2, 26, 27,30).
Los macrfagos pueden activar a las
clulas NK mediante la liberacin de
citocinas y con esto activarlas para
destruir clulas infectadas por virus o
clulas tumorales mediante la activacin
de los mecanismos de apoptosis o por la
produccin de TNF (1, 2, 28, 29).
La mayora de los procesos de
fagocitosis por macrfagos, terminan con
la migracin de estas clulas hacia los
rganos linfoides secundarios, para
participar en la presentacin de
antgenos a los linfocitos y as promover
una respuesta inmunitaria adquirida (1,
2, 30).
CONCLUSIN
Como se puede observar, en los procesos de
la Inmunidad Innata son pocos los
mecanismos que actan de manera aislada y
la mayora interactan de manera
concatenada para proteger al organismo de
las agresiones de microorganismos y en el
desarrollo del cncer. La Inmunidad Innata
forma un vnculo muy importante para la
activacin de la respuesta inmunitaria
adquirida y a su vez, en la respuesta
inmunitaria se activan, adems de la sntesis
Inmunidad Innata como parte de la respuesta
efectora.
La importancia de la Inmunidad Innata en la
proteccin del organismo es fundamental, por
lo que es necesario que el alumno
comprenda cmo son y cmo se dan las
interacciones moleculares, celulares y
tisulares en los procesos de defensa del
organismo.
 Todos somos ignorantes, lo que ocurre es que
no todos somos ignorantes en las mismas cosas MVZ M en C Francisco Javier Basurto
-Albert Einstein. Alcntara
Concursante.
Sin ms por el momento queda de Uds.

15
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17
Figura 1

Rutas de biosntesis de Prostaglandinas, Prostaciclinas,

Tromboxanos y Leucotrienos. Se muestra la competencia
que existe por las enzimas Ciclooxigenasa y 5-Lipooxigenasa
por los cidos Araquidnico y Eicosapentaenoico

Figura 2

Se muestran las rutas de induccin de apoptosis. Una es por

la interaccin de los receptores Fas-L y Fas-FADD, otra por la
formacin de poros de perforina y la tercera por endocitosis de de la granzima

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Figura 3

Migracin transendotelial de los leucocitos tras la activacin por quimiocinas.

El leucocito circulante interacciona su L-Selectina con la mucina CD34 del
endotelio vascular, la quimiocina interacciona con su receptor en la membrana
del leucocito, esto provoca el reacomodo de la integrina LFA-1 que interacciona
con el ICAM-1 de la clula endotelial y as se permite la diapedesis leucocitaria

Figura 4

Se muestran las tres rutas de activacin del Complemento.

La va clsica requiere de una reaccin antgeno-anticuerpo
La va de las lectinas ocurre despus de la produccin de
protenas de fase aguda.
La va alterna se da de manera espontnea al unirse el C3b
a la superficie de los microorganismos.

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Figura 5

Se muestran las diferentes rutas de desarrollo de un proceso inflamatorio.

Al ocurrir un dao tisular con agentes infecciosos involucrados, se activan las diferentes
vas del Complemento, o la FAGOCITOSIS por macrfagos activados. Por otro lado si hay un
dao epitelial, se activa el factor de Hageman (no mostrado) y se activan otras rutas
como la fibrinoltica, la de la plasmina y la bradicinina.
Tanto la activacin del Complemento como los macrfagos activados promovern la
liberacin de factores quimiotcticos, citocinas y substancias proinflamatorias que
provocarn la modificacin de la permeabilidad de los endotelios vasculares con lo que se
producir la diapedesis de leucocitos y edema

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