INMUNOLOGA TUMORAL E INMUNOTERAPIA DEL CNCER: RESUMEN DE

LA IMPRIMACIN 2013 SITC

Raju R Raval ,vAndrew B Sharabi ,Amanda J Walker ,Charles G Drake y Padmanee

Sharma

Revista para inmunoterapia del cncer2014 2 : 14 DOI: 10.1186 / 2051-1426-2-14

Raval et al .; BioMed Central 2014

Recibido: 26 de de marzo de 2014

Aceptado: 10 de abril de 2014
Publicado: 14 de mayo de 2014

ABSTRACTO

El conocimiento de los mecanismos bsicos del sistema inmune lo que se refiere al

cncer ha aumentado rpidamente. Estos desarrollos han acelerado la traduccin
de estos avances en los avances mdicos para muchos pacientes con cncer. El
sistema inmune est diseado para discriminar entre auto y no auto, y a travs de
la recombinacin gentica prcticamente no hay lmite para el nmero de antgenos
que puede reconocer. Por lo tanto, los eventos mutacionales, translocaciones y
otras alteraciones genticas en las clulas cancerosas pueden ser distinguidos
como alterado-yo y estas diferencias pueden desempear un papel importante en
la prevencin del desarrollo o progresin del cncer. Sin embargo, los tumores
pueden utilizar una variedad de mecanismos para evadir el sistema inmune,
as. bilogos del cncer son el objetivo de los dos comprendan mejor la relacin
entre los tumores y el sistema inmune normal, y para buscar maneras de alterar el
campo de juego para la inmunoterapia del cncer. Resumidos en esta revisin son
las discusiones del 2013 SITC cartilla, que se centr en la revisin de los
conocimientos actuales y futuras direcciones de investigacin relacionadas con la
inmunologa tumoral e inmunoterapia del cncer, incluyendo sesiones sobre la
inmunidad innata, la inmunidad adaptativa, los enfoques teraputicos (clulas
dendrticas, la terapia adoptiva de clulas T , anticuerpos antitumorales, vacunas
contra el cncer, y el bloqueo puesto de control inmunolgico), desafos para
conducir una respuesta inmune antitumoral, seguimiento de las respuestas
inmunes, y el futuro del diseo de ensayos clnicos de inmunoterapia.

PALABRAS CLAVE: CTLA-4 PD-1 Melanoma Cncer de prstata El cncer de

rin El cncer de vejiga PD-L1 LAG-3

INTRODUCCIN

Los sistemas inmune innata y adaptativa funcionan para proteger al husped de

patgenos extraos, y son generalmente tolerante hacia los tejidos del husped -
diferenciar adecuadamente entre auto y antgenos no propios. En el ajuste de un
tumor en evolucin, el sistema inmune est probablemente expuesto a numerosas
previamente invisibles, antgenos, derivados de anomalas
genticas. Curiosamente, se cree que el sistema inmune es capaz de percibir y
eliminar algunos tumores al principio de su desarrollo. Sin embargo, la teora de la
inmunoedicin, que implica el proceso de inmunovigilancia, sugiere que ciertos
tumores escapan de un estado de equilibrio previamente mantenido bajo control por
el sistema inmune, y se hacen clnicamente significativa [ 1 ]. Los onclogos y los
investigadores del cncer se centran en la comprensin de estos mecanismos, y en
la bsqueda de la novela (a menudo combinatoria) se acerca a la inmunoterapia del
cncer. Hay una variedad de enfoques para provocar una respuesta inmune anti-
tumor, con los avances en las tcnicas que implican vacunas contra el cncer
teraputicas, la terapia adoptiva de clulas T, anticuerpos anti-tumorales, y el
bloqueo puesto de control inmunolgico. Adems, la combinacin de estos
enfoques con otras terapias tales como inmunomoduladores (citoquinas,
dinucletidos cclicos, inhibidores de IDO), quimioterapia citotxica, la radioterapia,
o terapias dirigidas molecularmente puede ser la clave para el verdadero potencial
de la inmunoterapia en la gestin futura de pacientes con cncer.

En su deseo de explorar ms all y educar a la comunidad cientfica en general

sobre estos avances, la Sociedad para la Inmunoterapia del Cncer (CUCI) convoc
a una cartilla en la inmunologa tumoral y la Inmunoterapia contra el cncer, que fue
organizado por Padmanee Sharma, MD, PhD y Charles Drake, MD , PhD. Expertos
en el campo de la inmunologa tumoral llevaron conferencias y discusiones sobre
una variedad de temas, incluyendo la inmunidad innata (Vincenzo Bronte, MD),
clulas dendrticas (A. Karolina Paluka, MD, PhD), la inmunidad adoptiva (Jonathan
Powell, MD, PhD), adoptiva de clulas T Terapia (Cassian Yee, MD), anticuerpos
anti-tumorales (Charles Drake, MD, PhD), Desafos para lograr una respuesta
inmune (Jedd Wolchok, MD, PhD), vacunas contra el cncer (Nina Bhardwaj, MD,
PhD), inmunolgico Checkpoint bloqueo (James Allison, PhD), Monitoreo de la
respuesta inmune (Sacha Gnjatic, doctorado), e inmunoterapia Diseo de Ensayos
clnicos (Padmanee Sharma, MD, PhD).

REVISIN

Inmunidad innata
El sistema inmune innato acta como una primera lnea de defensa contra
patgenos extraos, responde en un corto perodo de tiempo en cuestin de
minutos a horas, tiene una variedad de mecanismos efectores, y es a la vez
filogenticamente mayor que y puede dar forma a la respuesta inmune
adaptativa. Hay una multitud de diversos componentes de la inmunidad innata
incluyendo barreras fsicas (epitelio de la piel y membranas mucosas), clulas
efectoras (macrfagos, clulas NK, clulas linfoides innatas, clulas dendrticas,
mastocitos, neutrfilos y eosinfilos, entre otros), los mecanismos de patrn
reconocimiento (receptores de tipo Toll), y los mecanismos humorales (protenas
del complemento o citoquinas). En contraste con la respuesta inmune adaptativa
ms especfica, pero ms lento que consiste principalmente de clulas B y T, la
respuesta inmune innata ms rpida por lo general se caracteriza por la inflamacin
de tejido (con caractersticas fsicas manifiestan normalmente por calor, dolor,
hinchazn y eritema). inflamacin de los tejidos como parte de la respuesta inmune
innata sirve para ayudar a eliminar patgenos extraos invasoras, iniciar la
reparacin de tejidos, y puede servir para estimular la respuesta inmune adaptativa
a travs de clulas B y T. Sin embargo, hay una cantidad significativa de evidencia
de que tanto la inflamacin aguda y crnica puede promover anomalas genticas y
la progresin del cncer.

En un entorno de inflamacin crnica, la diferenciacin de clulas mieloides pueden

estar sesgadas hacia la expansin de las clulas supresoras de origen mieloide
(MDSCs). MDSCs son una poblacin heterognea de clulas inmunes mieloides
derivados (incluyendo macrfagos, neutrfilos y clulas dendrticas) que pueden
tener actividades inmunosupresoras potentes [ 2 ]. Entre estos efectos, MDSCs
pueden inhibir la proliferacin de clulas T y la activacin. En las regiones de la
inflamacin, tales como tumores, estas clulas pueden inhibir las respuestas
inmunes anti-tumorales a travs de la supresin de ambas clulas T y clulas NK
[ 2 ]. En trminos ms generales, se ha demostrado que MDSCs pueden promover
la neoangiognesis, la remodelacin del estroma del tumor, e incluso
metstasis. Curiosamente, las mutaciones dentro de los tumores, tales como
mutaciones de BRAF, pueden conducir estas clulas para producir las citocinas pro-
inflamatorias tales como IL-6, IL-10, y VEGF que han sido implicados en el
desarrollo y la regulacin MDSC [ 2 , 3 ]. Adems, las seales mediadas a travs de
los miembros de la seal de transductor y activador de la transcripcin (STAT1,
STAT3, STAT6) y NF-kB (factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de
las clulas B activadas) factores de transcripcin puede estimular MDSCs para
suprimir anti-tumor inmune respuestas [ 2 , 4 ]. Por lo tanto, encontrar maneras de
disminuir la inflamacin, ya sea crnica o caminos ms explorar especficamente
para limitar la funcin de MDSCs son reas de intensa investigacin. De hecho, un
nmero de agentes farmacolgicos clnicos utilizados actualmente (inhibidores de
la PDE5, la COX-2, inhibidores de arg1, bisfosfonatos, gemcitabina y paclitaxel entre
otros) junto con otros agentes en los ensayos preclnicos puede jugar un papel
profundo en la promocin de respuestas inmunes anti-tumorales mediante la
inhibicin de la funcin o proliferacin de MDSCs [ 5 ]. Por lo tanto, una mayor
comprensin y la bsqueda de formas de modular el sistema inmunitario innato
puede jugar un papel importante en el futuro de la inmunoterapia del cncer.

CLULAS DENDRTICAS
Clulas profesionales presentadoras de antgenos incluyen clulas dendrticas
(DCs), macrfagos y clulas B. De estos DCs son los presentadores de antgeno
ms potentes dado su propiedades morfolgicas y fenotpicas. DCs en la piel se
descubrieron inicialmente por Paul Langerhans y se denominaron clulas
dendrticas por Ralph Steinman debido a las numerosas dendritas que sirven para
aumentar el rea superficial para la presentacin de antgenos y las interacciones
clula-clula [ 6 ]. Importante para su funcin, estas dendritas facilitar altas
concentraciones de complejos de MHC-antgeno y molculas co-estimuladoras de
la superficie celular necesarias para la activacin de clulas T robusto. De esta
manera, las DC sirven como un vnculo clave entre los brazos innata y adaptativa
del sistema inmunolgico. DCs puede desarrollar ya sea linajes hematopoyticos
mieloides o linfoides, que de este modo pueden dar lugar a diferentes subconjuntos
de DCs con funciones que varan. Adems, las DC puede tener diferentes funciones
efectoras en funcin de su tejido de residencia y microambiente. Las clulas de
Langerhans son un subconjunto de las DC que residen en las capas epidrmicas
de la piel y la funcin de patrullar y escanear para patgenos
[continuamente 6 ]. Langerin DCs drmicos negativa son un subconjunto que
residan en la dermis y tambin jugar un papel clave en la generacin de la
inmunidad celular. CD14 intersticial + DCs se cree que son menos eficientes en la
activacin de clulas T vrgenes y han demostrado funciones tolerognicas
[ 7 ]. Plasmacytoid pases en desarrollo son los pases en desarrollo ms frecuentes
en la sangre y juegan un papel clave en la secrecin de interferones de tipo I al
encuentro con los virus [ 8 ]. Es importante destacar que, se ha informado de un
subconjunto de CD8 + DCs en ratones y CD141 + DCs en los seres humanos para
jugar un papel importante en la presentacin cruzada y cebado de las respuestas
inmunes anti-tumorales [ 9 , 10 ]. De nota, las DC derivadas de mdula sea (BMDC)
o DCs derivadas de la sangre perifrica (PBDC) generado por cultivo de monocitos
en IL-4 y GM-CSF se utilizan comnmente para la investigacin, y como vacunas
en ensayos clnicos. Recientemente, las lneas celulares de DC se han desarrollado
que puede facilitar an ms la investigacin de los mecanismos de la funcin DC
[ 11 ]. Sin embargo, siguen existiendo importantes diferencias fenotpicas entre ratn
y DC subconjuntos humanos que no deben pasarse por alto [ 12 ].

En la ausencia de patgenos, las DC son generalmente en un estado de reposo. Sin

embargo, al encontrarse inflamatoria 'peligro' seales, los patrones moleculares
asociados a patgenos (PAMP), la fagocitosis de patgenos, o pinocitosis de restos
celulares pro-inflamatoria, las DC se someten a un proceso de activacin y
maduracin orquestado que es crtica para su funcin. La familia de receptores de
tipo toll (TLR) reconoce una multitud de diferentes PAMPs, y el TLR especfico que
se activa puede sesgar hacia una respuesta inmune efectiva para contrarrestar ese
patgeno especfico [ 13 ]. La activacin de las DC aumenta su expresin en la
superficie celular de MHC de clase I, MHC clase II, CD80, CD86, y adicionales co-
estimuladoras molculas de superficie positivos y negativos. Adicionalmente, las
DCs pueden secretar una gran variedad de citocinas y quimiocinas (incluyendo
interferones, TNF alfa, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23) que puede guiar y
resultante skew T respuestas de clulas beta [ 14 ]. Por ejemplo, sealizacin a
travs de TLR4 generalmente resulta en la produccin de IL-12, que puede sesgar
hacia una T H fenotipo celular 1 T, mientras que la sealizacin a travs TLR6 puede
resultar en la produccin de IL-10 sesgando hacia una T H 2 T fenotipo celular
[ 15 , 16 ]. Tras la activacin, ciertos DCs hasta de regular molculas especficas de
adhesin celular que facilitan la migracin de su tejido de residencia de nuevo a un
ganglio linftico o folculo linfoide para presentar el antgeno a que residen las
clulas-T. Es importante destacar que, el tipo de proceso de maduracin que la DC
pasa a travs de puede tener un efecto distinto sobre la respuesta inmune que se
suscit.
Dado que las CD son tales clulas antgeno potente que presentan, ha habido un
esfuerzo significativo dirigido a inducir respuestas inmunes anti-tumorales utilizando
DCs. Inmunoterapia basada DC pretende inducir una respuesta anti-tumoral eficaz
usando DCs generadas externamente como clulas presentadoras de antgeno. La
aplicacin generalizada de este enfoque se ha visto obstaculizada por problemas
logsticos y el xito clnico limitado. Sin embargo, la primera FDA aprob la
inmunoterapia basada en DC (sipuleucel-T) fue aprobada en 2010 para los hombres
con cncer de prstata resistente a la castracin metastsico. Esta vacuna basada
en clulas utiliza PBMCs incubadas con una protena de fusin Fosfatasa cida
prosttica GM-CSF que impulsa la maduracin de monocitos a clulas
dendrticas. En un ensayo controlado aleatorizado en los hombres con cncer de
prstata resistente a la castracin, el tratamiento con sipuleucel-T result en una
mejora 4,1 meses en la mediana de supervivencia en comparacin con placebo (HR
0,78; p = 0,03) [ 17 ]. En general, este inmunoterapia dirigida tiene un perfil de
seguridad favorable con los principales efectos secundarios limitados a escalofros,
fiebre y dolor de cabeza.

Los esfuerzos recientes se han centrado en la mejora de la potencia de los pases

en desarrollo con el objetivo de aumentar la magnitud y la duracin de un inducido
respuestas inmunes anti-tumorales utilizando segundo y vacunas DC 3
generacin. Una estrategia es apuntar a antgenos a subconjuntos especficos de
DCs cebados para inducir la respuesta inmune de inters. Otra estrategia es utilizar
agonistas especficos de DC tales como anti-CD40 para conducir DC generado
respuestas inmunes in vivo [ 18 , 19 ]. Finalmente, atenuadores de la presentacin
de antgenos, tales como SOCS1 y A20 se han demostrado para restringir la
capacidad de las DC para inducir una respuesta inmune potente en parte mediante
el bloqueo de la secrecin de citocinas crticos. Una nueva estrategia de inhibir estos
reguladores negativos utilizando la tecnologa de siRNA puede ser clave para la
eliminacin de los frenos en pases en desarrollo y desbloqueo de su potencial para
la inmunoterapia [ 20 , 21 ].

EL SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO

El brazo de adaptacin del sistema inmune consiste en clulas B y clulas T. En
contraste con la respuesta inmune innata que reconoce patgenos basados en
patrones moleculares no especficas, tales como ARN de cadena simple o
lipopolisacrido, la respuesta inmune adaptativa es impulsado por una gran
variedad de receptores de antgenos increblemente diversos y altamente
especficos en las clulas T (TCR) y B clulas (BCR). La diversidad y la especificidad
de estos receptores especficos de antgeno son el resultado de V (D) J
recombinacin, una forma de recombinacin gentica que combina al azar variable,
Diversidad, y uniendo segmentos de genes, y permite la generacin de millones de
diferentes receptores altamente especficos. Una respuesta inmune efectiva se
inicia cuando una clula B o clula T reconoce el antgeno en un contexto pro-
estimuladoras, y se somete a la activacin y proliferacin selectiva. Este proceso
proliferativo, como resultado de la activacin, se conoce como la seleccin clonal y
promueve respuestas inmunes especficas de antgeno robustas, as como el
desarrollo de clulas de memoria de larga duracin. Este ltimo fenmeno permite
una respuesta inmune ms rpida y slida a la reexposicin al mismo patgeno. La
comprensin de cmo se acopla el brazo de adaptacin del sistema inmune y
regulada requiere conocimiento tanto de clulas B y la biologa de las clulas T.

El resto de unin del receptor de clulas B (BCR) es una inmunoglobulina de la

superficie celular que es capaz de reconocer el antgeno soluble basado en su sitio
de unin a antgeno nico. Una vez que el BCR est reticulado por el antgeno
especfico, soluble, la clula sufre el crecimiento, la divisin y la diferenciacin
adicional en una clula de plasma. Esto conduce a la proliferacin de un grupo de
clulas plasmticas del mismo clon que secretan colectivamente grandes
cantidades de anticuerpos altamente especficos, en un proceso similar a la
seleccin clonal de las clulas T. Brevemente, los anticuerpos son glicoprotenas en
forma de Y que contienen una variable (de unin al antgeno) y una regin
constante. La regin constante especifica la clase de anticuerpo (en los seres
humanos: IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM). Los anticuerpos tienen varios mecanismos
efectores incluyendo la neutralizacin del antgeno, la aglutinacin de los microbios,
la precipitacin de los antgenos disueltos, la activacin de la cascada del
complemento, y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

A diferencia de las clulas B y las clulas T gamma-delta, que pueden detectar

antgeno soluble, las clulas T clsicas (alfa-beta) reconocen el antgeno en forma
de pequeos pptidos presentados por clulas presentadoras de antgeno en el
contexto de molculas MHC en la superficie celular. Antgenos intracelulares se
proteolizadas y pptidos representativos se presentan en la superficie de clulas
complejadas dentro de la ranura de la molcula MHC. Las clulas T entonces
detectar antgeno unido a molculas de MHC en las superficies celulares. Hay dos
clases principales de clulas T y molculas del MHC. El subconjunto de clulas T
CD4 + se une al antgeno presentado por molculas MHC de clase II, que se
expresan principalmente por clulas presentadoras de antgeno (APCs). Clulas T
CD8 + se unen a molculas de MHC de clase I, que estn presentes en todas las
clulas nucleadas, incluyendo APCs. Despus de una clula T CD4 + vrgenes se
acopla mediante una APC, se diferencia adems en uno de los muchos tipos de
clulas efectoras CD4 +, dependiendo del entorno de citoquinas del microambiente
durante la activacin. Una ruta de acceso es de diferenciarse en una clula T
ayudante y liberar citoquinas que ayuda activar las clulas B, clulas NK y
linfocitos citotxicos CD8 +. Existen diferentes tipos de clulas T helper que tienen
papeles distintos en funcin del agente patgeno y el tipo de respuesta inmune que
se generan (T H 1, T H 2, T H 17, etc.). Cuando una clula T CD4 + reconoce el
antgeno en el contexto de un entorno no inflamado (TGF-beta, IL-10), que puede
diferenciarse en una clula T reguladora (Treg). Tregs son importantes reguladores
negativos del sistema inmune y son un objetivo robusto para la inmunoterapia del
cncer debido a que a menudo estn presentes en el tejido tumoral y se sabe que
inhiben la respuesta inmune anti-tumor adaptativa e innata del husped. En
contraste con las clulas T CD4 + ayudante, las clulas T CD8 + son responsables
de celular directa citotoxicidad mediada despus de la activacin por las APC y se
cree que desempean un papel central en la respuesta inmune anti-tumor. Despus
de ser activado y ejerciendo sus efectos citotxicos, la mayora de las clulas T CD8
+ se someten a la muerte celular programada como un mecanismo de
compensacin para evitar el exceso de activacin del sistema inmune y limitando
de este modo el potencial dao colateral. Sin embargo, una minora (5-10%) de las
clulas T CD8 + diferenciadas terminalmente activados se convertir en clulas de
memoria de larga vida. Estas clulas T demuestran mejorado respuestas
funcionales a la reexposicin al antgeno en comparacin con clulas T
vrgenes. Provocar una respuesta de memoria es un objetivo ideal de la
inmunoterapia del cncer debido a la presencia de clulas de memoria limita
potencialmente el nuevo crecimiento del tumor y la diseminacin metastsica,
incluso meses a aos despus de la erradicacin de la enfermedad clnicamente
evidente.

La respuesta inmune adaptativa est estrechamente regulada por coestimuladora

mltiple y vas coinhibitory. Como se describi anteriormente, se requiere la unin
del TCR al antgeno / complejo MHC (seal 1) para la activacin de las clulas T
vrgenes. Sin embargo, la seal 1 no es suficiente para generar y mantener una
respuesta inmune adaptativa. Plena activacin de una clula T tambin requiere la
participacin simultnea de molculas coestimuladoras positivos presentes en las
APC activadas, conocidas como seal 2. Estas molculas coestimuladoras no estn
presentes en las APC quiescentes, clulas tumorales o clulas husped
normales. Un ejemplo clsico de una va coestimuladora es la interaccin entre B7
expresado sobre una APC y CD28 expresado en clulas T [ 22 ]. Cuando se activan
el complejo MHC / antgeno y el (seal 1) TCR, y de la va coestimuladora (seal 2),
existe proliferacin y activacin de clulas T. Dado que tanto coestimuladora y
molculas coinhibitory pueden estar presentes al mismo tiempo, la seal 2 es quizs
ms apropiadamente conceptualizada como la suma de ambas seales
coestimuladoras y seales coinhibitory que determinan el fenotipo de clulas
T. Despus de la activacin, las clulas T expresan receptores coinhibitory tales
como CTLA-4, PD-1, y LAG-3. Estos coinhibitors compensatorios atenan la
respuesta inmune y son a menudo cooptado por tumores para evadir la respuesta
inmune anti-tumor natural del husped.

La generacin de la diversidad receptor de antgeno es un evento post-lnea

germinal estocstico, que implica la recombinacin somtica de los segmentos de
genes, y es necesaria para hacer frente a la gran variedad de patgenos
potenciales. Sin embargo, debe haber mecanismos para evitar que estos receptores
de identificar y reaccionar con los tejidos del husped. Colectivamente, la tolerancia
auto inmunolgica es generado por los procesos de tolerancia central y
perifrica. En trminos amplios, la tolerancia central implica el proceso de delecin
clonal de las clulas T autorreactivas en el timo, mientras que la tolerancia perifrica
incorpora mltiples mecanismos de supresin de las respuestas inmunes en los
tejidos fuera del timo y la mdula sea. Por ejemplo, una forma de tolerancia que
se conoce como la anergia, y se produce cuando un receptor de clula T reconoce
su antgeno afn en ausencia de molculas coestimuladoras apropiadas (es decir,
slo la seal 1 se transmite). Esto es a menudo el caso para el reconocimiento de
clulas T CD8 de las clulas tumorales, porque las clulas tumorales no expresan
las molculas coestimuladoras apropiadas en su superficie. Alternativamente, las
clulas T activadas que reciben repiten estimulacin excesiva a travs de seal 1
con o sin seal 2 pueden desarrollar un fenotipo agotado convertirse en incapaces
de activacin adicional o divisin incluso cuando se expone al antgeno en
condiciones pro-estimuladoras. En la inmunidad del cncer, las APC tambin puede
jugar un papel en la tolerancia mediante la presentacin de antgenos en un entorno
tolerognico que conduce a una falta de activacin de clulas T y el agotamiento
potencial. clulas T agotados son por lo general incapaces de activacin, incluso en
presencia de un APC totalmente activado. Al igual que en la diferenciacin de las
clulas T y la maduracin, la activacin de clulas T tambin est claramente
influenciado por el microambiente en el reconocimiento de antgenos, y la suma neta
de seales dicta la respuesta inmune. Las estrategias potenciales para inducir
respuestas inmunitarias antitumorales sostenidos a menudo se centran en la
modificacin tanto coestimuladoras y las vas inhibitorias. La inmunoterapia del
cncer ideal sera provocar una respuesta inmune altamente especfica y duradero
- dos caractersticas nicas para la inmunidad adaptativa. Adems comprensin de
la tolerancia inmune y la matriz de las redes coestimuladoras y de sealizacin
inhibidora que regulan las respuestas inmunes anti-tumorales ser crtico con el fin
de optimizar las estrategias de tratamiento actuales y promover el descubrimiento
de nuevos agentes inmunomoduladores.

TERAPIA ADOPTIVA DE CLULAS T

Terapia adoptiva de clulas T (ACT) es una forma prometedora y rpido avance de
la inmunoterapia que supera la tolerancia mediante el aprovechamiento de la
capacidad natural de las clulas inmunes para reconocer y eliminar las clulas diana
con el fin de generar respuestas inmunes anti-tumorales duraderas. Terapia
adoptiva de clulas T implica la infusin de clulas T manipuladas
externamente. Los linfocitos infiltrantes de tumor Existen mltiples fuentes y tipos
de clulas T utilizados para la terapia adoptiva, incluyendo expandido y activado
(TIL), las clulas T modificadas ex-vivo para expresar un TCR especfico, y las
clulas T ingeniera gentica para expresar un receptor que es una fusin entre un
anticuerpo y maquinaria intracelular del receptor de la clula T, un denominado
receptor antgeno quimrico, o CAR [ 23 ].

El potencial para tratar tumores slidos metastsicos travs de la manipulacin de

las clulas T endgenas se explor primero a principios de 1990 con el uso de alta
dosis intravenosa de interleuquina-2 (IL-2), un cannica T factor de crecimiento
celular [ 24 ]. Altas dosis de IL-2 fue aprobado por la FDA en 1992 y conduce a la
completa respuestas duraderas en el 5-10% de los pacientes con melanoma
metastsico y el cncer de clulas renales [ 25 , 26 ]. Sobre la base de este xito,
innovadoras estrategias de tratamiento utilizando linfocitos infiltrantes de tumor (TIL)
se desarrollaron. Terapia TIL implica linfocitos extraer de tejido tumoral, ex vivo de
expansin con IL-2 seguido de reinfusin [ 27 ]. Un anlisis reciente agrupado de
protocolos TIL report una tasa de respuesta completa del 20% y una tasa de
respuesta del 70% en general objetivo en pacientes con melanoma [ 28 ]. Antes de
la infusin de clulas T, los pacientes reciben terapia leukoreductive no
mieloablativo (por ejemplo, ciclofosfamida y fludarabina, con o sin irradiacin total
del cuerpo) con el fin de promover la proliferacin homeosttica de las clulas T
infundidas. Despus de la infusin, los pacientes requieren terapia de
mantenimiento con alta dosis de IL-2. Los acontecimientos adversos graves se
observaron en estos ensayos, incluyendo uvetis, neumona PCP y respiratoria que
requiere intubacin compromiso. Aunque se cree que los TIL expandidas para ser
una de las estrategias menos actuar mucha mano de obra, varias limitaciones
impiden la adopcin generalizada en el momento actual. Estos incluyen la
necesidad de adecuadas instalaciones equipadas de procesamiento celular, as
como la necesidad de que los pacientes tienen tumores moderadamente
voluminosos para el aislamiento TIL. Otro enfoque para adoptivos terapia de clulas
T es el uso de clulas T especficas de tumor perifrico endgenos que se expanden
especficamente y activa ex vivo con reintroduccin en el husped a travs de la
transferencia adoptiva [ 29 , 30 , 31 ]. Este enfoque es algo laborioso, que implica
mltiples sesiones de fresis para aislar PBMC seguido por la expansin de las
clulas T especficas de antgeno.

Mltiples enfoques se han explorado en un esfuerzo por ampliar el uso de la ACT a

otros tipos de cncer de melanoma. Una de las estrategias ms prometedoras es
para administrar las clulas T que han sido modificadas por ingeniera gentica para
expresar receptores de antgenos especficos de tumores. Estos pueden ser los
TCR tradicionales que reconocen eptopos de intracelular antigenspresented por
molculas de MHC o receptores de antgenos quimricos (CAR) que incluyen una
sola cadena de regin variable de anticuerpo extracelular se uni con la porcin
intracelular de un TCR. Los coches son nicos en que se combinan la actividad
citotxica de una clula T CD8 + con la capacidad de reconocimiento de antgeno
altamente vido y MHC-independiente de anticuerpos monoclonales de alta
afinidad. Para ayudar a superar los mecanismos de tolerancia, los coches de
segunda generacin incluyen expresin de co-estimuladoras dominios de
sealizacin, adems de la CAR. Ha habido prometedores resultados clnicos con
leucemia linfoctica crnica refractaria (CLL), utilizando un vector lentiviral derivado
que expresa un coche con especificidad para CD19 (un antgeno de clula B)
[ 32 ]. Este coche se acopla con dos dominios de sealizacin, incluyendo el dominio
citoplsmico del receptor de 41BB (CD137), que sirve como un receptor
coestimuladora en clulas T, y CD3-zeta, un componente de transduccin de
seales del receptor de antgeno de clulas T. Dos de los tres pacientes con CLL
tratados con este rgimen demostraron una remisin completa, y una parte de las
clulas T transformadas que expresan el CAR persistieron como clulas T de
memoria que conservan la funcionalidad de CD19 efector [ 32 ]. A diferencia de la
terapia TIL que a menudo conduce a la toxicidad sistmica generalizada, los de
grado 3 o 4 toxicidades experimentados en esta serie clnica fueron el sndrome de
lisis tumoral con la liberacin de citoquinas asociada y linfopenia. Sin embargo, no
inesperadamente, los pacientes experimentan aplasia de clulas B crnica y
hipogammaglobulinemia [ 33 ]. Terapia adoptiva de clulas T representa un avance
para la medicina personalizada en forma de terapias celulares personalizados. Sin
embargo, varios desafos tendrn que ser abordados antes de que estas
tecnologas estn disponibles y se ofrece como un estndar de cuidado en el
comercio. Los esfuerzos estn actualmente en marcha para demostrar que la
terapia adoptiva de clulas T es clnicamente eficaz, seguro, reproducible, quizs lo
ms importante, exportable ms all de un rango limitado de centros acadmicos.

LOS ANTICUERPOS ANTI-TUMORALES

Los anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos contra antgenos asociados a
tumores como CD20 y HER-2 son un estndar de tratamiento de cuidado en muchos
tumores malignos. Esta tecnologa fue facilitada por el conocimiento simultneo de
la estructura del anticuerpo y la aplicacin de la tecnologa de hibridomas, lo que
lleva a un Premio Nobel por Jerne, Kohler y Milstein en 1984. Los anticuerpos son
agentes altamente especficos, y el conocimiento de su estructura y modificaciones
posibles juega un cada vez papel importante en la inmunoterapia del cncer. Hay
una regin extremadamente diversa pero altamente especfica (con potencialmente
baja afinidad nanomolar) llam la regin Fab que se une fragmentos de
antgeno. Adems, la regin Fc (dominio constante) controla la respuesta inmune
del husped. Aunque hay una variedad de subtipos de anticuerpos, en el contexto
de anticuerpos IgG (utilizado principalmente para agentes teraputicos en
oncologa) hay cuatro receptores Fc gamma (Fc? R) en los seres humanos. En
general, la porcin Fc de un anticuerpo puede interactuar con receptores Fc en
clulas tales como las clulas asesinas naturales (NK), promoviendo as la lisis de
clulas diana mAb unido a travs de un proceso conocido como la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Los anticuerpos monoclonales tambin
pueden mediar en la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) activando
directamente el complejo de ataque de cascada del complemento y de la membrana
(MAC). CDC requieren generalmente la reticulacin de anticuerpos, y este enfoque
se utiliza muy poco en el desarrollo de anticuerpos monoclonales para el tratamiento
del cncer. subtipos IgG1 de mAb a menudo pueden tener la ADCC ms
significativo, mientras que se cree que mAbs del subtipo IgG4 humana para
funcionar principalmente como agonistas (sealizacin) o antagonistas (bloqueo)
con un mnimo de ADCC, especialmente si glicosilacin regin Fc se elimina.

En los ltimos aos han surgido una serie de tecnologas de anticuerpos

modificados, incluyendo radioinmunoterapias, molculas TRAP, conjugados
anticuerpo-frmaco (ADC), de encaje de una sola cadena doble especificidad de
clulas T bi-especfico (picaduras), y receptores de antgenos quimricos (CAR). De
hecho, ya en 2002 la FDA aprob radioimmunoisotopes para tratar el linfoma
refractario no Hodgkin con agentes tales como ibritumomab (anti-CD20 + itrio-90) y
en 2003 tositumomab (anti-CD20 + Yodo 131). En 2012 la FDA aprob el uso de
aflibercept (una molcula TRAP combinando 2 regiones separadas que imitan
VEGFR1 y VEGFR2 unido a una regin IgG1 Fc) para carcinoma colorrectal
metastsico. Tambin ha habido una gran cantidad de emocin sobre el desarrollo
de conjugados anticuerpo-frmaco, ya que estos agentes estn diseados para
mejorar la administracin local de agentes quimioteraputicos altamente txicos y
al mismo tiempo tratar de minimizar la toxicidad sistmica. En 2011 la FDA aprob
Brentuximab vedotina (anti-CD30-MMAE [monometil auristatn E]) para el linfoma de
Hodgkin en recada o refractario o linfoma anaplsico de clulas grandes y en 2013
aprob emtansina trastuzumab (TDM-1) para los pacientes con cncer de mama
HER2 positivo metastsico.

Otra tecnologa interesante ha sido el desarrollo de anticuerpos bi-especficos de

ingeniera, en la que un brazo fragmento se une a la porcin de CD3 del receptor
de clulas T (TCR) en los linfocitos T, y el otro brazo fragmento lleva especificidad
para un antgeno tumoral. Estas construcciones tienen por objeto co-localizar los
linfocitos T a las clulas tumorales y por lo tanto inducir respuestas inmunes anti-
tumorales. Blinatumomab (un bocado especfico para la superficie de la clula B
marcador CD19) se encuentra actualmente en fase I y II de los ensayos clnicos en
linfoma no de Hodgkin y la leucemia linfoblstica aguda (ALL), entre otras
enfermedades [ 34 , 35 ]. Aunque se discute en detalle en la revisin de la terapia
adoptiva de clulas T, la ingeniera de las clulas T para expresar receptores de
antgenos quimricos (CAR) para la inmunoterapia del cncer es tambin un
anticuerpo basado orientacin modalidad. Adems de una variedad de objetivos
que los coches han sido diseados (incluyendo CD19), una de las nuevas
aplicaciones interesantes para esta tecnologa se basa en el trabajo preclnico
detallada para la orientacin de la variante de empalme EGFRvIII en Glioblastoma
Multiforme humana (GBM). Sobre la base de un rpido desarrollo de esta
tecnologa, ya se han iniciado ensayos clnicos en pacientes con recurrencia de
GBM que utilizan las CAR EGFRvIII en el NIH, y los ensayos para los pacientes
recin diagnosticados (despus de la norma inicial de la ciruga cuidado y la
radiacin concurrente con quimioterapia) pueden abrir en 2014 [ 36 , 37 ]. De hecho,
es probable que las inmunoterapias basadas anticuerpo monoclonal es probable
que representan una porcin creciente de la cartera de oncologa en los aos
venideros.

OBSTCULOS A LA CONDUCCIN DE UNA RESPUESTA INMUNE

El sistema inmunolgico es extremadamente potente, como se evidencia por la
enfermedad auto-inmune o tormenta de citocinas. Con el fin de ampliar y responder
a los patgenos existen bucles de retroalimentacin positivos inherentes que
facilitan la activacin rpidamente. Sin embargo, con el fin de mantener la
homeostasis y evitar las complicaciones potencialmente peligrosas de la activacin
inmune excesiva, hay sin duda an ms potente bucles de retroalimentacin
reguladores negativos. De hecho, hay una variedad de diferentes mecanismos
utilizados para suprimir la respuesta inmune incluyendo barreras fsicas, la prdida
de antgeno o MHC, el aumento de expresin de molculas de superficie celular
inhibitorias, la secrecin de citocinas inhibidoras, y el reclutamiento de poblaciones
de clulas supresor. Por desgracia, las clulas tumorales agresivas secuestran
estos mecanismos para evadir el sistema inmune y esto presenta obstculos para
la iniciacin y propagacin de una respuesta inmune antitumoral xito.
El concepto de la vigilancia inmunolgica fue propuesto inicialmente por Burnet y
Thomas. La vigilancia inmune propone que el sistema inmunolgico est
constantemente cribado y potencialmente eliminar las clulas cancerosas
aberrantes o transformadas. Robert Schreiber y sus colegas llevaron el concepto de
nuevo a la vanguardia en 2004 con las tres E de cncer de inmunoedicin:
Eliminacin, equilibrio, y Escape [ 1 ]. La eliminacin es la fase inicial de la vigilancia
inmune, donde los sistemas inmunitarios innato y adaptativo trabajan juntos para
destruir y controlar las clulas malignas. Sin embargo, hay un estado propuesto de
equilibrio en un punto donde las clulas cancerosas se han acumulado suficientes
alteraciones de resistir inmune mediada por la muerte celular y sobrevivir en un
estado estacionario. En algn momento posterior a esto las clulas cancerosas
continan para suprimir el sistema inmune hasta el punto de que se convierta en
refractario y alcanzan la fase de escape en el que rpidamente proliferan y
propagacin.

Uno de los obstculos ms fundamentales a la funcin inmunolgica es un sitio

barrera fsica o inmuno-privilegiado, que se define como un lugar fisiolgico en el
que las clulas del sistema inmunolgico tienen un acceso limitado y donde el
sistema inmune est restringida o suprimida por fsico, as como mecanismos
moleculares. Hay cuatro principales sitios privilegiados inmune en el cuerpo
humano: el cerebro, el ojo, el feto intrauterino / placenta y los testculos. El propsito
de estos sitios inmunes privilegiados es proteger estructuras delicadas y sensibles,
que tambin pueden albergar eptopos antignicos potencialmente extranjeros o
inmunognicas de la destruccin por el sistema inmune. En el caso de la barrera
hematoenceflica (BBB) esto no es ciertamente absoluta como la inflamacin puede
aumentar la permeabilidad de la BBB, sin embargo, sigue siendo una consideracin
importante cuando se utiliza una inmunoterapia sistmica para tratar la enfermedad
intracraneal.

Melanoma metastsico proporciona amplia evidencia para los procesos implicados

en inmunolgico de edicin de [ 38 ]. Por ejemplo, el melanoma maligno es conocido
por tener bajos niveles basales de HLA. Adems, los pacientes con melanoma
metastsico se ha observado que tienen mayores cantidades de clulas mieloides
derivadas supresores (MDSC) [ 39 ]. Estos CD14 + MDSC tambin se mostr a
suprimir directamente la proliferacin de clulas T ex vivo [ 39 ]. Uno de los
obstculos inherentes cuando intentan provocar una respuesta inmune contra los
antgenos tumorales es que muchos de los antgenos habr antgenos propios a los
que las clulas T de alta avidez se han eliminado o anergizadas a travs de la
tolerancia central o perifrico previamente. Sin embargo, las clulas T mediadas por
respuestas inmunes eficaces con beneficio clnico pueden montarse contra
antgenos de melanoma asociados a tumores incluyendo la tirosinasa, MART-1 /
Melan-A, y mutado CDK4. Una estrategia interesante para superar la tolerancia a
antgenos propios es xenognico inmunizacin con ADN, con lo que el ADN
xenognico de un ratn, por ejemplo, se utiliza para la inmunidad prime mediante la
diversificacin de los eptopos antignicos [ 40 , 41 ].
Uno de los mecanismos de regulacin ahora bien conocidos que sirven para
amortiguar o apagar las respuestas de clulas T son molculas de punto de control
inmunes expresados en la superficie de clulas T, incluyendo CTLA-4 y PD-1. Un
rea de investigacin activa es la capacidad dinmica de las clulas tumorales para
regular positivamente o expresar ligandos para estos puntos de control tales como
PD-L1 o PD-L2. Claramente ser necesario un enfoque combinatorio para superar
las mltiples capas de la regulacin negativa, que podran incluir el bloqueo puesto
de control combinado [ 42 ], transferencia adoptiva de clulas T con lymphablation,
o la incorporacin de otras modalidades tales como la radioterapia, que se ha
demostrado para regular al alza la expresin de MHC y aumentar la susceptibilidad
a inmune mediada por la muerte celular [ 43 ].

VACUNAS CONTRA EL CNCER

Vacunas contra el cncer, como las vacunas convencionales que se utilizan para
prevenir enfermedades infecciosas, generalmente implican la inoculacin de un
paciente con un reactivo diseado para inducir una respuesta inmune especfica de
antgeno. Vacunas de enfermedades infecciosas, sin embargo, son vacunas
preventivas que se basan en cebado de la respuesta inmune adaptativa para
generar una respuesta de memoria que puede expandirse ms rpidamente tras la
exposicin a agentes patgenos y prevenir la infeccin en toda regla. En el caso del
cncer, virus oncognicos son un blanco ideal para vacunas contra el cncer
preventivas, y la vacuna contra el VPH se ha demostrado en ensayos clnicos
grandes para reducir drsticamente las posibilidades de desarrollar cncer de cuello
de tero [ 44 ]. Es importante destacar que, mltiples otros tejidos tales como
mucosa oral y anal son susceptibles a la transformacin mediada por HPV, y por lo
tanto la vacuna del VPH tiene el potencial de reducir el desarrollo de mltiples tipos
diferentes de cncer. Otros ejemplos de vacunas contra el cncer preventivas
incluyen la vacuna contra el VHB que puede reducir significativamente la incidencia
de carcinoma hepatocelular [ 45 ]. Vacunas teraputicas de cncer, por otro lado,
tienen como objetivo tratar el cncer despus del diagnstico. Esta tarea puede ser
mucho ms difcil dado el desarrollo de mecanismos de tolerancia inmune y los
obstculos a la funcin inmune como se describe anteriormente. En general, varias
categoras amplias de vacunas contra el cncer teraputicas incluyen vacuna de
pptido basado, las vacunas basadas en clulas, vacuna basada en virus y vacunas
basadas en ex vivo las clulas dendrticas generadas. Este es un tema muy amplio,
que ha sido bien cubierto en varias revisiones recientes [ 46 , 47 ].

EL BLOQUEO PUESTO DE CONTROL INMUNOLGICO

Probablemente debido principalmente al reciente xito clnico [ 48 , 49 , 50 ] una
gran cantidad de emocin en la inmunoterapia ha rodeado an ms la comprensin
y la modulacin de los puestos de control inmunolgico para la inmunoterapia del
cncer. Como se describi anteriormente, cuando una clula T interacta con una
clula presentadora de antgeno (APC) a travs del TCR-antgeno complejo / MHC,
hay seales tanto coestimuladoras y coinhibitory que ocurren simultneamente que
en ltima instancia afecta a las respuestas de clulas T aguas abajo. La
coestimulacin implica clsicamente la interaccin de B7 con CD28, y la alteracin
de esta interaccin por la presencia de CTLA-4 en la superficie de las clulas T es
un ejemplo de coinhibition [ 51 , 52 ]. Los primeros trabajos en el campo dirigido por
Allison y sus colegas mostraron que en modelos preclnicos bloqueo de CTLA-4
induce una respuesta inmune anti-tumor [ 53 ]. Este cuerpo de trabajo inicial culmin
en un ensayo de fase III en el que CTLA-4 bloqueo con un anti-CTLA-4 mAb mejor
la supervivencia global en pacientes con melanoma metastsico en comparacin
con los pacientes que recibieron una vacuna de tumor [ 54 ], y para la posterior
aprobacin de la anti-CTLA-4 ipilimumab anticuerpo para el melanoma metastsico
[ 55 ].

Los linfocitos infiltrantes de tumores pueden expresar, adems de CTLA-4, otras

molculas de punto de control inmune tales como PD-1, LAG-3, y TIM-3 entre otros
[ 56 , 57 , 58 ]. Como se discuti anteriormente, PD-1 inhibicin parece tener
actividad clnica en una variedad de cnceres, que muestra respuestas duraderas
en una proporcin de pacientes, muchos de los cuales fracasaron otras terapias
[ 48 , 49 ]. Adems, la combinacin de CTLA-4 bloqueo con PD-1 bloqueo
(ipilimumab + nivolumab) en pacientes con melanoma metastsico o avanzado
mostr una gran proporcin de pacientes con respuestas dramticos y rpidos en
la carga de su enfermedad con una proporcin de pacientes que mantuvieron una
respuesta duradera [ 59 ]. Estos inhibidores de punto de control tambin estn
siendo probados en una variedad de tipos de tumores, incluyendo carcinoma de
pulmn no microctico (CPNM), carcinoma de pulmn de clulas (SCLC), carcinoma
de clulas renales (RCC), cncer de prstata, y tumores malignos
hematolgicos. Haciendo hincapi adems inters en bloqueo puesto de control
combinado, un ensayo de fase I que combina PD-1 y la inhibicin LAG-3 ha abierto
recientemente. Otros enfoques de combinacin incluyen la combinacin de bloqueo
puesto de control inmunolgico con quimioterapia (citotxico o regmenes de dosis
bajas), o otras terapias inmunomoduladoras (incluyendo citoquinas tales como IL-2
o IL-21, las vacunas basadas celular, las vacunas de pptidos, o indolamina 2-3
dioxigenasa inhibidores), terapias dirigidas molecularmente (inhibidores de JAK /
STAT, inhibidores de BRAF), y la terapia de radiacin (radiacin estereotctica
frente a la terapia de radiacin convencional o de intensidad modulada). En
particular, la combinacin de la terapia de radiacin con la inmunoterapia es un rea
de intensa actividad de investigacin clnica y preclnica, incitado en cierto grado por
un informe reciente caso de un potencial efecto abscopal en un paciente con
melanoma metastsico [ 60 ]. Contina trazado de los enfoques combinatorios ms
eficaces para los pacientes es importante, como combinaciones ptimas
probablemente ser diferente para diferentes tipos de tumores.
SUPERVISIN DE LAS CLULAS T Y LAS RESPUESTAS DE CLULAS B
vigilancia inmune puede definir correlaciones inmunitarias de las respuestas clnicas
y delinear la especificidad de las respuestas inmunes anti-tumorales inducidas por
diversas formas de inmunoterapia. En trminos ms generales, el seguimiento
puede abarcar varios campos, incluyendo la inmunologa, patologa, la genmica,
la protemica, y de imagen. Las tcnicas para el seguimiento de las clulas T y las
clulas B incluyen la cuantificacin de la liberacin de citoquinas en el sobrenadante
por ELISA, ensayo de liberacin de cromo de CTL, ensayo de proliferacin de la
incorporacin de timidina de clulas T-helper CD4, y ensayos de ELISA
tradicionales para detectar ttulos de anticuerpos. A un nivel ms celular, tcnicas
incluyen ensayos de ELISPOT, anlisis de citometra de flujo, tincin de tetrmeros,
y la tincin intracelular para las citoquinas. ensayos multiplexados, secuenciacin,
y tecnologas basadas en la matriz tambin se pueden utilizar para detectar de
manera ms amplia de posibles respuestas inmunes. Estos mtodos de mayor
rendimiento incluyen el fenotipado de las poblaciones, las matrices de citoquinas
mltiplex, Immunogenmica de clulas T y clulas B, la secuencia de TCR y BCR,
ensayos de seromics al perfil anticuerpos, y la inmunohistoqumica y la imagen de
las clulas T y clulas B.

Al seleccionar los ensayos para controlar las respuestas inmunitarias uno debe
abordar la cuestin de si la respuesta inmune es fcilmente detectable. Por ejemplo,
puede ser difcil de detectar las respuestas de clulas T NY-ESO-1 + CD8
directamente de la sangre perifrica ex-vivo e in-vitro mtodos re-estimulacin se
pueden utilizar para aumentar el porcentaje detectable y activacin de clulas
especficas de antgeno [ 61 ]. Otra cuestin es si para extraer muestras para la
vigilancia inmune de la sangre perifrica frente a localmente in-situ. Dada la
especificidad y la compartimentacin del sistema inmune la fuente de la muestra
para la vigilancia inmune puede ser crtico para la lectura e interpretacin del ensayo
apropiado.

Correlacionar las respuestas inmunes especficas con los resultados clnicos es un

objetivo ideal para la vigilancia inmune. Tales estudios correlativos exitosas son
relativamente raros, pero incluyen una asociacin entre la respuesta de IFN-gamma
a la vacuna y la supervivencia en un ensayo de una vacuna contra el lisado de DC
autlogo en GBM [ 62 ]. En una serie de ensayos de vacunas teraputicas para el
cncer de clulas renales, los pacientes que recibieron ciclofosfamida de dosis
nica y manifiestan una respuesta inmune a la vacuna multipptido IMA901 tuvieron
una supervivencia ms larga que los que no tienen respuestas inmunes detectables
o pptido solo respuestas inmunes [ 63 ]. Estos estudios ponen de manifiesto la
importancia potencial de la vigilancia inmune cuando se utiliza inmunoterapia, como
los datos clnicos obtenidos de analizar las respuestas del paciente podra ser crtica
para guiar la programacin, la dosificacin, y la incorporacin ptima de la
inmunoterapia en paradigmas de tratamiento actuales.
DISEO DE ENSAYOS CLNICOS PARA LA VIGILANCIA INMUNE
Inmunoterapias de cncer, a pesar de ser atractivas y estrategias de tratamiento
potencialmente curativo, no han demostrado suficiente actividad clnica para
justificar el uso rutinario en la mayora de los tumores malignos. Existen muchos
desafos en el campo, incluyendo la dificultad de evaluar la respuesta clnica debido
a la cintica de respuesta retardada, la falta de biomarcadores, preguntas respecto
a la dosis ptima y la programacin de varias terapias, y la seleccin de pacientes
potencialmente inapropiado. La seleccin de la patente puede ser de particular
importancia en la fase temprana que los estudios, que por lo general se inscriben
pacientes fuertemente pretratados que podran ser menos propensos a beneficiarse
de la inmunoterapia. Un enfoque para superar estos desafos es llevar a cabo la
fase IA y ensayos pre-quirrgica IIA - que a menudo son llamados estudios neo-
adyuvante. El objetivo principal de un ensayo clnico pre-quirrgica es recoger el
tejido y la sangre para el anlisis de biomarcadores con el fin de proporcionar
conocimientos mecnicos en la inmunoterapia utilizado en ese ensayo. Estos
ensayos son esfuerzos hiptesis de generacin que utilizan un enfoque de
descubrimiento impulsado con el fin de llevar a preguntas clnicas al laboratorio y
luego de vuelta a la clnica [ 64 ]. Por ejemplo, en el MD Anderson Cancer Center,
los ensayos pre-quirrgicas en la vejiga y el cncer de prstata han proporcionado
ideas en el mecanismo de accin de la terapia anti-CTLA-4. En pacientes con
cncer de vejiga localizada que fueron tratados con ipilimumab preoperatoria,
CD4 + Se encontr que las clulas T de la sangre y tejidos tumorales perifricas
tener una mayor expresin de ICOS (coestimulador inducible) en comparacin con
los pacientes que no recibieron ipilimumab. Estos CD4 + ICOS hi clulas T producen
IFN-gamma y podan reconocer el antgeno tumoral NY-ESO-1 [ 65 ]. Este fue el
primer estudio que inform cambios inmunolgicos en ambos tejidos tumorales y
sangre perifrica despus del tratamiento con la terapia anti-CTLA-4. Adems, en
un pequeo estudio retrospectivo, una mayor frecuencia de CD4 + ICOS hi clulas T
sostenida durante un periodo de 12 semanas de tratamiento se correlacionaron con
una mayor probabilidad de beneficio de supervivencia global en una cohorte de
pacientes con melanoma [ 66 ]. CD4 + ICOS hi Tambin se muestran las clulas T
para tener una especificidad del ~ 96% como un biomarcador farmacodinmico para
el anti-CTLA-4 terapia [ 67 ]. En estudios con animales, ICOS se encontr que era
necesario para las respuestas ptimas anti-tumorales con anti-CTLA-4 [ 68 ] y ICOS
fue demostrado mediar PI3K de sealizacin para incrementar la expresin de T-
bet en la fijacin de anti--4 CTLA terapia [ 69 ]. De hecho, la orientacin ICOS puede
conducir a la mejora de la respuesta anti-tumorales con terapia anti-CTLA-4. Por lo
tanto, un modelo de ensayo clnico preoperatorio es una poderosa herramienta que
puede ayudar a identificar biomarcadores y otras vas moleculares que pueden ser
objetivo en combinacin con agentes actualmente aprobados.

CONCLUSIONES El conocimiento detallado de la funcin del sistema inmunolgico

se ha incrementado drsticamente en la ltima dcada. Esto ha llevado a la
comprensin de que no slo es el sistema inmunolgico capaz de identificar no
propio de uno mismo, pero que tambin puede reconocer alterado por cuenta
propia en el contexto del desarrollo del cncer. Aunque estas relaciones pueden
jugar un papel en la supresin de la formacin o progresin de ciertos tumores, hay
claramente escenarios en los que las respuestas inmunes anti-tumorales
endgenos se inhiben a travs de una variedad de mecanismos.

Por lo tanto, una exploracin continua del funcionamiento de los sistemas

inmunitarios innato y adaptativo es de suma importancia para la utilizacin de
tcnicas teraputicas para la inmunoterapia del cncer. Ha habido un nmero de los
recientes avances en los enfoques teraputicos que utilizan clulas dendrticas,
vacunas contra el cncer, anticuerpos anti-tumorales, terapia adoptiva de clulas T,
el bloqueo puesto de control inmune, y combinaciones de estas estrategias con
otras modalidades tales como la quimioterapia o terapia de radiacin. Adems,
todava hay muchos desafos y obstculos que superar en la realizacin de todo el
potencial de la inmunoterapia, y tambin hay implicaciones importantes para el
futuro del diseo de ensayos clnicos, as como en la era de la medicina
personalizada.

Algunos de los enfoques revisados aqu han dado lugar a avances mdicos
innovador para muchos pacientes con cncer. Este objetivo comn de mejorar en
ltima instancia, los resultados para los pacientes es el mpetu detrs de la
educacin de los investigadores y clnicos a travs de la CUCI Primer. De hecho,
una comprensin ms detallada de los mecanismos del sistema inmune y su
interaccin con el microambiente tumoral es fundamental para el desarrollo de
estrategias teraputicas eficaces para inmunoterapia del cncer.

DATOS DE LOS AUTORES

Raju R. Raval, MD DPhil, es actualmente un residente de alto nivel en Oncologa de

Radiacin en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y se unir a
la facultad en la Universidad Estatal de Ohio como Profesor Asistente de Oncologa
Radiolgica en el ao 2014. Ha recibido la investigacin previa el apoyo de un
Premio de la ASCO joven Investigador, Instituto de Ciencias del cerebro de Johns
Hopkins, la beca Rhodes, ya travs de una NIH CRTA. Andrew B. Sharabi, MD,
PhD, es un residente de Oncologa de Radiacin en la Escuela de Medicina de la
Universidad Johns Hopkins. Ha realizado investigaciones en el laboratorio del Dr.
Charles Drake, y ha recibido apoyo para investigacin de un Fondo Semilla ASTRO
Residente Investigacin y la MSTP, mientras que en el Colegio Baylor de
Medicina. Amanda J. Walker, MD, es un residente de Oncologa de Radiacin en la
Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y ha recibido apoyo a la
investigacin previa de una subvencin de Investigacin Residente RSNA ya travs
de una NIH CRTP. Charles G. Drake, MD, PhD, es Profesor Asociado de Oncologa
Mdica, Inmunologa, y la urologa en la Escuela de Medicina de la Universidad
Johns Hopkins y sirve como el co-director de la clnica de cncer de prstata
multidisciplinar. Se ha centrado los esfuerzos de investigacin en su laboratorio y
en ensayos clnicos en la inmunoterapia del cncer. l es un investigador clnico
Damon Runyon-Lilly y est apoyada por los Institutos Nacionales de Salud R01
CA127153, 1P50CA58236-15, el Fondo Patrick C. Walsh, la Fundacin Uno de cada
seis, la Fundacin Koch y la Fundacin del cncer de prstata. Padmanee Sharma,
MD, PhD, es Profesor Asociado de Oncologa Mdica genitourinario e Inmunologa
de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center y sirve como el director
cientfico de la Plataforma La inmunoterapia en la institucin. Su investigacin
preclnica y el inters en los ensayos clnicos tambin se centra en la inmunoterapia
del cncer, y ella ha recibido financiacin de la investigacin y el apoyo de una
variedad de fuentes, incluyendo un premio NIH R01, un Premio CPRIT, un premio
de desarrollo DOD / CDMRP Idea, un SCA Investigacin Acadmico de Grant , un
premio de desarrollo de Doris Duke Clinical Scientist, y un Premio Desafo
Fundacin del cncer de prstata en Inmunologa.

DECLARACIONES

Conflicto de intereses

PS tiene inters de propiedad (incluyendo patentes) en Jounce y sirvi como

miembro pagado consultor / Consejo Asesor para Bristol Myers Squibb (BMS) y
MedImmune. CGD se ha desempeado como consultor pagado por Amplimmune,
Bristol Myers Squibb (BMS), Compugen, CoStim, Dendreon, ImmunExcite, y Roche
/ Genentech. Intereses en competencia potenciales fueron revelados por los otros
autores.

Contribuciones de los autores

RR, y AW realiz la bsqueda en la literatura; redactado y editado el manuscrito; y

RR incorpora todas las modificaciones de todos los autores en el manuscrito. PS y
el CD supervisado la preparacin del manuscrito y ha contribuido investigacin de
fondo y la escritura del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el
manuscrito final.