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CAFÉ Y SALUD

 

Cafeína, receptores de adenosina, memoria y enfermedad de Alzheimer

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Rodrigo A. Cunha

Centro de Neurociencias de Coimbra. Instituto de Bioquímica. Facultad de Medicina. Universidad de Coimbra. Coimbra. Portugal.

Los beneficios asociados a la ingesta de café se describie- ron por primera vez en 2 leyendas etíopes: una cuenta que un pastor perezoso de la región de Caffa empezó a tener cuidado de su rebaño sólo cuando comenzó a tomar granos de café; otra narra que la ingesta de café permitió sobrevivir en el desierto al injustamente condenado Omar cuando lo desterraron del pueblo de Moisés. Sin embargo, fueron los turcos los primeros en preparar infusiones de café, lo que se consideraba un secreto de Estado para cuyo manteni- miento se prohibió la exportación del grano. Beber café tuvo gran importancia para la civilización otomana, como atesti- gua una ley de 1475 que permitía a las mujeres conseguir el divorcio si sus maridos eran incapaces de proveerlas de una cantidad diaria de café. En Europa, las bebidas con ca- feína se introdujeron por primera vez en Venecia gracias al papa Clemente VII, que, encantado con las infusiones de café, dio fin al anatema de considerarlo una bebida propia de infieles. Más tarde el consumo de café se popularizó en Europa debido a que los portugueses comerciaban con café en Ámsterdam y establecieron en Brasil grandes plantacio- nes donde se generaba el 95% de la producción mundial de café a finales del siglo XIX. El principal componente activo del café es la cafeína, que probablemente sea la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo 1 . El café, además de su aroma, destacado por Johann Sebastian Bach en la Cantata 211 (Cantata del café), tiene una variedad de moléculas con actividad bioló- gica que consiguen efectos tales como disminución de la fatiga, aumento de la alerta y mejora del humor, los cuales explican su gran consumo en prácticamente los 5 continen- tes. Desde hace poco, la investigación sobre la cafeína ha pasado de ser una simple curiosidad para convertirse en una esperanza para la identificación de dianas que pudie- ran tener interés terapéutico y/o profiláctico en una variedad de enfermedades. La identificación de las dianas molecula- res de la cafeína ha permitido su estudio en dichas enfer- medades, y se ha observado que su ingesta parece limitar y/o prevenir la progresión de trastornos crónicos como la diabetes, ciertos tipos de cáncer y las enfermedades neuro- degenerativas. El propósito de esta revisión es presentar los conocimientos que invitan a pensar en un posible uso profi- láctico y/o terapéutico de la cafeína en la enfermedad de Alzheimer. Este objetivo requiere evaluar cómo la ingesta de cafeína afecta a la cognición y a la capacidad memorística

en humanos y en modelos animales, y discutir el papel de las dianas moleculares de la cafeína (receptores de adeno- sina) en el control de los circuitos neuronales tanto en situa- ciones fisiológicas como en condiciones patológicas relacio- nadas con la enfermedad de Alzheimer.

¿Es la cafeína un potenciador de la memoria?

Se acepta que la cafeína es un psicoestimulante, dado que su ingesta da lugar a una miríada de sensaciones subjetivas como la de bienestar, confianza, motivación, alerta, vigilan- cia, eficiencia y concentración 1 . Para saber si la cafeína pue- de tener un papel en el control de la enfermedad de Alzhei- mer, una de las cuestiones clave es averiguar si su consumo afecta a la cognición. Varios estudios en los que se realizaron diversos tests han concluido provisionalmente que el consu- mo agudo de cafeína aumenta el rendimiento memorístico en voluntarios sanos 2 . En cambio, otros estudios han descri- to que no tiene ningún efecto, o sólo efectos discretos, sobre la memoria 3 . Por lo tanto, es objeto de controversia si la ca- feína potencia o no las capacidades cognitivas. El hecho de que el efecto de la cafeína sobre la cognición sea objeto de debate probablemente se deba a que las in- vestigaciones al respecto han empleado diseños metodoló- gicos distintos, lo que impide, a fecha de hoy, establecer conclusiones definitivas. Si bien el consumo de café es en general de tipo crónico, muchos de los estudios se han efectuado para analizar el efecto agudo de la cafeína sobre la memoria. A menudo se administra cafeína en cantidades de 50-150 mg 1 , aunque algunos estudios emplean dosis mayores. La dosis es importante, dado que muchas res- puestas biológicas a la cafeína presentan una forma de campana, es decir, el efecto va aumentado con la dosis, hasta que, a dosis elevadas, disminuye de manera significa- tiva 1 . Además, la dosis y la frecuencia de administración han de ajustarse de forma individual, dado que se observan diferencias significativas en la farmacocinética de la cafeína en personas de sociedades occidentales 4 . Finalmente, se dispone de evidencia concluyente de que los efectos de la cafeína sobre la capacidad memorística también están suje- tos a los ritmos circadianos, es decir, dependen de la hora de administración, así como de la edad, del sexo y de la personalidad (p. ej., impulsividad) de los voluntarios. Mu- chas de estas variables no se controlan de forma adecuada en los estudios publicados. Dado que el café es una bebida común, muchos de los voluntarios que participan en los es- tudios han consumido cafeína antes de entrar en ellos. Si se seleccionara a una población de personas que consumen poca cafeína, es posible que dicha población no fuera re- presentativa. Una alternativa razonable es que los volunta- rios con un consumo moderado de cafeína pasen por un período de abstinencia antes de entrar en el estudio. Esta estrategia, sin embargo, tampoco resuelve por completo la variabilidad, puesto que la eliminación de la cafeína de la

El

autor ha contado con el apoyo económico de la Fundação para a Ciência

e

para a Tecnologia, la Fundação Oriente/Johnson & Johnson y Pfeizer.

Correspondencia: Dr. R.A. Cunha. Centro de Neurociências. Instituto de Bioquímica. Faculdade de Medicina. Universidade de Coimbra. 3004-504 Coimbra. Portugal. Correo electrónico: cunharod@gmail.com

Recibido el 22-9-2008; aceptado para su publicación el 25-9-2008.

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dieta en individuos que la consumen regularmente causa una constelación de efectos fisiológicos y psicológicos que se conocen como «síndrome de la retirada de cafeína» 5 .

Takahashi et al 9 han revisado el impacto que la cafeína y los antagonistas selectivos de los receptores A 1 y A 2A tienen so- bre los comportamientos relacionados con la memoria en modelos animales. Tanto en voluntarios humanos como en modelos animales los efectos de la cafeína sobre los re- ceptores A 1 o A 2A varían según la dosis, la pauta de adminis- tración (aguda o crónica; antes o después del entrenamien- to, etc.) y el modo de administración (local en estructuras cerebrales definidas o de manera periférica de forma que afecte a la vez a diferentes estructuras del sistema nervioso central). Como se indica en la revisión de Takahashi et al 9 , los estudios en roedores indican que dosis moderadas de cafeína (o de teofilina, que está presente en el té y es otra xantina que actúa como antagonista no selectivo de los re- ceptores de adenosina) mejoran la capacidad memorística; las dosis elevadas (30-100 mg/kg), en cambio, interfieren en los procesos de adquisición de memoria. Los inciertos efec- tos de la cafeína sobre la recuperación de memoria podrían deberse al bloqueo de los 2 tipos de receptor, A 1 y A 2A , en diferentes áreas produciendo efectos opuestos y/o en dife- rentes fases del proceso memorístico. De hecho, la adminis- tración de antagonistas del receptor A 1 atenúa la adquisición de memoria, pero mejora su consolidación 9 . En contraste, la recuperación de la memoria mejora más con el tratamiento con antagonistas A 2A que con el tratamiento con antagonis- tas A 1 9 . En concordancia con estos estudios farmacológicos, el ratón transgénico con deleción del receptor A 1 muestra déficit en el test del laberinto-túnel de 6 ramales 10 ; por su parte, el ratón transgénico con deleción del receptor A 2A muestra una mejora en la capacidad memorística mediante el test de reconocimiento que emplea el laberinto en Y 11 . En cualquier caso, el papel que cada receptor de adenosina tie- ne en el control de la capacidad memorística puede ser más complejo, como se sospecha tras observar que los ratones que sobreexpresan el receptor A 2A en el córtex cerebral y ce- rebelar no muestran alteraciones en el aprendizaje de espa- cios de referencia, pero presentan déficits importantes que se detectan por errores constantes en el test del laberinto-tú- nel de 6 ramales, por deficiencias en el reconocimiento de objetos nuevos y por falta de mejora del aprendizaje en prue- bas realizadas en el mismo día, mejora que sí se observa en el paradigma de adquisición repetida del laberinto de Morris cuando se efectúa en días consecutivos 12 . En consecuencia, la administración de agonistas del receptor A 2A causa efectos paradójicos en la capacidad memorística, lo que induce a pensar que se requiere un tono adenosinérgico adecuado para desarrollar una capacidad memorística normal y que tanto la sobreactivación como la hipofunción de la neuromo- dulación adenosinérgica conducen a alteraciones en la ca- pacidad memorística. La necesidad de un tono adenosinérgico adecuado y la par- ticipación de los receptores de adenosina A 1 y A 2A se apo- yan también en diversos estudios neurofisiológicos de plasti- cidad sináptica. De hecho, hay un conjunto de evidencias de que la plasticidad de la potencia sináptica (synaptic strength) es una de las bases neurofisiológicas de los even- tos de codificación de recuerdos en los circuitos neurona- les. De Mendonça y Ribeiro 13 fueron los primeros en descri- bir la habilidad de la adenosina para controlar una de las formas de la plasticidad sináptica: la potenciación a largo plazo. La activación tónica de los receptores A 1 por adenosi- na endógena limita tanto la potenciación y la depresión a largo plazo como la despotenciación 14,15 . Este papel que ejercen los receptores de adenosina del subtipo A 1 para fre- nar la plasticidad, confirmado por diversos grupos de inves- tigación en una variedad de sinapsis, es similar al papel que desempeñan dichos receptores en el control de la transmi-

Esto conduce a plantearse si el efecto de la cafeína sobre la memoria en personas que previamente han pasado por un período de abstinencia es un efecto genuino de la cafeína o

el

resultado de la restauración de la situación de desequili-

brio 6 . Cuando son tantas las variables que no se controlan, se tiende a pensar que no es posible llegar a una conclusión sobre si el consumo de cafeína reporta o no beneficios cog- nitivos. En este punto es recomendable buscar analogías con otras actividades, como los efectos beneficiosos que el deporte practicado con regularidad tiene sobre la salud hu- mana. El impacto del deporte es diferente si se realiza una carrera de 2 o de 20 km, si se practica sólo una vez o se realiza a diario durante años, si se trata de un deportista o un individuo no atlético y/o obeso, un joven o una persona

mayor, etc. Asimismo, es difícil extraer la variable footing de las actividades habituales (incluidas las deportivas) de los voluntarios. Se sabe asimismo que algunas personas tienden a practicar el deporte de forma compulsiva. No obs- tante, a pesar de que no todas las variables se pueden con- trolar y de que los estudios ofrecen conclusiones contradic- torias, se acepta que la actividad física moderada y continua es beneficiosa para la salud humana. A partir de esta analo- gía se puede concluir que el consumo moderado y continuo de cafeína puede resultar beneficioso para la cognición. De hecho, no hay ninguna otra sustancia que haya demostrado mayor efectividad como potenciador de la cognición que la cafeína 7 .

Mecanismo de acción de la cafeína. Antagonismo de los receptores de adenosina y capacidad memorística

La pregunta acerca de si la cafeína debiera considerarse un potenciador cognitivo puede abordarse mejor si se emplean modelos animales que comportan menor variabilidad gené- tica y social, y en los que se pueden estudiar y manipular las dianas moleculares de la cafeína.

A

dosis no tóxicas, es decir, las habituales tras la ingesta

prudente de café o bebidas con cafeína, ésta actúa como antagonista de los receptores de adenosina, principalmente A 1 y A 2A 1 . También puede producir la liberación de ion calcio de los almacenes intracelulares e inhibir a las fosfo- diesterasas, que son enzimas que degradan el adenosinmo- nofosfato cíclico. Estas últimas acciones, no obstante, re- quieren concentraciones de cafeína superiores a las que se

necesitan para bloquear los receptores de adenosina 1 . Hoy por hoy, sin embargo, no puede descartarse que algunos efectos de la cafeína sean independientes de los receptores de adenosina. Para saberlo con exactitud, Bertil Fredholm, del Instituto Karolinska, y Jiang Fan Chen, de la Harvard Medical School, están desarrollando un modelo de ratón transgénico con una deleción doble de los receptores de adenosina A 1 y A 2A en el que se espera que la cafeína no produzca ningún efecto a dosis moderadas. Los receptores A 1 y A 2A se encuentran de manera abundan-

te

en el cerebro, especialmente en las neuronas 8 , lo que

está de acuerdo con los efectos predominantes de la cafeí- na sobre las funciones cerebrales 1 . Fredholm et al 8 han es- tudiado ampliamente y revisado las propiedades molecula- res y las funciones de los receptores de adenosina en el cerebro. La presente revisión se centrará en los efectos so- bre el comportamiento relacionado con la memoria y sobre

la

plasticidad sináptica para discutir el posible papel de la

metilxantina en el control de la capacidad memorística.

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sión sináptica 8 . Se conjetura que la inhibición mediada por el receptor A 1 sirve de control de la plasticidad evitando la implementación de señales «irrelevantes» (que no llegan al umbral) en los circuitos neuronales 16 . Frente al delicado papel que desempeñan los receptores A 1 inhibitorios, la activación tónica de los receptores A 2A parece necesaria para la potenciación a largo plazo tanto en las si- napsis estriatales como en el hipocampo 17,18 . Mientras que los receptores A 1 parecen ser activados por la adenosina li-

nil-1,2,3,6,-tetrahidropiridina; MPTP) según los resultados de un test de evitación de tareas 29 . En consecuencia, la de- pleción dopaminérgica producida por el tratamiento con re- serpina causa déficits en la memoria relacionada con el reconocimiento social que tanto la cafeína como los antago- nistas selectivos del receptor A 2A , pero no los antagonistas del receptor A 1 , previenen 30 . Igualmente, está bien establecido que el estrés crónico cau- sa un deterioro de la capacidad memorística. Dado que he- mos demostrado recientemente que los antagonistas del re- ceptor A 2A previenen las alteraciones morfológicas causadas por estrés en regiones límbicas 31 , decidimos investigar el efecto de la cafeína y de los antagonistas de receptores A 2A en las alteraciones memorísticas inducidas por estrés. Se pudo demostrar que el consumo por ratones de cafeína (1 g/l en el agua de bebida) o del antagonista KW6002 (3 mg/kg en el agua de bebida), 3 semanas antes de un protocolo de estrés crónico impredecible, previno los défi- cits de memoria causados por el estrés (datos no publica- dos). Otro trastorno neurológico que tiene impacto sobre la memoria es la epilepsia. En este caso también hemos en- contrado que el consumo de cafeína previene la pérdida de capacidad memorística en ratas adultas sometidas en eda- des tempranas a convulsiones producidas por ácido caínico (datos no publicados). En la misma línea, la teofilina y 8-fe- nilteofilina (antagonistas de los receptores de adenosina), administradas 30 min antes y justo después del entrena- miento a dosis que no afectan la habilidad retentiva, redu- cen de manera dependiente de la dosis el efecto amnésico del pentilentetrazol 32 . La capacidad memorística también se encuentra alterada en condiciones de diabetes, que se aso- cia a una mayor prevalencia de demencia. El interés por la cafeína para el manejo de la diabetes ha aumentado en los últimos años 33 . Hemos encontrado que las alteraciones de la memoria en modelos animales de diabetes tipo 2 (tanto ratas Goto-Kakizaki como ratones NONcNZO10/ltj alimenta- dos con una dieta rica con un contenido de un 11% de gra- sa) se previenen con el consumo de cafeína (1 g/l en el agua de bebida) (datos no publicados). Otro trastorno del desarrollo que causa alteraciones cogniti- vas es el síndrome de hiperactividad y déficit de atención (SHDA). Estudios epidemiológicos han señalado que su in- cidencia es menor en países con mayor consumo promedio de café y otras bebidas con cafeína 34 . Por lo tanto, la cafeí- na se ha contemplado como una opción terapéutica para tratar el SHDA; por desgracia, los resultados obtenidos has- ta ahora no han sido concluyentes, probablemente porque para establecer la pauta de administración no se ha tenido en cuenta el perfil farmacocinético de la cafeína en niños. Aunque no ha podido establecerse la efectividad de la cafeí- na para aliviar las alteraciones cognitivas en pacientes de SHDA, hay resultados muy prometedores en un modelo ani- mal de SHDA que desarrolló hipertensión espontánea. Los animales, que presentan déficits de memoria antes de ex- perimentar cambios apreciables en la presión arterial, res- ponden a la cafeína de manera que esta metilxantina es ca- paz de prevenir los déficits de capacidad memorística 35 . El efecto debe de estar mediado por los receptores A 2A , puesto que es mimetizado por antagonistas selectivos de este re- ceptor 36 . Frente a esta capacidad demostrada de la cafeína para ac- tuar sobre los receptores A 2A para prevenir el impacto noci- vo de la neurodegeneración sobre las capacidades cogniti- vas, no es tan evidente la capacidad de la cafeína y los receptores A 2A para prevenir las alteraciones que sobre la capacidad memorística produce el tratamiento farmacológi- co agudo. Si bien una publicación avala la capacidad de la

berada de los astrocitos 19 , los receptores A 2A se activan por la adenosina producida a partir del adenosintrifosfato que se libera por sinapsis estimuladas por altas frecuencias 16 . Así pues, a raíz de una alta frecuencia de disparos en un circuito dado, la exacerbación de la inhibición global media- da por receptores A 1 (a través de la depresión heterosinápti- ca) y la activación sináptica mediada por receptores A 2A de

la

sinapsis que se activa colaboran para potenciar al máxi-

mo la prominencia entre sinapsis activadas y no activadas 16 .

Este papel de los receptores A 2A , restringido a las sinapsis activadas que van a sufrir cambios sinápticos, se desarrolla

a

través de los receptores de N-metil-D-aspartato, que de-

sempeñan un papel fundamental en el control de la plastici- dad sináptica y del daño neuronal. Por lo tanto, la activación de los receptores A 2A por concentraciones muy altas o muy bajas de adenosina puede dar lugar a una función sináptica aberrante; esto guarda cierta similitud con el papel nocivo sobre el control de la capacidad memorística según haya mucha o muy poca adenosina. La hipótesis neurofisiológica del papel doble y coordinado de los receptores A 1 y A 2A en el control de la actividad si- náptica es particularmente ilustrativa para comprender el papel que desempeña la cafeína en la restauración de la función neuronal una vez que el sistema se ha alterado. De hecho, las situaciones de estrés inducen una regulación al alza (up-regulation) inicial de los receptores A 1 que se aso- cia a fenómenos de preacondicionamiento, seguida de una regulación al alza más tardía de los receptores A 2A que se asocia a daño neuronal 20 . Además, ciertos datos apuntan a que el consumo crónico de cafeína produce efectos media- dos fundamentalmente por el antagonismo de los recepto- res A 2A más que por antagonismo de los receptores A 1 21 . Por lo tanto, cabe esperar que el consumo de cafeína sea particularmente efectivo para prevenir las consecuencias que el estrés tiene sobre la memoria.

¿Previene la cafeína el deterioro de la capacidad memorística?

Como predecían los estudios neurofisiológicos en modelos animales, se ha observado que el consumo de cafeína pro- duce efectos más beneficiosos sobre la memoria cuando hay una alteración previa. Por ejemplo, la cafeína ejerce efectos claros en la cognición de personas estresadas 22 , ya

sea por fatiga 23 o por falta de sueño 24 . Asimismo, tiene efec- tos beneficiosos aún mayores en la cognición de individuos de edad avanzada 2,25 y atenúa el declive cognitivo asociado

a

la edad 3,26 .

En roedores, la cafeína elimina el declive de la capacidad cognitiva propio de la edad 27,28 , un efecto que pueden mi- metizar los antagonistas de los receptores A 2A , pero no los antagonistas de los receptores A 1 27 . Asimismo, en varios modelos animales de enfermedades con un impacto negati- vo en las capacidades cognitivas, el consumo de cafeína restaura la capacidad memorística. Este hecho se describió por primera vez en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson; la administración de cafeína previno los efectos de la toxina que desencadena la enfermedad (1-metil-4-fe-

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cafeína para prevenir la disfunción de la capacidad memo- rística que causa MK-801, un antagonista de los receptores de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato 37 , otros estudios no han logrado demostrar que la cafeína tenga algún efecto sobre la disfunción cognitiva producida por MK-801 38 . Por otra parte, ni un antagonista selectivo de receptores A 1 39 ni un antagonista selectivo de receptores A 2A 40 consiguieron prevenir los efectos del MK-801 sobre la memoria. La situa- ción es también controvertida en relación con los déficit de memoria causados por hipofunción colinérgica en presencia de un antagonista de receptores muscarínicos como la es- copolamina. Si bien se comunicó que la cafeína atenuaba los efectos inducidos por la escopolamina en humanos 41 , los estudios en animales indican que sólo los antagonistas del receptor A 1 pueden prevenir las alteraciones de la capa- cidad memorística que produce la escopolamina 39,42 , en tanto que los antagonistas de receptores A 2A son totalmente inefectivos 40 . Por lo tanto, parece haber un efecto predomi- nantemente mediado por receptores A 2A cuando la disfun- ción está causada por neurodegeneración y/o cursa de ma- nera lenta; en cambio, son los receptores A 1 los que cumplen un papel relevante en el caso de situaciones agu- das del sistema colinérgico. Dado que la mayoría de las al- teraciones neurológicas evolucionan con el tiempo, cabe es- perar que los receptores A 1 tengan también un papel en el control del empeoramiento de los trastornos neurológicos, como se ha documentado en el elegante trabajo de Boison 43 . Finalmente, conviene destacar que algunos de los efectos preventivos y/o restauradores de la cafeína y de los antagonistas de los receptores A 2A en las alteraciones cogni- tivas causadas por alteraciones neurodegenerativas cróni- cas pueden estar mediados por mecanismos alternativos al control que ejercen los receptores A 2A sobre la plasticidad sináptica, como los mecanismos extrasinápticos desencade- nados también por receptores A 2A 20,44 . Para apoyar esta po- sibilidad hay que recordar que la cafeína y los antagonistas del receptor A 2A regulan la apoptosis neuronal, el metabolis- mo cerebral, la permeabilidad de la barrera hematoencefáli- ca, la neurogenia, la acción de factores neurotróficos y los mecanismos que intervienen en la neuroinflamación 20,44 . El conjunto de la evidencia apunta a que los efectos benefi- ciosos del consumo de cafeína sobre la cognición son más evidentes cuando las capacidades ya están disminuidas, mientras que el impacto es más discreto cuando la memo- ria no se encuentra perturbada por factores desencadenan- tes. Todo esto parece indicar que la cafeína no es un verda- dero potenciador cognitivo, sino un normalizador cognitivo, que proporciona efectos beneficiosos en la restauración de capacidades cognitivas perdidas o disminuidas. Cabe desta- car que esta potencialidad de la cafeína es similar a la des- crita como normalizadora del estado de ánimo 45 .

Esta posibilidad ha recibido un espaldarazo gracias a un es- tudio epidemiológico retrospectivo que mostró que la inci- dencia de enfermedad de Alzheimer se asocia de manera in- versa al consumo de café en las 2 décadas previas 46 . Otra sustancia, la propentofilina, que actúa como bloqueador de los transportadores de nucleósidos y de los receptores de adenosina, produce efectos beneficiosos en la cognición pero no en las actividades cotidianas de los pacientes con demencia vascular 47 . El European Propentofylline Study Group, que ha realizado un estudio de 12 meses de dura- ción, aleatorizado y controlado con placebo, ha mostrado que la propentofilina, además de presentar una buena tole- rabilidad y carecer de efectos secundarios, tiene efectos cog- nitivos positivos en pacientes con enfermedad de Alzhei- mer 48 ; este estudio, sin embargo, se interrumpió por razones no explicadas y los resultados globales nunca se hicieron pú- blicos 49 . También se dispone de evidencia sólida de que la cafeína ejerce un efecto beneficioso en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer 50-52 . Aunque los roedores no de- sarrollan de manera espontánea modificaciones que repro- duzcan las que ocurren en la enfermedad de Alzheimer, se han desarrollado paralelamente 2 estrategias para lograr mo- delos animales de la enfermedad. La primera utiliza ratones transgénicos que expresan proteínas relevantes para la en- fermedad de Alzheimer que han sido mutadas por técnicas de ingeniería genética; mutaciones en la proteína precursora del amiloide y en la proteína tau dan lugar a modelos de la enfermedad. La otra estrategia consiste en la administración intracerebroventricular de fragmentos solubles del péptido betaamiloide (A ); fundamentalmente se administra el pépti- do A 1-42 , que se sospecha es un factor causal de demencia, dado que sus concentraciones se correlacionan con los défi- cits de memoria en la enfermedad 53 . En el ratón transgénico que incorpora la mutación «sueca» del precursor de amiloi- de y que presenta características similares a las encontradas en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la ingesta de cafeína durante 6 meses alivia los déficits de capacidad me- morística y normaliza los valores del péptido A soluble 50 . En cultivos neuronales de los animales transgénicos, la cafeína reduce la producción de los péptidos A 1-40 y A 1-42 , lo que se considera beneficioso 50 ; por su parte, la propentofilina atenúa la fosforilación de la proteína tau 54 , algo que también se considera beneficioso para el control de la enfermedad. La cafeína previene asimismo el daño neuronal causado por la exposición de neuronas a fragmentos del péptido A , efecto que mimetizan los antagonistas del receptor A 2A 55 . Por lo tanto, era de esperar que la cafeína o los bloqueadores se- lectivos de los receptores A 2A prevengan los déficits de la memoria retardada que se observan tras la administración intracerebral de fragmentos del péptido A 40,51 . Estos resul- tados refuerzan la idea de que la cafeína logra los efectos beneficiosos mediante su acción sobre los receptores A 2A que se regulan al alza en las regiones corticales de los mo- delos animales de enfermedad de Alzheimer 50 , así como en el tejido cortical de los pacientes con la enfermedad 56,57 . Es destacable que, en contraste con otros estímulos nocivos para el sistema nervioso central 20 , también se produce una regulación al alza de los receptores A 1 en las regiones cere- brales alteradas 50-57 , lo que indica que puede haber una mo- dulación, mediada por los receptores de adenosina, de la producción de los fragmentos del péptido A soluble 56 . De- safortunadamente, los estudios farmacológicos son incapa- ces de demostrar efectos protectores mediados por antago- nistas A 1 análogos o sinérgicos con los mediados por los antagonistas de los receptores A 2A 51,55 . Estudios recientes de nuestro grupo de investigación indican que la deleción far- macológica o genética de los receptores A 2A previene la am-

Interés terapéutico de la cafeína y de los antagonistas del receptor A 2A para combatir la enfermedad de Alzheimer

De la serie de hallazgos que indican que la cafeína y los an- tagonistas de los receptores de adenosina afectan a las capacidades memorísticas en humanos y en modelos ani- males, y en especial las observaciones que de manera uni- forme demuestran que la cafeína y los antagonistas de los receptores de adenosina (de receptores A 2A en estímulos crónicos y de receptores A 1 en estímulos agudos) son parti- cularmente efectivos para prevenir los déficits de memoria, cabe pensar que ambos deben considerarse herramientas prometedoras para manejar la situación patológica prototípi- ca que afecta a la memoria, es decir, la enfermedad de Alzheimer.

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nesia y la disfunción sináptica causada por la administración del péptido A (resultados no publicados), lo cual está en consonancia con la localización predominantemente sinápti- ca de los receptores A 2A en las sinapsis corticales 16 . Dado que la pérdida de sinapsis en las regiones corticales es una de las primeras modificaciones que se observan tanto en la enfermedad de Alzheimer 58 como en alteraciones cognitivas moderadas 59 , los resultados descritos apoyan la hipótesis de que la cafeína y los antagonistas de los receptores A 2A pue- den constituir prometedoras herramientas profilácticas y/o terapéuticas en las primeras fases de la enfermedad de Alz- heimer.

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Agradecimiento

539-47.

Quiero dar las gracias a Alexandre de Mendonça por su paciencia y compañerismo al hacerme entender el papel de la modulación de la adenosina en la memoria; a Catarina Resende Oliveira por el in- centivo continuo a mi grupo de investigación en el Centro de Neu- rociencias de Coimbra, y a todos los investigadores de «adenosina» de mi laboratorio por las discusiones que hemos tenido a lo largo de años. En particular, muchas gracias a la generosidad de Rafael Franco por la traducción del manuscrito al español.

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