Inmuno 7,8,9 y 10

Inmunologa, Tecnologa Mdica 2012
Clases N 7 y 8
Prof. Dr. Flavio Salazar
Sistema Inmune: rganos linfoides y clulas linfocitarias
El sistema inmune es un conjunto de rganos, tejidos y clulas que en cierta medida se

asocian para conformar la respuesta inmune. Y en esta clase vamos a ver los lugares
anatmicos, las clulas que lo componen y un poco de las interacciones que se producen
en esta respuesta inmune.
Para empezar a entender hay que partir por las generalidades, y una de ellas es que el
papel principal del sistema inmune es defendernos de los patgenos, los cuales pueden
ser bacterias (intra o extracelulares), los parsitos, hongos y virus.
Este sistema ha evolucionado en base a que existen estos patgenos, y existe en base a
estas agresiones, y si no hubieran estos factores de peligro no habra razn para que est;
esto se puede evidenciar cuando observamos los sistemas inmunes de los animales que
viven en condiciones extremas, por ejemplo, si comparamos el sistema inmune de un
camello veremos que este estar menos desarrollado en contraste con el de un animal
que vive en un medio ambiente ms comn.
La primera lnea de defensa son las barreras mecnicas, ya que ninguna clula est
expuesta directamente al medio, sino que generalmente est cubierta por una membrana
protectora o una pared celular, que evita de forma fsica el contacto con el patgeno; y
para que se produzca una infeccin debe haber una transgresin de esas barreras, a
travs de una herida o a travs de desequilibrios metablicos que rompan la continuidad
de estos tejidos.
Las barreras ms comunes son:
Mucosas: conforman parte principalmente del

sistema digestivo y respiratorio, algunas de sus
clulas poseen cilios, que con su movimiento
impiden que los patgenos se adhieran al tejido.
Tambin tienen clulas que secretan un mucus,
que cubre e impide tambin que se adhieran estos
organismos. A la derecha, epitelio bronquial sano.
Universidad de Chile Pgina 1

Piel: el rgano ms grande del cuerpo humano, posee una gran cantidad de tejidos,
que forma una barrera bastante slida y resistente para defendernos.
Estas barreras pueden

ser debilitadas, como
por ejemplo, la
mucosa respiratoria al
ser expuesta a agentes
irritantes (smog, humo
de cigarrillo), cambia
notoriamente su
estructura, lo que
permite que las
bacterias puedan
invadir. En la imagen
podemos apreciar un epitelio bronquial daado, donde se aprecia el gran cambio que
ocurri
Los sntomas de una enfermedad suelen ser producto de la respuesta inflamatoria, salvo
en contadas excepciones donde los patgenos poseen toxinas que generan sntomas. As,
lo que nosotros percibimos por sntomas son producto del ataque de nuestro sistema
inmune a los agentes infecciosos, que como efecto colateral produce la destruccin del
tejido propio.
Luego, dentro de las respuestas inmunes ms primitivas, tenemos protenas o molculas

secretadas por nuestro sistema inmune que impiden ciertas partes del ciclo celular de los
patgenos:
Defensinas: funcionan
emulando a lo que hara un
antibitico, son de amplio
espectro y actan sobre la
estructura de las bacterias;
adems tienen actividad pro
inflamatoria. Son una primera
lnea de defensa.
Una vez que entendemos las primeras interacciones entre el sistema inmune y los
patgenos, tenemos que empezar a preguntarnos qu es el sistema inmune?, Dnde

ocurren estas interacciones celulares? Ya que en la sangre la velocidad es muy alta, las
interacciones ac son muy pocas, por lo tanto hay lugares donde, durante la circulacin,
se acumulan las clulas del sistema inmune y se encuentran, lo que permite que un
linfocito con un receptor muy especifico encuentre una clula que le presente su
antgeno.
En un organismo complejo, las infecciones pueden estar muy lejos de donde se

encuentran los linfocitos especficos, por lo que la interaccin clula - antgeno sera
prcticamente imposible; pero es posible porque en el organismo existen rganos que
estn asociados al sistema inmune. Existen 2 tipos:
rganos linfoides primarios: son los sitios anatmicos donde se producen las clulas
del sistema inmune, y estos son:
Mdula sea: aqu se generan las clulas madre que dan origen a todas las clulas
del sistema inmune.
Timo: aqu se seleccionan y maduran los linfocitos T, este rgano se degenera con
el paso del tiempo y a lo largo de la vida.
rganos linfoides secundarios: son los lugares donde se concentran las clulas del
sistema inmune, y son los lugares donde se concretan la mayora de las interacciones
clula antgeno.
Ganglios o ndulos
linfticos:
concentraciones de
clulas inmunes
asociadas al sistema
linftico, estn
distribuidos por todo el
cuerpo, y cada parte de
este llega a por lo
menos un ndulo.
Tejidos linfoides
asociados a piel (SALT)
o a mucosas (MALT):
estos tejidos existen

para dar una respuesta ms rpida, ya que se ubican en los lugares donde hay
mayor peligro de que llegue un antgeno, como la mucosa intestinal (placas de
Peyer) o la mucosa respiratoria.
Bazo: es como un ganglio gigante, aqu tarde o temprano llegan los patgenos
solubles (no fagocitados) presentes en la sangre y se encuentran con el sistema
inmune.
Clulas del Sistema Inmune

Tenemos un frotis sanguneo, que teimos con distintos colorantes y podemos diferenciar
distintos tipos celulares y sus recuentos normales:
Las modificaciones a esta tabla nos permiten

apreciar si existe alguna patologa, y dependiendo
del tipo de ella, la proporcin normal de
leucocitos cambiar.
Ejemplo de va de activacin.
TODAS estas clulas se generan en la mdula sea, la diferencia de los linfocitos T es que
ellos van a terminar su diferenciacin en el timo. En l, como proceso de diferenciacin se

produce la seleccin tmica, la que tiene por objetivo eliminar los linfocitos T que poseen
auto reactividad o nula reactividad, luego de esto pasan a los rganos secundarios
(linfonodos); en estos existen 2 reas, el rea medular y la folicular. En la medular se
produce la activacin de los linfocitos T y en la folicular se produce la activacin de los
linfocitos B.
Esto est asociado a la captura de los antgenos, que ocurre en la periferia. Cuando se
produce una infeccin, se activan las clulas fagocitarias, capturan los antgenos
(principalmente las clulas dendrticas), las que viajan va linftica al ganglio, mientras que
por va sangunea llegan los linfocitos nuevos y entonces ac interaccionan las clulas
dendrticas con los
linfocitos
Esta imagen lo que nos

muestra es que la infeccin
ocurren en la periferia; los
antgenos y/o patgenos
tienen que llegar desde esa
periferia hasta el sistema
linftico para
desencadenar la respuesta
inmune. Ya que el sistema
inmune no circula a la
periferia (solo desde la
mdula a los rganos
linfoides), se necesita de la
presencia de clulas que
capturen antgenos no
solubles, o bien, de que los
antgenos y/o patgenos
difundan al sistema
linftico.
Tambin se produce esta

interaccin en el bazo,
pero a diferencia del
ganglio, en que la va de transporte era la linfa; en el bazo los antgenos y/o patgenos
estn inmersos en la sangre.

Origen de las clulas linfocitarias
Pero todas estas interacciones se producen mediadas por clulas, aunque existan
mediadores como los anticuerpos o el complemento, estos son secretados por clulas.
Todas estas clulas del sistema inmune se generan en la mdula sea a partir de una
clula troncal pluripotencial, que tiene la capacidad de dar origen a todas las clulas de
este sistema; esta despus se divide, se especializa, dando origen a 2 clulas progenitoras:
De origen linfoide, que dar origen a linfocitos B, T, clulas NK, y ciertos tipos de
clulas dendrticas; pero son muy pocas de este ltimo tipo, la mayora de las clulas
dendrticas vienen de la lnea mieloide.

De origen mieloide, que dar origen a granulocitos, megacariocitos y a los eritrocitos;

adems a todos los polimorfonucleares: neutrfilo, eosinfilo y basfilo. Tambin da
origen a mastocitos, monocitos y la gran mayora de clulas dendrticas.
Y cmo se produce esta inmensa variedad de clulas?
Generalmente, hay una

interaccin dentro de las
clulas de la medula
sea, citoquinas que se
van produciendo e
interaccionando con
receptores de
membrana de los
distintos precursores,
generando factores de
transcripcin que harn
que se diferencien en los
distintos tipos celulares.
Estas diferencias nos van a ir dando los 2 tipos de inmunidad:
Innata: su principal caracterstica es que no posee memoria, es especfica ya que

responde a patrones especficos de los patgenos, pero acta con la misma intensidad
frente a cada ataque de un patgeno.
Las clulas que participan son las clulas NK, macrfagos, neutrfilos, eosinfilos; son
las primeras que llegan cuando ocurre una infeccin y generan la inflamacin, que
permite que se ponga a andar la inmunidad adquirida.
Adquirida: su principal caracterstica es que posee memoria, y esta memoria esta

mediada por clulas. Cuando se produce una respuesta, una gran parte de las clulas
se dedica a atacar al patgeno y otra parte de reserva queda como memoria inmune,
con la misma especificidad pero con ms sensibilidad; por lo que si ocurre un nuevo
ataque del mismo patgeno, esta clulas se multiplicaran ms rpido y respondern
antes. Es el fundamento de la inmunizacin (vacunacin).
Inmunidad humoral: est dada por los linfocitos B y sus anticuerpos

Inmunidad celular: dada por los linfocitos T, que para activarse necesitan las
clulas presentadoras de antgeno, que son las clulas dendrticas.
Aqu tenemos un mapa conceptual, una pequea idea de cmo es la respuesta inmune y
los tipos celulares de las 2 inmunidades; pero esto es para tener una idea global, ya que en
la realidad hay clulas
que en un momento
forman parte de la
inmunidad innata y
despus pasan a formar
parte de la inmunidad
adquirida, como en el
caso de las clulas
dendrticas. Estas clulas
dendrticas estn en la
periferia y reconocen
antgenos (poseen
muchos PRR); pero
cuando van al ganglio
linftico y activan a los
linfocitos pasan a formar parte de la inmunidad adaptativa.
Tipos celulares, diferenciacin y maduracin
Linfocitos: ambos linfocitos son producidos en la medula sea, la diferencia es donde

maduran;
Linfocitos B maduran en la misma medula y poseen receptor B, dan origen a

anticuerpos y pueden reconocer antgenos solubles
Linfocitos T van a madurar al timo y poseen receptor T, requieren que los

antgenos les sean presentados va MHC
Luego se van a la circulacin y llegan a los tejidos secundarios.
Clulas presentadoras de antgeno:
Macrfagos: principal clula fagoctica,

pueden comerse desde virus hasta
parsitos grandes y entre varios
pueden fagocitar estructuras mucho

mayores que ellos, presentan antgenos pero a diferencia de las clulas dendrticas no
pueden viajar a los ganglios linfticos.
Clulas dendrticas: tambin son

altamente fagocticas, pero a
diferencia de los macrfagos, estas
fagocitan tambin para procesar
antgenos y presentarlos en el
contexto de MHC para activar la respuesta inmune a travs de linfocitos, pueden
migrar a los ganglios linfticos.
Monocitos: los monocitos pueden derivar a macrfago activado y tambin a clula

dendrtica. Aparte de ello, pueden derivar a macrfagos tejido especficos, como por
ejemplo la microglia, que es ms delicada con respecto a los macrfagos normales en
la respuesta inflamatoria, ya que en el cerebro es muy peligrosa. Ms de estos
macrfagos tejido especficos se encuentran en el hgado, pulmn y hueso.
Neutrfilos: Son la carne de can,

los ms abundantes en la sangre y son
los primeros que llegan en respuesta a
una injuria, son fagocticos y tienen
grnulos que poseen sustancias de
tipo antibitico, lo que hacen es bloquear o retrasar la invasin del patgeno. Viven
muy poco tiempo (1 a 2 das) y son los que podemos encontrar en el pus.
Eosinfilos: fueron caracterizados por

la tincin (se tien fuertemente con
eosina, que es cida), poseen grnulos
y tienen molculas capaces de destruir
las membranas de patgenos como
bacterias, pero principalmente parsitos.
Mastocitos y basfilos: los mastocitos

tienen receptores capaces de captar
anticuerpos y mantenerlos atrapados,
y cuando esos anticuerpos captan un
antgeno el mastocito libera sus
grnulos que estn llenos de
histamina y otros agentes pro
inflamatorios. Son los principales

causantes de las alergias. Las alergias son causadas porque se produce una
sensibilizacin del individuo a un antgeno generalmente inocuo, esta sensibilizacin
es causada por los mastocitos, ya que se poseen muchos de estos que poseen
anticuerpos para ese antgeno inocuo.
Clulas NK: son un tipo de linfocitos que no poseen ni

receptor T ni B, se descubrieron mientras se estudiaban
los linfocitos T citotxicos in vitro, ya que se apreciaba
una citotoxicidad basal aparte de la mediada por estos;
a partir de eso se aislaron esas clulas que sin antgeno
determinado actuaban y se les llamo natural killer (NK).
Son muy complejas pues poseen muchos receptores,
poseen grnulos citotxicos que perforan la membrana
de la clula blanco e induccin de apoptosis.
rganos linfoides
Timo
Este rgano es ms grande durante la infancia y va achicndose con el tiempo, est

constituido por una gran cantidad de clulas epiteliales, clulas dendrticas y macrfagos
(clulas presentadores de antgeno) y constituye una red por la cual los linfocitos ingresan
y son seleccionados por interacciones de membrana.
Los linfocitos vrgenes llegan a la corteza del timo, donde son censados y se le presentan
distintos antgenos propios, los que no tienen ninguna afinidad mueren, al igual que los

que tienen mucha afinidad; por los que quedan los linfocitos que poseen una reactividad
intermedia. Esta seleccin tmica es muy importante ya que es la principal manera de
prevenir la autoinmunidad.
(La estructura del timo el profe no la pas y dijo que no era importante)
Ganglio o ndulo linftico
El linfonodo posee una estructura interior compuesta por folculos, junto con centros
germinativos, y una mdula; donde se encuentran los linfocitos B y T, respectivamente
Estos ganglios linfticos

poseen 2 vas de ingreso
y permiten la
interaccin entre 2
sistemas circulatorios: el
sanguneo y el linftico.
Por un lado entran los
productos que vienen
de la periferia por va
linftica, como las
clulas dendrticas con
antgenos, los mismos
patgenos y antgenos
solubles tambin llegan
por esta va; y por el
lado sanguneo llegan clulas del sistema inmune como los linfocitos T y B vrgenes y se
produce la interaccin.
La disposicin de las distintas clulas tiene que ver con las quimoquinas, que son protenas
secretadas por las clulas estructurales de los tejidos y que tienen concentraciones ms
grandes en el lugar donde se estn secretando y despus difunden. Los receptores de
quimoquinas estn en las membranas de las clulas y capturan estos ligandos, y tal cual
nosotros usamos las ondas sonoras para ubicarnos (por donde nos llegan las ondas), las
clulas usan la concentracin de quimoquinas para provocar cambios en el citoesqueleto y
moverse hacia donde la concentracin es mayor.
Entonces, si en los folculos existe una quimoquina A los linfocitos B tendrn que tener un
receptor para quimoquina A para concentrarse all; y si en la mdula se produce una
quimoquina B los linfocitos T y clulas dendrticas tendrn que tener receptor para
quimoquina B

Bazo
Como venamos diciendo anteriormente, aqu al bazo llegaran las sustancias que estn en
la sangre, pues hay muchas infecciones que se transmiten va sangunea, especialmente
en el humano. Entonces, los patgenos y antgenos van a llegar por la sangre hacia el
bazo, y este tiene una anatoma determinada que permite que exista una cpsula que lo
recubre, una pulpa roja y una pulpa blanca que agrupan distintos tipos celulares. Existen
centros germinales
(donde se ubican
linfocitos B) y otra
zona donde se
encuentra la
vascularizacin que
permite la llegada de
estas clulas. Lo
importante (segn el
profe), no es tanto la
anatoma, sino que
entender el hecho de
que aqu se agrupan
una gran cantidad de
clulas inmunes,
especialmente
linfocitos B y
macrfagos, que son
capaces de capturar y detectar patgenos solubles en la sangre.
El sistema inmune no solamente funciona en base a molculas de patgenos, sino que

tambin es capaz de generar respuesta ante molculas propias; no solo reacciona ante
una accin, sino que adems est siempre censando la normalidad. Por lo tanto, si
estamos en una situacin de no agresin el sistema inmune igual est funcionando pues
se encarga de chequear que las molculas y clulas sean propias; y si hay alteraciones en
lo propio se produce una respuesta inmune. Por ello, TODAS las clulas del cuerpo tienen
MHC aunque no presenten antgeno, pues presentan protenas propias; pero no generan
una respuesta inmune porque estn enseadas a no reaccionar con lo propio, pero tienen
que reconocerlo.

Tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT) o asociado a piel (SALT)
As como los ganglios y el bazo son sistmicos, o sea, estn en todas partes y son la forma
normal de reconocimiento de antgenos, tenemos rganos que estn mucho ms
expuestos, como la piel y las mucosas; y para que se generen respuestas ms rpidas
tenemos mini ganglios o mini bazos que estn cerca de estos tejidos. Y as tenemos el
tejido linftico asociado
a mucosas (MALT) que
podemos ver que est en
relacin con las clulas
epiteliales que tienen
cilios que impiden que
las patgenos que estn
en el lumen nos
ataquen, pero cuando
esto se produce se
genera una llegada de
linfocitos hasta estas
estructuras que se
llaman placas de Peyer,
que tienen una zona
folicular para los
linfocitos B y una zona
donde se produce la
interaccin entre clulas
presentadoras de
antgeno y linfocitos T.
entonces, es como una respuesta ms corta, tiene menor variabilidad; es decir, los
linfocitos que se encuentran aqu no tienen todas las variantes posibles, es decir linfocitos
, que estn acostumbrados a un tipo de agresin especifica. Y la respuesta es mucho
ms rpida, porque la distancia entre las clulas que van a hacer la presentacin y las que
van a reaccionar est muy cerca; y algo similar a esto se produce en la piel.

Recirculacin
La recirculacin tiene que ver con el cmo las clulas logran circular por el organismo.
Ahora que tenemos claro que existen 2 sistemas circulatorios (linftico y sanguneo) y que
en el fondo, desde la periferia la salida de los patgenos y clulas dendrticas ocurre va
linftica, todo lo que sale de la periferia drena por la linfa y va a los ganglios linfticos; por
otro lado, las clulas linfticas se producen en la medula sea, viajan por la sangre hasta
llegar a los rganos linfticos secundarios y se produce el encuentro entre antgeno -
clula; y el conjunto de todo esto se le llama recirculacin. Y los linfocitos que se activan
salen va sangunea hacia la periferia, y pueden reconocer la zona inflamada (donde tienen
que ir) gracias a receptores de quimoquinas y de molculas de adhesin distintos al estar
activados.
y cmo lo hacen? Por ejemplo, si Ud. tiene una infeccin en un dedo, lo primero que va a
pasar es que va a entrar la bacteria, llegan los macrfagos y las clulas dendrticas, estas
se activan y producen citoquinas y quimoquinas, se infiltran clulas, llegan los neutrfilos
y se inflama (se inflama porque hay una gran cantidad de clulas que se infiltran); hay
vasodilatacin y las clulas pasan a menor velocidad, y adems esa misma vasodilatacin
genera citoquinas que permiten que se expresen en las clulas endoteliales receptores de
molculas de adhesin complementarios a los que tienen los linfocitos activados.
Entonces, en una inflamacin los linfocitos vrgenes y activados recorren el cuerpo va
sangunea y pasan por todas las partes donde no hay nada hasta que llegan finalmente a
la parte donde se encuentra la inflamacin, y los linfocitos activados van a reconocer los
receptores que estn en los endotelios, se detengan e infiltren y vayan al lugar donde se
encuentra el patgeno para destruirlo.
En cambio, los linfocitos vrgenes como no tienen, van a seguir recirculando. Por lo tanto,

la inflamacin es fundamental para que los linfocitos activados en los ganglios centrales
puedan penetrar y llegar a los lugares de la infeccin y por eso es que el linfocito activado
sabe cmo llegar al lugar de la infeccin, porque hay un cambio conformacional en el
tejido.
Ac tenemos un esquema general, en el cual tenemos un tejido perifrico donde entra un

patgeno, que es captado por la clula dendrtica que se lo come, o bien difunde por via
linftica hacia los
linfonodos. Si esto se
produce en una mucosa
puede ir directamente a un
MALT local, pero la mayora
va a los ganglios donde se
produce la presentacin
antignica y la expansin
clonal, y luego va
sangunea sale del ganglio y
va a buscar el tejido donde
tiene que actuar. Se sabe
tambin que las clulas
dendrticas, dependiendo
del tejido del que vienen, le entregan informacin de donde ir a los linfocitos, ya que a
travs de la activacin le producen al linfocito una expresin de receptores de
quimoquinas distintos; entonces, al inducir esta expresin diferencial de receptores hacen
que los linfocitos vayan a lugares distintos.
Aqu tenemos la inflamacin, y como se vio anteriormente, en los tejidos se producen

distintos mediadores qumicos que afectan el tejido de los capilares que se permeabilizan,
esto significa que se ponen ms receptivos a que las clulas los infiltren, y adems inducen
a una mayor expresin de molculas de adhesin que detienen a las clulas del sistema
inmune y permiten que se produzca la infiltracin.

Esta inflamacin adems

produce hinchazn por la
entrada de clulas y lquido,
lo que produce dolor si se
presionan terminaciones
nerviosas; enrojecimiento
por vasodilatacin y mayor
entrada de sangre; calor
porque estas quimoquinas
son pirognicas,
aumentando el metabolismo
y por ende la temperatura. Y
eso permite la infiltracin de
las clulas y posteriormente
el desencadenamiento de la
respuesta inmune especifica.
Como resumen
El sistema inmune est conformado por una diversidad de rganos determinados,

divididos en:
rganos primarios: medula sea, donde se producen todas las clulas; y timo,
donde se seleccionan los linfocitos T.
rganos secundarios: ganglios linfticos, bazo, MALT y SALT; que son los lugares
donde se produce la interaccin entre las clulas que vienen de la periferia y las
que vienen de la medula para provocar la respuesta inmune.

Las infecciones se producen en la periferia, y lo primero que acta es el sistema

inmune innato, compuesto por clulas que vienen de un mismo progenitor pluripotencial
que se va especializando
por citoquinas en la mdula
que hacen que se
diferencie. Las clulas de
este sistema inmune innato
generan un reconocimiento
de este patgeno,
mandando primariamente a
los neutrfilos para que
contengan al agente
infeccioso y adems liberan
precursores inflamatorios
como TNF o IL-1, que
llaman a ms clulas y
adems permiten cambios
en la vascularizacin:
vasodilatacin,
permeabilizacin y aumento
de molculas de adhesin
en los tejidos que permiten
que esta respuesta sea cada
vez mayor.
Una vez producido esto, las clulas dendrticas llevan los antgenos hacia el ganglio
linftico va linfa, en este linfonodo, va sangunea llegan los linfocitos que reconocern los
antgenos expuestos, se activarn, se producir la expansin clonal, recibirn la
informacin para dirigirse al tejido y saldrn a la circulacin, donde detectaran los tejidos
inflamados y desencadenaran la respuesta inmune.
Paralelamente, unos pocos linfocitos se van a reservar y van a formar la memoria

inmunolgica, lo que va a permitir que ante una segunda infeccin del mismo patgeno se
responder de forma ms rpida y eficaz.
Por Felipe vila

Clase N 7 y 8
Prof. Juan Carlos Aguilln.
Desarrollo de Sistema Inmune: Linfocitos B y T

El desarrollo del sistema inmune tiene que ver con la expresin de receptores que
reconocen ciertos antgenos, y respecto a estos receptores nos estaremos refiriendo a los
BCR (provenientes de linfocitos B) y TCR (provenientes de linfocitos T).
DESARROLLO DE LINFOCITOS B.
En la siguiente imagen, que corresponde a una microfotografa
electrnica, se presenta un Linfocito B efector (clula
plasmtica) en donde presenta un alto contenido de RER, que
le permite distinguirse de los linfocitos T, los cuales no poseen
tal desarrollo de ese organelo.
El origen de los linfocitos, tanto como B y como T, es a partir de

una clula hematopoytica troncal presente en la mdula sea
(que est identificada de color verde), la cual se diferencia a la lnea linfoide. En esta lnea
podemos encontrar tanto como linfocitos B y T.
El desarrollo de los linfocitos B ocurre en la Mdula sea:

En el siguiente esquema podemos observar una clula indiferenciada (de color amarillo) la
cual interacta especficamente
con clulas del estroma (CE) de la
mdula sea (de color gris) a
travs de receptores, y adems
esta CE libera factores de
crecimiento que posibilitan la
diferenciacin de este precursor.
Posteriormente se expresa en la
membrana un BCR (de color azul)
que sufre interaccin con
antgenos propios. Este proceso se
denomina como seleccin negativa, en la cual los linfocitos que poseen alta afinidad con
las molculas propias (rojo), son eliminados por apoptosis. Luego las clulas que tienen
afinidades bajas o intermedias salen a la circulacin colonizando a los rganos linfoides,
como por ejemplo los linfonodos y bazo (rganos secundarios).
Como sabemos en los rganos primarios se originan y se diferencian las clulas (es el caso
de la mdula sea) y la respuesta inmune propiamente en los rganos secundarios, en

donde el linfocito reconoce a su antgeno correspondiente generando clulas efectoras

como lo son las clulas plasmticas y clulas de memoria.
En el caso de los linfocitos T, estos se originan en la mdula sea, sin embargo deben
realizar un estado de transicin en el timo.
Interacciones de la clula troncal con las clulas del estroma:

Primero que todo se presenta el precursor
de la lnea linfoide, que est interactuando
y recibiendo seales de las clulas del
estroma, las cuales estn dispuestas de una
manera enrejada. En esta microfotografa
podemos observar una serie de puntitos
que corresponden a los precursores de
linfocitos B contactndose con estas clulas
de la mdula sea y que estn en activa
diferenciacin.
Debemos tener en claro que existen mecanismos a nivel molecular y a nivel celular que
explican cmo puede haber tanta diversidad de linfocitos T y B. Es decir, prcticamente no
existe una estructura de origen natural o inventada por el hombre que los linfocitos no
puedan reconocer, por lo que variabilidad es prcticamente infinita. Gracias a estos
mecanismos que generan variabilidad, finalmente a que se exprese en la membrana del
linfocito B un BCR que reconocer un antgeno especfico. Hay otras molculas que se
expresan slo en el linfocito B, pero el marcador es el BCR porque es el que le da la
funcin porque si no hay BCR no hay linfocito B.
Entonces en el siguiente cuadro poseemos varios estados de diferenciacin que

finalmente conllevaran al estado de la clula B. Como por ejemplo, la clula pro-B
temprana, pro-B tarda, pre-B grande, pre-B pequea, clula B inmadura y finalmente la
clula B madura que posee en su superficie el BCR, en donde est compuesto de
molculas de IgM y IgD monomricas (95% IgM y 5% de IgD).
Dentro del proceso de diferenciacin vamos a estudiar qu pasa en el interior donde se

gatillan las seales para que se inicie la transcripcin de los genes que son los que
codifican para el anticuerpo (BCR).
Por definicin los linfocitos B que son vrgenes (o naive) tienen como receptor al IgM, pero
no todos los BCR son IgM porque cuando tienen contacto con el antgeno pueden cambiar
la clase de anticuerpo (dado por la cadena pesada), la mayora cambia a IgG que median la
respuesta celular.
Todos los linfocitos B tienen como receptor IgM? No, porque depende del estado del
linfocito (virgen o activado).

Cul es el BCR de los linfocitos B vrgenes? IgM e IgD, aunque no se sabe cul es la
funcin de IgD.
Vamos a ver cmo durante el desarrollo se expresan los genes para la cadena pesada
(cadena H) y para la cadena L
(liviana). Los BCR (que se
convertir en anticuerpo al ser
secretado) tienen 2 cadenas
pesadas (H) y 2 cadenas livianas
(L) que se unen covalentemente,
las 2 cadenas H (rojas) son
idnticas y las 2 cadenas L (azul)
son idnticas entre s.
Cada cadena posee una parte

variable y una parte constante, la
parte variable es la encargada de
reconocer el antgeno.
Cada cadena pesada tiene en la
parte variable un segmento V, un segmento D y un segmento J. Cada cadena liviana tiene
en la parte variable un dominio V y uno J.
El subndice indica si C o V es de la cadena L o de la cadena H.
Los primeros genes en expresarse son los que codifican para H, el producto de los genes H
que es la cadena pesada Mu () se expresa por primera vez en el estado de pre-clula B
como pre-BCR que consiste en la cadena definitiva ms una cadena subrogante de la
cadena liviana que permite que la cadena se ancle en la superficie. Los genes de la
cadena liviana se comienzan a reordenar cuando el pre-BCR se expresa en la superficie. En
el estado de clula B inmadura se expresa por primera vez el BCR como tal.
La cadena pesada
especifica el tipo de
Ig que es, si la
cadena pesada es
la se formar la
IgM, si es se
formar la IgG, si es
se formar IgA, si
es se formar IgE
y si es ser IgD.
Los genes que

codifican para la cadena H en la parte variable son muchos porque hay muchos tipos de
genes V (variabilidad), muchos genes D (diversidad) y muchos genes J. Pero para formar el

BCR slo se ocupa un gen V, un gen D y un gen J, lo que ayuda a la diversidad. A travs de
la recombinacin somtica se produce que se expresen algunos genes y no otros, esta
recombinacin es al azar.
Se sabe que la cadena H est en el cromosoma 14, los genes de la cadena L estn en el
cromosoma 2 y 22.
Tenemos la
clula troncal
que tiene el
DNA de forma germinal,
pero empieza a
reordenar los genes para
la cadena H, lo que
genera a la clula pro-B
temprana. La
recombinacin ocurre
porque el DNA forma loops. Los
primeros genes en recombinarse son
los D con los J. La recombinacin es
independiente en cada linfocito.
En la fase siguiente, que es la clula

pro-B tarda, hay una recombinacin de
un gen V con los genes D y J que ya
estn recombinados, en este caso se
seleccion a D2 y J3.
Por lo tanto, el primer evento es la

recombinacin DJ y el segundo evento es la recombinacin V-DJ.
Los loops son cortados por endonucleasas ligasas y ese DNA se pierde. Por lo tanto, a
medida que el precursor avanza en los diferentes estados cambia su DNA.
Cada gen est antecedido por un promotor que permite echar andar la transcripcin, pero
para que el promotor acte necesite de otra secuencia (enhancer), por lo tanto, el
enhancer se acerca a medida que se forma los loops lo que gatilla que se empiece con la
transcripcin del DNA, en un mRNA primario que es editado para seleccionar slo un gen
D, un gen J y un gen V. La transcripcin contina hacia ro abajo para transcribir la parte
constante de la cadena pesada.
La mayora es IgM porque lo que queda ms cerca del sector variable es la cadena mu, es
decir, el orden desde ro arriba hacia ro abajo sera el gen V, el gen D, el gen J, mu,

gamma y luego el resto de los genes de los otros tipos de Ig; esa es la explicacin de por
qu la gran mayora del BCR de los linfocitos vrgenes es IgM.
Las seales tt0, tt1 y tt2 son seales

de trmino de la transcripcin. Las
seales TM indican el dominio
transmembrana y CC indica cola
citoplasmtica, por lo tanto, el BCR
tiene un dominio extracelular, uno
transmembrana y otro
citoplasmtico. La transcripcin es
hasta tt1 para que se transcriba el
dominio CC. Los anticuerpos
secretados tienen hasta lo que
corresponde a tt0 (no se ancla).
Una clula siempre va a producir el

anticuerpo cuyo BCR es el origen. Si produce IgG produce el BCR con cadena gamma.
Cuando es estimulado en el rgano linfoide secundario secreta el BCR como Ig.
A travs de splicing alternativo se puede generar la molcula secretada inmediatamente,

es decir, generar un mRNA maduro hasta tt0.
Una vez que ocurre la transcripcin de la cadena pesada, para

expresarse en la membrana requiere un homlogo de la
cadena L, que se llama cadena liviana subrogante (es una
especie de chaperona), que es constante (o sea igual) en
todos los linfocitos. La cadena pesada (mu) con la cadena
subrogante forman el pre-BCR el cual se expresa en el estado
de pre-clula B.
La expresin del pre-BCR estimula a la clula a proliferar y

gatilla la reordenacin de los genes de la cadena liviana
verdadera. La clula comienza a proliferar para poder generar
ms diversidad de linfocitos, ya que la cadena mu se puede
combinar con todas las combinaciones posibles de la cadena
liviana, ya que la cadena liviana tambin se recombina al azar.
Hay 2 tipos de cadena liviana: kappa () y lambda () (el 60% es de tipo kappa y el 40% es
de tipo lambda porque recombina primero kappa y luego lambda), cada una tiene un
dominio V y un dominio J. Tambin hay una gran variedad de genes V y una gran variedad
de genes J. (no hay D).

La produccin de cadena liviana es por el mismo mecanismo, es decir, se genera un mRNA

con genes reordenados y luego hay splicing. Hay una exclusin allica, eso quiere decir
que primero se recombina un alelo de la cadena kappa, si es fallido recombina el otro
alelo. Si ninguno de esos fue correcto, se recombina un alelo de la cadena lambda y luego
el otro. Si ninguna recombinacin fue correcta el linfocito ir a apoptosis.
Si se expresa el 2 alelo se origina un clon diferente a que si el 1er alelo hubiese sido
correcto. Por lo tanto, esta exclusin allica ayuda a la diversidad.
La clula cuando tiene un BCR de superficie definitivo recin puede entrar al proceso de
seleccin negativa en la mdula sea, porque recin ah puede reconocer antgenos
propios. Los linfocitos con BCR que tienen mucha afinidad por los antgenos propios
presentados en la mdula sea son eliminados por apoptosis.
Los linfocitos que aprobaron la seleccin negativa salen de la mdula sea para colonizar
linfonodos y el bazo.
*La expresin simultnea de IgM e IgD simultnea se explica por el splicing alternativo que
un transcrito primario puede sufrir, ya que se generan muchas molculas de RNA.*
Los complejos proteicos que participan en los cortes de los loops reconocen secuencias
conservadas en longitud y bases. Los complejos ms importantes son los RAG (genes
activadores de la recombinacin), est RAG-1 y RAG-2.
Los ratones deficientes en RAG-1 y RAG-2 no tienen inmunoglobulinas porque no pueden

hacer recombinaciones, por lo tanto, no tienen BCR ni linfocitos T, porque RAG-1 y RAG-2
participan en la maduracin de linfocitos B y T. Entonces slo tienen inmunidad innata,
que pueden vivir en condiciones de limpieza (de laboratorio) (no son inviables).

Las diferentes Ig tienen las mismas

estructuras, es decir, 2 cadenas pesadas
con una parte variables (V-DJ) y una
constante; y 2 cadenas livianas con una
parte variable (VJ) y una constante; un
dominio CC y un domino TM. Por lo
tanto, todos las Ig tienen el potencial
para expresarse como BCR.
En algunas hay un dominio H
(representado como un cuadrado con
franjas celestes) que es la regin bisagra
que le permite amoldarse al antgeno.
DESARROLLO DE LINFOCITOS T.
Derivan de la misma clula hematopoytica troncal pluripotencial que los linfocitos B. La

diferencia est en que la clula troncal est en la mdula sea, pero cuando est en una
etapa ms avanzada por va sangunea se va al Timo e ingresa por las partes cercanas a la
corteza. Por lo que se produce un gradiente de diferenciacin desde la corteza a la zona
medular.
La mayora de los linfocitos T se producen

desde la etapa fetal hasta poco antes de la
adolescencia, porque el timo comienza a
degenerar con la edad. Aunque hay lugares
extratmicos de generacin de linfocitos T,
pero principalmente de linfocitos T.
Hay 2 tipos de receptor de linfocitos T (TCR),
los TCR y los TCR. Cada cadena , , ,
estn compuestos por un dominio variable (V)
y un domino constante (C).
En el caso de los linfocitos T funcionan distinto
a los linfocitos B porque los T necesitan
reconocer el Antgeno unido al MHC, en
cambio los linfocitos B los pueden reconocer directamente.
Los TCR necesitan reconocer los MHC propios, lo que se llama seleccin positiva, lo que
implica que los linfocitos T que se unen al MHC (necesitan estar cargados con un pptido
para existir en la membrana) (reconoce al pptido cargado en el MHC que generalmente
es un pptido derivado de protenas propias) son rescatados de la apoptosis. Pero los
linfocitos T que se unen con mucha avidez al MHC propio van a apoptosis para evitar la
autorreactividad, lo que se llama seleccin negativa. Es decir, tienen un tiempo mximo

para estar unidos. No es que la positiva y la negativa sea en

distinto lugar, sino que son prcticamente son simultaneas.
Las clulas son CD3-CD4-CD8- cuando ingresan al Timo, los que

son llamados timocitos dobles negativos. Luego son dobles
positivos es decir expresan CD4 y CD8, pero a medida que
expresan el TCR tienen la posibilidad de reconocer al pptido
en el MHC propio. Si reconoce al MHCII ser CD4+ y si reconoce
al MHCI ser CD8+. La mayora muere en el proceso de
seleccin positiva y negativa. Las clulas son o CD4+ o CD8+,
pero nunca ambos.
La cadena alfa y gamma es como la cadena L del BCR en el

sentido que tiene un componente V y uno J. La cadena beta y
delta es como la cadena H en el sentido que tiene un
componente V, uno D y uno J. Por lo tanto, primero se
recombina la cadena beta (o delta).
Repertorio inmunolgico: cantidad total de linfocitos que

pueden reconocer antgenos diferentes.
Ms del 90% de los linfocitos de sangre perifrica son linfocitos T, a nivel intestinal
aproximadamente el 60% son linfocitos T.
Los linfocitos B no sufren mutaciones ni recombinaciones

somticas cuando maduran, slo tienen recombinaciones al
tomar contacto con el antgeno, por lo tanto, los genes de los BCR
van cambiando por hipermutaciones para que tenga ms afinidad
hacia el antgeno. Los TCR no cambian cuando contactan con
antgeno porque lo que tienen que reconocer es parte de
nosotros mismos, por lo tanto, si cambiaran podra generar un
TCR ms afn por nuestro MHC que por los antgenos, para ello
est la seleccin positiva y negativa en el timo.
Los pasos son similares a los linfocitos B.

En el estado de pro-clula T temprana se recombina la cadena
alfa, segmentos DJ.
En el estado de pro-clula T tarda se recombina la cadena alfa, el segmento V con el DJ,
ya recombinado.
En el estado de pre-clula T se expresa un pre-TCR con una cadena alfa subrogante.
En el estado de clula T inmadura se expresa el TCR definitivo para reconocer antgenos.
*Por qu hay proliferacin de los linfocitos en desarrollo? Para generar ms diversidad
de linfocitos con la misma cadena H o beta.*

Sebastin Gallegos C,; lvaro Navarro V.

Inmuno 7,8,9 y 10

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Inmunologa, Tecnologa Mdica 2012

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Esta imagen lo que nos

Tambin se produce esta

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Inmunidad humoral: est dada por los linfocitos B y sus anticuerpos

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Por Felipe vila

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Desarrollo de Sistema Inmune: Linfocitos B y T