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CASO CLNICO N 4: SHOCK SPTICO.

Paciente varn 56 aos, agricultor, procedente de Chiclayo.

ANTECEDENTES:

HTA, DM tipo II insulinodependiente, fumador. Estenosis artica leve con


insuficiencia no significativa. Neoplasia de vejiga (RTU) Litiasis renal.
Hepatopata crnica de probable origen enlico con hipertensin portal
(Child- Pugh B9- C10). Biopsia heptica transyugular (realizada 24 das
antes del ingreso actual): Cirrosis heptica micronodular. Compatible con
cirrosis post-hepattica. HDA secundaria a varices esofgicas grado I.
Intervenido de fstula anal, cistoadenoma papilar linfomatoso de partida
izquierda. Exbebedor.

ENFERMEDAD ACTUAL:

Paciente con antecedentes de hepatopata en fase de cirrosis (pendiente de


transplante heptico) que acude al S de Urgencias por presentar desde
hace 1 semana fiebre elevada y tiritona. En la exploracin clnica TA: 90/50
mm Hg FC: 93 x' Temperatura axilar: 37.3 C Sat.O2: 97 %. Sin flapping.
Buen estado de hidratacin. Subictericia conjuntival. Palidez de piel.
Telangiectasias en zona malar, dorso y trax. Bultoma en partida izquierda.
No ingurgitacin yugular. Ginecomastia bilateral. Auscultacin cardiaca:
Rtmica. Soplo sistlico en foco artico. Auscultacin pulmonar:
Hipoventilacin en bases. Abdomen: Distendido. Globuloso. Dolor a la
palpacin en FII. No defensa ni signos de irritacin peritoneal.
Hepatomegalia de 4 traveses de dedo. Ascitis pero no a tensin.
Peristaltismo presente. EEII: sin edemas. Pulsos femorales presentes.
Sucusin renal bilateral negativa. ECG: 15 puntos.

EXMENES AUXILIARES:

Hematologa: Hematocrito: 30 %. Hemoglobina: 10,9 g/dl. Leucocitos:


17.500 /mm3. Frmula: NF: 88%. Plaquetas: 106.000/mm3. Act.
Protrombina: 66 %. Otros: Lactato: 23mgr/dl.

Bioqumica: Glucosa: 123 mg/dl. Urea: 137 mg/dl. Creatinina: 3,3 mg/dl. Na:
128 mmol/L. K: 3,4 mmol/L. Protenas totales: 5,8 g/dl. CK: 30 UI. BT: 2,7
mg/dl. BD: 1,3 mg/dl. GOT-ASAT: 45 UI. GPT-ALAT: 19 UI. Troponina: 1.3.

Gasometra arterial: PH: 7.51. PaO2: 51 mm Hg. PaCO2: 26 mm Hg. CO3H:


20 mmol/L. ABE: -1 mmol/L. sO2: 89 %. Condiciones: Oxgeno: gafas O2
4lpm Rx de trax: Infiltrado alveolointersticial bilateral ms acusado en el
hemitrax derecho. E.C.G.: RS a 99 lpm. Pobre R en V1-V4. Ligero descenso
del ST en cara lateral (V5-V6).

Ante la sospecha diagnstica de posible peritonitis bacteriana espontnea


se realiza una paracentesis diagnstica: Bioqumica: Hemates, c: 6.400
/mm3 Leucocitos: 600 /mm3 Mononucleares: 87 % Polinucleares: 13 %
Glucosa: 255 mg/dL (Protenas: 1,9 g/dL Amilasa, b: 29 U/L). Microbiologa:
Gram: No se observan microorganismos. Cultivo en curso. Se realiza
ecografa abdominal que descarta patologa aguda intraabdominal. Rx de
trax: sin alteraciones agudas.

RESPONDA LO SIGUIENTE:

2. Explique la fisiopatologa del Shock sptico en este paciente.

Los animales elaboran respuestas tanto circunscritas como generalizadas


contra los microorganismos que atraviesan sus barreras epiteliales y
penetran en los tejidos profundos. Los signos cardinales de la respuesta
generalizada, a menudo llamados en conjunto sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica (SIRS, systemic inflammatory response syndrome),
son fiebre o hipotermia, leucocitosis o leucopenia, taquipnea y taquicardia.
Las causas del SIRS son tanto infecciosas como no infecciosas. Cuando se
sospecha o comprueba una infeccin, se dice que el paciente con este
sndrome padece septicemia. Si esta ltima se acompaa de disfuncin de
rganos lejanos al sitio de la infeccin se considera que la septicemia es
grave. La septicemia grave se acompaa de hipotensin o evidencia de
hipoperfusin. Cuando es imposible corregir la hipotensin con lquidos, el
diagnstico es estado de choque sptico.

Fisiopatologa del shock sptico


La secuencia de fenmenos que conducen a la sepsis empieza por la
liberacin a la sangre de toxinas bacterianas que pueden encontrarse de
manera estructural en la pared de las bacterias gram negativas o en forma
de exotoxinas. El lipopolisacrido (LPS) o la endotoxina, interacta con el
sistema retculo-endotelial (todas las clulas fagociticas, incluyendo las
presentadoras de antgeno) al igual como lo hacen las exotoxinas
estafiloccicas, los glucolpidos de las micobacterias y los mananos de la
pared celular de las levaduras, provocando as el estado sptico.

El estmulo inicial exgeno infeccioso produce la estimulacin de los Ls T


CD4, provocando la liberacin tanto de citoquinas pro-inflamatorias (T-
helper 1) como de citoquinas anti-inflamatorias (T-helper 2). Un
desequilibrio entre las citoquinas anti y pro inflamatorias con elevacin de
las pro inflamatorias o disminucin de las anti inflamatorias puede llevarnos
a una sepsis y consecuentemente la cascada de mediadores conduciendo a
dos procesos: primero, la produccin de metabolitos txicos que afectan
mltiples rganos; y segundo, una exagerada disminucin de la resistencia
vascular sistmica. Por este mecanismo se producir secuencialmente
disfuncin cardiaca e injuria microvascular, shock y muerte.

Existen datos que revelan que tanto el riesgo de adquirir la infeccin como
el riesgo de desarrollar complicaciones severas varan mucho entre los
pacientes.
Si la respuesta inflamatoria del husped es adecuada la infeccin se
controla y los microorganismos o sus toxinas son eliminados o
neutralizados. Sin embargo, si la respuesta es localmente insuficiente, sta
se perpeta por mecanismos moleculares que la tornan excesiva o
incontrolada y acaban afectndose rganos distantes del foco infeccioso
inicial. Estos mecanismos moleculares que, tericamente, deberan tener
finalidad defensiva, ponen de manifiesto la imperfeccin de un sistema
inmunitario que en determinadas circunstancias se vuelve contra uno
mismo de forma suicida.

El sistema inmunitario opera con elementos celulares que interactan entre


s utilizando mediadores y receptores qumicos. Una de las familias de
mediadores mejor conocidas son las citoquinas proinflamatorias (Factor de
necrosis tumoral [TNF], Inteleucina-1 [IL-1], Interleucina-6 [IL-6]), las cuales
son liberadas a la circulacin sangunea y causan la activacin de varias
clulas, como neutrfilos, monocitos, macrfagos, plaquetas y clulas
endoteliales. As mismo, son tambin responsables de la activacin de las
cascadas proteicas plasmticas: coagulacin, fibrinolisis, complemento y
calicrena-quinina; de mediadores lipdicos: eicosanoides (metabolitos del
cido araquidnico) y Factor activador de plaquetas (PAF); y por fin, de
radicales de oxgeno y xido ntrico. Pronto se comprob que, de forma
simultnea, en esta respuesta orgnica tambin se producan citoquinas
antiinflamatorias (Interleucina-10 [IL-10]), antagonistas de citoquinas
(antagonista del receptor de la IL-1 [IL-1Ra] y receptores solubles del TNF
[sTNF-R]) (17,18). Ver figura 1
Figura 1. Secuencia patognica de
eventos del shock sptico.

Mediadores Exgenos
Endotoxina: la endotoxina o lipopolisacrido (LPS) es un componente
estructural de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y es el
factor microbiano, entre los que activan la respuesta inflamatoria, mejor
caracterizado y estudiado, considerndosele el mediador exgeno ms
importante del choque sptico. Estructuralmente est formada por dos
dominios qumicamente diferentes, uno hidroflico (antgeno 0 y ncleo
central) y otro hidrofbico (lpido A). Este ltimo, de composicin semejante
en todas las enterobacterias, es el principal responsable de la toxicidad del
LPS.

Cuando la endotoxina es inyectada en animales de experimentacin,


provoca un estado muy parecido al del choque sptico, con hipotensin y
disfuncin orgnica. Este trastorno en la homeostasis hemodinmica est
relacionado, en gran parte, con la liberacin masiva de una amplia variedad
de mediadores endgenos merced a la capacidad que tiene el LPS para
unirse y activar diferentes tipos celulares (macrfagos, clulas endoteliales
y plaquetas) y sistemas enzimticos del medio extracelular (sistema del
complemento, cascada de la coagulacin y el sistema kalicrena-cinina).
Ms detalladamente, el LPS se puede unir a varias molculas de superficie
de clulas de mamferos pero la nica protena de unin que le permite
efectuar una seal funcional patolgica en las clulas es CD14 que se
expresa en monocitos, macrfagos, granulocitos y con menor intensidad en
linfocitos B. En el plasma, el LPS puede unirse a protenas como la protena
enlazante de LPS (LBP), formando un complejo que favorece y aumenta la
sensibilidad del receptor CD14 al LPS. El resultado de la interaccin LPS-
receptor CD14 potencia la fosforilacin y activacin de quinasas
intracelulares, en concreto, proten tirosina quinasas (PTK) y MAP quinasa,
del ingls, Mytogen Activated Protein quinasa. Las quinasas activadas
modulan la expresin gentica de la clula incrementando, en este caso, los
niveles de ARN mensajero que codifican protenas tales como las citoquinas,
receptores de citoquinas, molculas de adhesin, protenas de fase aguda,
factor tisular o la enzima sintasa NO (xido Ntrico) inducible. Es decir, como
resultado final se obtiene la liberacin de mediadores que activan,
intensifican y perpetan la respuesta inflamatoria que de esta forma, puede
volverse incontrolada.

Adems de activar a monocitos, granulocitos y linfocitos B, LPS tambin


estimula clulas CD14 negativas, como son las clulas endoteliales y los
fibroblastos. Este efecto parece ser mediado por CD14 soluble que es
liberado por los monocitos en dos formas: alfa y beta. Estas dos formas
solubles de receptor permiten una funcin activadora a distancia.

Exotoxinas: los microorganismos habitualmente implicados en la secrecin


de exotoxinas con capacidad de provocar sndromes de hipotensin y de
choque son el Staphyilococcus aureus (sndrome del choque txico
provocado por la exotoxina TSST-1) y el Streptococcus pyogenes (exotoxina
A). Las exotoxinas de ambos pertenecen al grupo de los superantgenos,
dotados de una gran capacidad de estimulacin del sistema inmunitario
induciendo una importante proliferacin no especfica de linfocitos T y
produccin de citoquinas.

Peptidoglicanos: son compuestos elementales de la pared celular de


todas las bacterias. La infusin de peptidoglicanos en animales de
experimentacin induce fiebre y cambios hemodinmicos comparables a los
inducidos por la endotoxina, aunque de menor intensidad.

Mediadores Endgenos

Sistema del complemento: la activacin del sistema del complemento en


el choque sptico puede ser producida por LPS, por lesin directa extensa
de los tejidos blandos, o por interaccin con el sistema de coagulacin
(conversin de C1 a C1 activado por el factor Hageman activado) o con los
sistemas fibrinolticos (conversin de C1 a C1 activado por plasmina).
(Figura 2)
Figura 2. Participacin del sistema de complement en la patogenia de la sepsis.

La activacin del complemento es importante, porque aumenta la


permeabilidad del endotelio y produce la degranulacin de los mastocitos
con liberacin de sustancias vasodilatadoras (acciones mediadas por las
anafilotoxinas C3a y C5a). As mismo C5a es un potente quimioatrayente
estimulando la migracin, adherencia y agregacin de las clulas
polimorfonucleares con lo que potencia a los neutrfilos en su lesin
oxidativa y proteoltica del endotelio.

Sistema de la coagulacin: la sepsis se acompaa frecuentemente de


coagulacin intravascular diseminada. La consecuencia de este
acontecimiento fisiopatolgico sin freno puede ser fatal por el acmulo de
microtrombos en la microcirculacin de cualquier rgano, que impiden la
normal circulacin de la sangre y el normal intercambio de oxgeno y
nutrientes

En su patogenia concurren: a) un aumento de la activacin de la


coagulacin, b) una depresin de los mecanismos inhibidores de la
coagulacin, y c) una inhibicin del sistema fibrinoltico. Figura 3

Figura 3. Mecanismos de produccin de la CID


La cascada de la coagulacin se activa, bien por la va extrnseca, por medio
del factor tisular producido por fagocitos mononucleares y las clulas
endoteliales, o bien por la va intrnseca, al activar el LPS directamente al
factor Hageman.

Las alteraciones de la funcin de los mecanismos inhibidores de la


coagulacin se atribuyen a la disminucin de antitrombina III (AT-III) y a la
inhibicin del sistema protena C-protena S. AT-III es rpidamente
consumido por la progresiva formacin de trombina. La protena C se activa
mediante la formacin de un complejo con trombina, trombomodulina, una
protena endotelial, y protena S. En la sepsis, el TNF inhibe la sntesis de
trombomodulina endotelial, por lo que disminuye la actividad
antitrombognica de la protena C.

La inhibicin del sistema fibrinoltico se debe al incremento en la


concentracin plasmtica del inhibidor del plasmingeno activado tipo I
(PAI-1), acontecimiento observado a la hora de la administracin de LPS. En
la sepsis se produce un estado de mxima sensibilizacin de las plaquetas,
responsable de que stas expresen en su superficie molculas de adhesin,
que desempean una funcin fundamental en la agregacin de las
plaquetas entre s y en su adhesin al endotelio vascular y a los neutrfilos.
Estos conglomerados son retenidos en la microcirculacin y agravan la
perfusin de los rganos. Esta sensibilidad plaquetaria viene mediada por
sustancias inflamatorias de fase aguda, como fibringeno, derivados de
protena C reactiva, complemento e IL-6.

En la agregacin plaquetaria al endotelio tambin participa activamente el


endotelio mediante la expresin de endotelina-1 (ET-1). ET-1 induce la
liberacin de factor Von Willebrand por las clulas endoteliales que
contribuye a la adherencia de la plaqueta al endotelio. Adems ET-1
estimula la actividad fosfolipasa y la liberacin de Tromboxano A2, conocido
factor por favorecer la vasoconstriccin y la agregacin plaquetaria.

Asimismo en la sepsis se produce el factor activador plaquetario (PAF),


fosfolpido producido por numerosas clulas como macrfagos, neutrfilos,
plaquetas y clulas endoteliales en respuesta a diferentes estmulos tanto
inmunolgicos como no inmunolgicos. Entre sus efectos se citan la
induccin de agregacin plaquetaria y trombosis intravascular. Figura 4
Figura 4. Mecanismos de produccin de la agregacin plaquetaria.

Sistema Kalicrena-cinina: la activacin del sistema de contacto de la


coagulacin (va intrnseca de la coagulacin, mediada por el LPS al activar
al factor XII de Hageman) genera bradicinina a partir de ciningeno. La
bradicinina es un potente hipotensor, accin mediada por el xido ntrico y
la prostaciclina liberados por el endotelio vascular, inducido por la
bradicinina. Figura 5.

Figura 5. Mecanismos de produccin de la bradiquinina

Metabolitos del cido araquidnico: el LPS estimula la capacidad de los


macrfagos para producir metabolitos del cido araquidnico,
genricamente denominados eicosanoides, bien por la va de la
ciclooxigenasa sintetizndose las diferentes prostaglandinas (PG) y
tromboxanos (TX), bien por la va de la lipooxigenasa producindose los
leucotrienos (LT). Este efecto podra estar mediado por la activacin directa
de la fosfolipasa de membrana por parte del TNF-alfa. Como mecanismo de
retroalimentacin, estos eicosanoides han demostrado in vitro su capacidad
de modular la produccin de citoquinas, as como alguno de los efectos de
dichas sustancias sobre las clulas diana. Los principales eicosanoides hoy
da implicados en la mediacin de los efectos de la endotoxina son el
Tromboxano A2 (TXA2), la prostaciclina (PGI2), la prostaglandina E2 (PGE2) y
el leucotrieno B4 (LTB4).

Citoquinas
Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados a nivel de los tejidos
efectores por el xido ntrico, las prostaglandinas, los eicosanoides, el factor
activador plaquetario y los derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNF
estimulan la elaboracin de otras citoquinas.

Esta cascada inflamatoria se produce por la liberacin de compuestos


endgenos como las citoquinas, estos pptidos van a dar lugar a diferentes
reacciones inmunolgicas que pueden conducir a un fallo multiorgnico y
finalmente a la muerte.

Algunas citoquinas favorecen la inflamacin y se denominan


proinflamatorias, como por ejemplo el TNF-, la IL-1 y la IL-8; otras,
inhiben la activacin de las citoquinas proinflamatorias y se denominan
antiinflamatorias, como la IL-6; y otras, como la IL-4, IL-10 y la IL-13,
actan indistintamente segn los procesos biolgicos.

La presencia de microorganismos o de la endotoxina/lipopolisacaridasa


(endotoxina/LPS), que es el componente polisacrido de la toxina
bacteriana, adems de activar al complemento, produce la activacin de los
macrfagos, los cuales sintetizan el TNF-, el cual se une principalmente al
pulmn, rin e hgado, estimulando la produccin en linfocitos,
macrfagos y clulas endoteliales de las interleukinas, el interfern, el
factor estimulante de colonias de neutrfilos (FECN) y el factor activador
plaquetario (PAF).

El interfern y la IL-1 estimulan la sntesis y liberacin endotelial de xido


ntrico. Todos estos mediadores mencionados, junto con el complemento
activado, inducen la quimiotaxis de neutrfilos en los rganos diana
(pulmn, hgado y rin), dando lugar a su activacin. La activacin del
complemento da lugar adems a la degranulacin de los mastocitos,
liberndose histamina y serotonina, y a la activacin del sistema kalikrena
(K-K), con la produccin de bradicinina.

La activacin de los neutrfilos tiene dos consecuencias: su degranulacin,


con la liberacin de sus enzimas proteolticos y la produccin de radicales
libre de oxgeno.

Estos ltimos originan la peroxidacin de los fosfolpidos de la membrana


celular, cuya consecuencia es la produccin de leukotrienos y prostanoides,
estacin ltima de la cascada inflamatoria.

Todos estos mediadores inflamatorios, debido a sus acciones, son causa de


las disfunciones orgnicas que caracterizan el cuadro clnico del shock
sptico.

Radicales libres, radicales txicos de oxgeno: en el choque


establecido la infusin de lquidos en altos volmenes logra, en ocasiones,
remontar una precarga adecuada y con ello una perfusin de tejidos que
hasta el momento se encontraban en situacin isqumica. Este fenmeno
de isquemia-reperfusin activa en el seno de las clulas endoteliales ciertos
sistemas enzimticos de oxidacin ajenos a las mitocondrias, por ejemplo el
de la xantinaoxidasa, con la consiguiente conversin de oxgeno molecular a
radicales txicos de oxgeno, en particular, el anin superxido y el radical
hidroxilo. Tales agentes oxidantes inducen lesin tisular directa (destruccin
de enzimas, lesin de ADN, degradacin del colgeno, depolimerizacin y
peroxidacin de lpidos). La produccin de radicales libres puede tambin
ser importante en otras estirpes celulares como los neutrfilos, los
monocitos y los macrfagos.

Adicionalmente, la revascularizacin del tejido isqumico es responsable de


una interaccin leucocito-endotelial que conlleva, ulteriormente, una
migracin transendotelial del leucocito y con ello, la liberacin de sus
factores lesivos para los tejidos circundantes. Esta interaccin leucocito-
endotelial es inicialmente laxa, adhesin por rodadura, debida a la
interaccin entre selectinas del endotelio y del leucocito. Seguidamente, la
fijacin se convierte en adhesin fuerte cuando los neutrfilos expresan en
su superficie unas molculas llamadas integrinas (CD11 y CD18) que se
unen a inmunoglobulinas endoteliales (ICAM-1 e ICAM-2) (36,56). En la
expresin de las citadas molculas de adhesin por parte de las clulas
endoteliales y los neutrfilos intervienen activamente el LPS, el TNF y la IL-1
(57). Por ltimo, en esta interaccin leucocito-endotelio tambin participa la
endotelina-1 (ET-1) (36), aunque como vimos anteriormente, su papel era
ms significado en la induccin de los microtrombos circulatorios por
favorecer la agregacin entre las plaquetas y el endotelio.

xido Ntrico (NO): la sntesis del NO por la clula endotelial, catalizada


por la familia de las NO sintetasas a partir del aminocido L-arginina, es
responsable del tono vasodilatador, esencial para la regulacin de la tensin
arterial y una sntesis excesiva puede ser responsable de la hipotensin
refractaria del choque sptico. El LPS, y las citoquinas proinflamatorias
estimulan la liberacin masiva endotelial de esta sustancia por inducir la
expresin de una isoforma, diferente de la habitual, de la enzima sintetasa
de NO.

Adems, esta liberacin desmesurada de NO desencadena un mecanismo


de actuacin diferente del habitual. En condiciones fisiolgicas, el NO ejerce
sus efectos mediante la activacin de la fraccin soluble de la enzima
guanilato ciclasa, con el consiguiente aumento en la concentracin del
segundo mensajero guanosina monofosfato cclico (cGMP). En este nuevo
marco hiperproductor, el NO acta independientemente de la cGMP, bien
sea aumentando la ribosilacin de ADP en las protenas plaquetarias,
inactivando enzimas mitocondriales, o daando el ADN, en definitiva,
causando dao celular intenso irreversible en la microcirculacin. (Figura
6)

Figura 6. Efectos nocivos del NO.