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A importncia do uso das clulas tronco para a sade pblica
Abstract Stem cells were elected Breakthrough Resumo Em 1999, as clulas-tronco foram elei-
of the Year by Science1 magazine in 1999, having tas Scientific Breakthrough of the Year (avan-
shown that stem cells from adult tissues retained o cientfico do ano) pela revista Science1. Na-
the ability to differentiate into other tissue types. quele ano, foi demonstrado que clulas-tronco de
During the previous year, the first human em- tecidos adultos mantinham a capacidade de se
bryo stem cell lines were established. Since then, diferenciar em outros tipos de tecidos. No ano
the number of scientific papers on stem cells has anterior, as primeiras linhagens de clulas-tron-
been increasing exponentially, establishing new co embrionrias humanas foram estabelecidas.
paradigms that are rapidly challenged by subse- Desde ento, o nmero de artigos cientficos so-
quent experiments. This paper reviews the stem bre clulas-tronco vem crescendo exponencial-
cell research field, divided into two groups: em- mente, onde novos paradigmas so estabelecidos.
bryo and adult stem cells. While the differentia- Neste artigo, farei uma reviso da rea de clulas-
tion potential of the former is well characterized tronco com um foco especial em seu uso como
in mice and humans, their use in cell therapy and agente teraputico em doenas comuns como di-
research has been hampered by histocompatibili- abetes e cardiopatias. As clulas-tronco sero tra-
ty, safety and ethical issues. In contrast, adult stem tadas em dois grupos distintos: as embrionrias e
cells do not present these problems. However, the as adultas. Enquanto o potencial de diferenciao
extent of their plasticity is still under investiga- das primeiras est bem caracterizado em camun-
tion. Nevertheless, numerous clinical trials in dongos e em humanos, seu uso em terapia celular
humans are under way, mainly with stem cells e em pesquisa tem sido dificultado por questes de
derived from bone marrow. This paper discusses histocompatibilidade, segurana e tica. Em con-
discuss the importance of working with both class- traste, clulas-tronco adultas no apresentam es-
es of human stem cells in order to fulfill the prom- tes empecilhos, apesar da extenso de sua plastici-
ise of stem cell therapies. dade ainda estar sob investigao. Mesmo assim,
Key words Stem cells, Cell therapy, Embryogen- diversos testes clnicos em humanos esto em an-
1
Departamento de Gentica
esis, Differentiation damento utilizando clulas-tronco adultas, prin-
e Biologia Evolutiva, cipalmente derivadas da medula ssea. Discutirei
Instituto de Biocincias, ainda a importncia de se trabalhar com as duas
USP. Rua do Mato 277/
350, Cidade Universitria.
classes de clulas-tronco humanas de forma a se
05508-900 So Paulo SP. cumprir suas promessas teraputicas.
lpereira@usp.br Palavras-chave Clula-tronco, Terapia celular,
Embriognese, Diferenciao
8
Pereira, L. V.
trs mil unidades de sangue de cordo, que deve gura 1). Estes estudos esto em andamento e os
ser expandida at dez mil amostras. Em 2004, foi resultados preliminares indicam que pelo menos
criada pelo Ministrio da Sade uma rede nacio- no h efeitos adversos do transplante autlogo
nal de bancos de sangue de cordo (Rede Brasil- de CTs da medula ssea. Resta ainda analisarmos
Cord), composta inicialmente pelo INCA, Hos- se existe algum efeito teraputico das mesmas
pital Israelita Albert Einstein (HIAE), Hemocen- naquelas doenas. importante frisar que os es-
tro de Ribeiro Preto e UNICAMP. Segundo o ses tratamentos so experimentais e ainda no
site do HIAE, a Rede BrasilCord tem como obje- podem ser oferecidos populao.
tivo a coleta de vinte mil amostras de sangue de Finalmente, novas fontes de CTs adultas vm
cordo para uso pblico, o que atender a toda sendo caracterizadas e incluem material lipoaspi-
a diversidade gentica da populao brasileira rado11 e a polpa do dente de leite12. Ainda cedo
[...]. No claro como este nmero foi calcula- para sabermos quais dessas clulas cumpriro sua
do, mas levando-se em conta bancos de sangue promessa teraputica, mas elas ilustram o quan-
de cordo de pases como Japo, que at 2006 j to ainda temos que aprender sobre os diferentes
tinha vinte mil amostras para atender sua popu- nichos de CTs no organismo adulto.
lao significativamente mais homognea do que
a nossa, acredito que vinte mil seja uma estima-
tiva muito baixa para a Rede BrasilCord ter al- Clulas-tronco embrionrias
gum impacto em sade pblica no Brasil.
Apesar de muito empenho e divulgao, at Em animais, o desenvolvimento embrionrio
julho de 2007 somente o INCA e o HIAE atuavam comea com a fecundao de um vulo por um
como bancos de sangue de cordo, o que significa espermatozide. As primeiras divises celulares
que somente partos realizados na Maternidade do origem a cinqenta a cem clulas aparente-
Municipal Carmela Dutra e na Pr Matre no Rio mente idnticas. Porm, medida que o embrio
de Janeiro, e no HIAE em So Paulo so passveis se desenvolve, suas clulas iniciam um processo
de terem o sangue de cordo do recm-nascido de diferenciao, se comprometendo em dar ori-
doado para a Rede BrasilCord. E enquanto as gem a tipos especficos de tecido do indivduo
maternidades participantes no Rio de Janeiro aten- adulto. A primeira etapa de diferenciao visvel
dem a populao geral, diversificada, daquela ci- no embrio de camundongo se d quando este
dade, a nica maternidade atuante no Estado de atinge o estgio de blastocisto (Figura 2). Ali,
So Paulo, a do HIAE, atende principalmente uma observa-se duas populaes distintas de clulas:
classe econmica que pode arcar com o alto custo aquelas que vo dar origem aos tecidos extra-
de um parto ali. Conseqentemente, a variabili- embrionrios, como a placenta, e outras, as clu-
dade tnica das amostras daquele banco de cor- las da chamada massa celular interna (MCI), que
do deve ser muito baixa e no representar toda a daro origem a todos os tecidos do embrio. E
diversidade gentica da nossa populao. Assim, apesar destas clulas terem este potencial amplo,
em termos de sade pblica, seria mais eficiente ainda no foi determinado em que tecido cada
as coletas de sangue de cordo para a Rede Brasil- uma se transformar, ou seja, elas so clulas
Cord serem sempre feitas em maternidades que indiferenciadas.
atendam a diversidade tnica/gentica da popula- As clulas da MCI do blastocisto podem ser
o brasileira. A iniciativa da criao da rede de retiradas do embrio e colocadas em placas de
bancos pblicos no Brasil de extrema impor- cultura. Em condies apropriadas, elas podem
tncia para a sade de nossa populao, mas para se manter indiferenciadas, se multiplicar indefi-
que tenha de fato impacto, ela deve contemplar a nidamente no laboratrio mantendo seu poten-
natureza diversificada de nossa populao, o que cial de contribuir para todos os tipos celulares
deve se refletir na escolha dos pontos de coleta e adultos. Essas clulas derivadas da MCI so cha-
em um clculo realista da meta de nmero de madas de clulas-tronco embrionrias (CTs em-
amostras armazenadas. brionrias). Elas foram derivadas pela primeira
Mas e o uso de CTs para o tratamento de vez em 1981 a partir de embries de camundon-
doenas mais comuns? O Brasil se destaca pelo gos13, e tm como caracterstica principal sua plu-
grande nmero de testes clnicos em andamento ripotncia. Ou seja, quando re-introduzidas em
com CTs adultas, que avaliam o uso teraputico um embrio, as CTs embrionrias possuem a
mais amplo destas clulas em diferentes doenas, capacidade de retomar o desenvolvimento nor-
incluindo doenas cardacas, auto-imunes, como mal colonizando diferentes tecidos do embrio
lpus e diabetes e trauma de medula espinhal (Fi- uma demonstrao contundente de sua ampla
11
Em 1998, foram estabelecidas as primeiras Uma segunda questo importante diz respei-
linhagens de CTs embrionrias humanas, deri- to compatibilidade entre as CTs embrionrias
vadas de embries excedentes de ciclos de fertili- e o paciente. Em qualquer transplante, necess-
zao in vitro16. Como as CTs embrionrias de rio existir uma compatibilidade entre doador e
camundongo, estas clulas so derivadas de um receptor para que o rgo no seja rejeitado. O
embrio na fase de blastocisto, e so capazes de mesmo deve acontecer com um transplante de
se transformar em qualquer tecido do indivduo CTs embrionrias. Como garantir que teremos
adulto. CTs embrionrias compatveis com todos os
Desde ento, uma srie de trabalhos foram pacientes? Uma forma seria criar um banco des-
realizados no intuito de desenvolver mtodos para sas clulas, cada uma derivada de um embrio
produzir diferentes tecidos para transplante a diferente, e procurar uma compatvel com o pa-
partir das CTs embrionrias humanas. Hoje, ciente. Porm, nossa experincia com bancos de
somos capazes de transformar estas clulas em medula ssea demonstrou que isso extrema-
clulas da medula ssea, pancreticas, de pele, mente difcil de se conseguir.
msculo, cartilagem e neurnios, entre outras. Uma alternativa seria ento criar CTs embri-
Assim, essas clulas apresentam um grande po- onrias sob medida, ou seja, geneticamente idn-
tencial em medicina regenerativa, tanto como ticas ao paciente. Com as tcnicas de clonagem,
fonte de tecidos para transplantes quanto como podemos criar um embrio clonado do paciente
modelo para o estudo do desenvolvimento em- e dele extrair as CTs embrionrias17. Estas pode-
brionrio humano. riam ento gerar tecidos 100% compatveis com
o paciente. Esta tcnica chama-se clonagem tera-
putica e, apesar de j ter sido realizada em dife-
rentes modelos animais, at julho de 2007 no
Terapia celular com CTs embrionrias havia sido feita com sucesso em seres humanos.
Alm disto, dada a necessidade de um grande
O ttulo original deste artigo era A importncia nmero de vulos para cada clonagem terapu-
do uso das clulas tronco embrionrias para a tica, esta estratgia no promissora como for-
sade pblica. Porm, apesar da enorme expec- ma de terapia para a populao geral. Por isso,
tativa do uso teraputico destas clulas, at julho novas estratgias devero ser desenvolvidas para
de 2007, no havia nenhum teste clnico com CTs a gerao de tecidos imunocompatveis a partir
embrionrias em seres humanos em andamento de CTs embrionrias humanas de forma a viabi-
no mundo todo, e por isso alterei o ttulo para lizar seu uso teraputico em larga escala.
poder incluir outros tipos de CTs, mais prximos importante ressaltar que, apesar da clona-
de ter algum impacto em sade pblica. Antes de gem teraputica resolver a questo da compatibi-
comearmos testes clnicos injetando CTs embri- lidade das CTs embrionrias, infelizmente ela no
onrias em pacientes, temos algumas questes poderia ser utilizada em indivduos com doenas
fundamentais que devem ser resolvidas. genticas. As CTs embrionrias geradas a partir
A primeira diz respeito segurana dessas das clulas destes pacientes tambm carregariam
clulas. Se por um lado sua plasticidade as torna o gene defeituoso, e por isso no seriam capazes
uma fonte de qualquer tecido para transplante, de gerar tecidos sadios para transplante. Assim,
por outro ela representa um perigo. Quando in- para o tratamento de doenas genticas com CTs
jetadas em seu estado nativo em camundongos - sejam elas embrionrias, da medula ou do san-
imunodeficientes, as CTs embrionrias podem gue do cordo -, a melhor alternativa conseguir
formar teratomas, tumores compostos de vri- um doador aparentado, que tem maior chance
os tecidos diferentes. Assim, antes de injetarmos de ser compatvel com o paciente.
estas clulas no paciente (seja ele um camundon- E enquanto no podemos utiliz-las como
go ou uma pessoa), temos que, primeiro, indu- agente teraputico, temos muito a aprender com
zi-las no laboratrio a se transformar no tipo as CTs embrionrias. Ao desvendarmos os me-
celular que nos interessa. Caso contrrio, no or- canismos envolvidos em sua capacidade de se
ganismo elas se multiplicam e podem se diferen- transformar em qualquer tipo de clula, apren-
ciar descontroladamente formando tumores. Ou demos sobre a biologia do ser humano - esses
seja, antes de utilizarmos as CTs embrionrias conhecimentos bsicos traro ao longo prazo
como fonte de tecidos para transplante, temos grande benefcios sade humana.
que domar a diferenciao destas clulas para
que elas gerem apenas os tecidos de interesse.
13
inerente de toda rea de pesquisa em desenvolvi- pagar por ela. Porm, no caso das CTs, as novas
mento avanos e retrocessos, e ainda no sabe- terapias provavelmente substituiro as atuais mais
mos quais tipos de clulas cumpriro a promessa caras e ineficientes (como, por exemplo, um trans-
teraputica e sero as mais adequadas para o tra- plante de fgado ou corao). Alm disto, as CTs
tamento de quais doenas. E enquanto desenvol- devem ser vistas no s como um agente terapu-
vemos as pesquisas voltadas ao desenvolvimento tico, mas como um modelo de pesquisa onde
de terapias com CTs, temos que ter sempre em podemos estudar os mecanismos por trs da di-
mente que estas devero ser disponibilizadas para ferenciao celular, desenvolvimento embrion-
toda a nossa populao. Com freqncia as tc- rio e cncer, entre outros. Esses conhecimentos de
nicas mdicas mais avanadas ficam restritas a biologia bsica podero, por sua vez, levar a uma
uma pequena parcela da populao que pode real melhora da qualidade de vida humana.
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