Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
PENDAHULUAN
atau 9,6% dari seluruh persalinan di dunia pada tahun 2005 merupakan persalinan
meningkat 20% sejak tahun 1990 dan 36% sejak tahun 1980an. Kejadian yang
1
sama juga terjadi di negara-negara berkembang.
2-4
retionopathy of prematurity. Persalinan preterm didefinisikan sebagai persalinan
keadaan ini belum diketahui secara pasti, hal ini berkaitan dengan faktor
5
prevalensi diabetes mellitus.
5
komplikasi yang mungkin terjadi. Penatalaksanaan yang dilakukan meliputi
2
istirahat, hidrasi, intervensi farmakologis, dan kombinasi ketiganya. Karena
kontraksi uterus merupakan gejala dan tanda utama persalinan preterm, maka
inhibisi kontraksi uterus dengan tokolitik dilakukan untuk memperpanjang
kehamilan dan menunda persalinan. Agen tokolitik diberikan untuk menghentikan
1,2,4,5
magnesium sulfat (MgSO4). Selain MgSO4, terdapat golongan obat tokolitik lain,
yaitu betamimetics, oxytocin receptor antagonists, dan nonsteroidal anti-
3
inflammatory drugs (NSAID). Hingga saat ini belum diketahui dengan pasti obat
manakah yang menjadi obat tokolitik lini pertama, walaupun magnesium sulfat
1,3,6-8
dan nifedipin masih menjadi obat yang paling banyak digunakan di
Amerika Serikat saat ini. Oleh karena itu, sari pustaka ini disusun untuk
TINJAUAN PUSTAKA
Persalinan preterm dapat terjadi sebagai hasil akhir dari jalur umum
5
maupun fetus.
ekonomi yang rendah dan pendidikan rendah, ibu tunggal, gaya hidup tidak sehat
seperti merokok dan malnutrisi, kehamilan ganda (10% dari seluruh persalinan
preterm), dan usia ibu kurang dari 18 tahun atau lebih dari 35 tahun. Ibu yang
underweight atau obesitas dengan indeks masa tubuh lebih dari 35 juga memiliki
5
risiko persalinan preterm.
5
Gambar 2.1 Etiopatogenesis Persalinan Preterm
2.1.2 Pencegahan
dan menghindari faktor risiko selama kehamilan. Cara pencegahan primer dapat
5
Apabila pH meningkat dapat diberikan antibiotik untuk mengatasi infeksi ini.
dilakukan sebagai cara pencegahan primer. Pengukuran ini dapat menilai risiko
kelahiran preterm menurut analisis 14 trial yang melibatkan 2258 wanita hamil.
Nilai batas ditetapkan 25 sebelum usia gestasi 24 minggu dan penilaian ini
memiliki nilai prediksi negatif yang tinggi, di mana wanita hamil yang tidak
5
preterm.
hingga lebih dari 30% baik pada wanita denga riwayat persalinan preterm maupun
pada wanita yang telah mengalami pemendekan serviks. Progesteron juga dapat
hal ini tidak bermanfaat dilakukan pada kehamilan kembar. Bukti yang ada
5
atau peningkatan risiko insufisiensi servikal hingga akhir masa gestasi.
2.1.3 Diagnosis
benar akan mengalami persalinan preterm sangat sulit pada 30% kasus, hal ini
tidak terjadi dan kurang dari 10% wanita benar-benar melahirkan preterm dalam 7
7
hari setelah diagnosis.
presalinan preterm telah mulai terjadi (karakteristik kontraksi, efek kontraksi pada
serviks, ketuban pecah dini). Selain itu, kondisi janin juga harus dinilai, sehingga
5
dapat ditentukan apakah perlu melahirkan janin atau tidak.
5
Tabel 2.1 Penilaian diagnostik wanita hamil dengan persalinan preterm
bila tidak ada kontraindikasi penggunaan dan bila penundaan persalinan dapat
dengan masa gestasi kurang dari 28 minggu, di mana sangat diperlukan waktu
7,9
yang memiliki fasilitas neonatal intensive care unit (NICU).
Pemberian tokolitik dikontraindikasikan pada keadaan dimana
5,7
Kontraindikasi dan indikasi pemberian tokolitik dapat dilihat pada Tabel 2.2.
tokolitik
5,7
Tabel 2.2 Indikasi dan Kontra Indikasi pemberian Tokolitik
Pada beberapa keadaan, terdapat kontraindikasi relatif terhadap
7
pertimbangan keuntungan dan risiko. Keadaan-keadaan tersebut meliputi:
Kehamilan ganda
Terapi dengan tokolitik harus diberikan dalam waktu sependek yang dapat
dilakukan dan dihentikan dengan tepat pada saat kontraksi menghilang. Tidak ada
indikasi pemberian tokolitik secara rutin selama lebih dari 48 jam. Pemberian
tokolitik lebih dari 48 jam dan setelah hilangnya kontraksi hanya dapat dilakukan
pada kasus khusus, yaitu plasenta previa hemoragik, prolaps amniotic sac. Hingga
saat ini tidak ada satu pun obat tokolitik yang ditetapkan sebagai obat pilihan
5
utama.
5
Tabel 2.3 Obat Tokolitik dalam Praktek Klinis
Rusu et al pada tahun 1966.Pada tahun 1977, randomized controlled trial pertama
10
selama 24 jam, dibandingkan dengan 45% pada kelompok dengan plasebo.
sama efektifnya dengan beta agonis, namun dengan efek samping yang lebih
8,11-14
tidak cukup untuk mengkonfirmasi hal ini. Sebuah penelitian yang lebih baru
menunda persalinan selama 48 jam, lebih baik dibandingkan obat tokolitik lain
8
yang ada, namun efektivitasnya berkurang pada hari ke 7.
2.2.1 Farmakologi
tulang (53%), dan miosit (27%) dan terdapat didalam nukleus, mikrosom dan
28
magnesium menurun ketika hamil dikarenakan oleh proses hemodilusi.
energi dan sintesa asam nukleat kontrol tonus vasomotor, ekstabilitas jantung dan
29
juga blokade pelepasan kalsium intrasel.
dengan bolus awal 4 6 gram selama 30 menit, diikuti dengan infuse rumatan 1-4
gr/ jam. Kadar terapeutik serum ditetapkan berdasarkan dosis inhibisi miometrium
10
kontraksi uterus berhenti.
Refleks tendon dalam harus dimonitor secara ketat karena hilangnya
bergantung pada dosis, dan biasanya tidak terjadi hingga konsentrasi serum
10
keadaan toksik ini.
10
memerlukan penyesuaian dosis.
gravis atau heart block. Kontraindikasi relatif meliputi adanya gangguan ginjal
atau infark miocard yang baru. Penggunaan magnesium bersama dengan calcium
10
sehingga harus dihindari penggunaan keduanya secara bersamaan.
secara pasti efek tokolitik ini belum diketahui. Magnesium dengan jelas menekan
10
dosis. Bentuk magnesium terionisasi merupakan bentuk yang berperan dalam
6
mekanisme supresi eksitabilitas neuronal ini.
Magnesium mempengaruhi aktivitas uterus dengan menurunkan pelepasan
10
jumlah kalsium yag ditrasport keluar dari sel miometrium.
2,5,15
10
miometrium.
2.2.3 Efek maternal dan fetal dari magnesium sulfat sebagai tokolitik
Efek Maternal
10,11,16
refleks tendon dalam dan kadang pemeriksaan konsentrasi magnesium serum
tokolitik dengan magnesium merupakan salah satu faktor risiko terbentuknya batu
10
saluran kemih selama kehamilan.
trifosfat dan sebagai antagonis kalsium. Wanita yang mendapat terapi magnesium
juga mengalami konstipasi dan Hill et al melaporkan adanya kasus ileus paralitik
10
yang berhubungan dengan penggunaan magnesium sebagai tokolitik.
Efek Fetal
Efek yang tidak diinginkan pada neonatus meliputi letargi sementara dan
hipotoni. Selain itu terdapat efek samping yang masih harus diteliti lebih lanjut
namun pernah ditemukan pada bayi yang terpapar magnesium sulfat, yaitu
11
peningkatan kadar troponin jantung.
Pada penelitian MagNET yang dilakukan di Chicago ditemukan bahwa
lebih lanjut ternyata hal ini disebabkan oleh pemberian dosis tinggi yaitu diatas 48
11
gram dan kadar magnesium terionisasidi umbilikus diatas >0.70 mmol/L.
penurunan tonus otot dan drowsiness, namun pada penelitian lain tidak didapatkan
perbedaan signifikan skor Apgar pada bayi dengan paparan magnesium sulfat
11
maupun yang tidak terpapar.
antenatal dan penurunan risiko cerebral palsy pertama kali diungkapkan melalui
studi kasus kontrol pada bayi dengan berat lahir rendah. Penurunan risiko cerebral
palsy dan kecacatan sedang-berat dapat berkurang hingga 30 dan 40-45% tanpa
17
adanya peningkatan risiko kematian bayi.
2.3 Nifedipin
digunakan sebagai tokolitik lini ke dua setelah magnesium sulfat di Amerika Utara
samping maternal yang lebih dapat ditoleransi dan efek samping janin yang lebih
11
sedikit.
13
respiratory distress syndrome, dan neonatal jaundice.
kalsium antagonis yang paling banyak digunakan dan lebih baik dibanding
5
dan refleks takikardi didapatkan lebih ringan dibanding betamimetik.
2.3.1 Farmakologi
Pada otot jantung, skeletal dan otot polos, kontraksi dipicu oleh
melalui saluran kalsium, dan pelepasan intrasel dari mitokondria atau reticulum
ini. Ada dua protein yang penting dalam kontraksi yaitu aktin dan filament miosin.
Energi yang diperlukam untuk menghasilkan kontraksi didapat saat ATP dipecah
menjadi ADP dan P. Interaksi aktin dan miosin diatur melalui fosforilasi oleh
enzim myosin light chain kinase (MLCK). MLCK adalah kunci pengaturan
26
kontraksi otot polos seperti miometrium.
Ca2+ tipe L, yang dipengaruhi oleh Channel K+ yang diaktivasi oleh Ca2+,
reseptor beta adrenergic dan hormon seks. Kontraksi uterus diregulasi dengan
mengakibatkan fosforilasi serin 10 pada myosin light chain dan menginisiasi cross
20
bridge cycling.
4
transport kalsium trans-membran. Nifedipin berperan sebagai antagonis kalsium
5
intraselular. Keseluruhan mekanisme selular ini berakibat pada berkurangnya
11
interaksi aktin miosin dan relaksasi sel miometrium.
kontraksi masih terus berlangsung. Dosis rumatan adalah 20-40 mg secara oral
4
setiap 4 jam hingga 48 jam ( tidak lebih dari 160 mg/ 24 jam). Penggunaan
nifedipin oral 10 atau 20 mg didukung secara kuat dengan bukti klinis dalam
18
mengatasi persalinan preterm secara akut.
lipat terjadinya efek samping serius, yaitu hipotensi, sehingga harus diberikan
dengan hati-hati. Onset tokolitik nifedipin adalah 30-60 menit dan pemberian
tokolitik lini ke dua tidak boleh diberikan pada 2 jam pertama. Bila kontraksi tidak
4,19
Efek Maternal
Pada saat diberikan dalam dosis tokolitik, nifedipin memiliki efek samping
vasodilatasi umum, termasuk penurunan tekanan darah ringan dan sedang, dengan
terjadi hipotensi yang bermakna dengan takikardi sekunder, terutama pada pasien
yang memiliki preload rendah akibat dehidrasi. Walaupun efek samping ini juga
11,16
ditemui pada tokolitik golongan lain seperti betamimetik, namun efek pada
maternal biasanya ringan, meliputi nyeri kepala, flushing kulit, dizziness, nausea,
dan kadang terjadi palpitasi. Efek samping yang lebih serius namun jarang terjadi
adalah hipotensi. Oleh karena penurunan tekanan darah maternal mengakibatkan
penurunan aliran darah uterus, maka monitoring keadaan jain selama pemberian
nifedipin harus dilakukan. Efek samping serius lainnya terjadi pada wanita dengan
riwayat penyakit arteri koroner atau gangguan vaskular otak atau episode
hipotensi akibat pemberian nifedipin ini berespon secara cepat dengan perubahan
posisi maternal (miring kiri dengan kaki dielevasi) dan replesi volume vaskular
11
maternal dengan pemberian kristaloid intravena.
hemodinamik pada sirkulasi ibu dan janin belum didokumentasikan dengan baik.
ekokardiografi pada ibu dan Doppler ultrasonografi pada janin. Nifedipin memicu
penurunan afterload yang signifikan pada semua wanita dan tampak adanya
adanya setiap perubahan dalam indeks pulsatil arteri uterina, umbilical atau
sirkulasi uteroplasenta yang atau sirkulasi janin akan tetapi keterbatasan dari
kedua pengukuran dalam merefleksikan aliran darah secara keseluruhan harus
19
diperhatikan.
menunjukkan tidak adanya efek merugikan terhadap janin namun belum ada
27
hamil.
Efek Fetal
sebagai tokolitik disebabkan oleh data penelitian awal pada hewan yang
Bagaimanapun, hal ini tidak terjadi kecuali pada pemberian nifedipin dosis tinggi
11,16
pemberian nifedipin.
neonatus. Meskipun pada kasus yang jarang nifedipin menimbulkan hipotensi, hal
ini dapat diatasi dengan segera melalui pemilihan pasien atas indikasi yang tepat
11
dan memperhatikan indikator klinis dari penurunan preload maternal.
2.4 Perbandingan Antara MgSO4 dan Nifedipin Sebagai Tokolitik
ada perbedaan antara nifedipin dan magnesium sulfat untuk persalinan dalam 48
Satu penelitian mengemukakan bahwa efek samping maternal yang berat lebih
jarang secara signifikan dialami oleh wanita yang mendapat nifedipin dibanding
1
yang mendapat magnesium sulfat.
1
(37,3% nifedipin vs 51.9% magnesium sulfat) dan lama perawatan di NICU.
q 4 jam x 48jam) dengan studi randomisasi pada 80 orang wanita. Pada studi ini
magnesium sulfat memiliki efek yang sama baiknya dengan nifedipin sebagai
tokolitik, di mana penundaan persalinan >48 jam pada magnesium sulfat 93% vs
92% pada nifedipin. Perpanjangan waktu di dalam uterus 4,8 minggu pada
persalinan pada wanita yang bersalin pada 37 minggu pada nifedipin dan
magnesium sulfat sama, yaitu 41%. Efek samping yang dialami wanita pada
kedua kelompok tidak berbeda bermakna, walaupun 10% dari wanita yang
21
yang berat.
Update penting terbaru dari Cochranesystematic review mengenai
2002 berdasarkan 23 penelitian dan melibatkan lebih dari 2000 kehamilan. Penulis
ini menyimpulkan bahwa tidak ada bukti klinis kegunaan magnesium sulfat
sebagai tokolitik dan tidak memiliki efek bermakna pada jumlah wanita yang
bersalin dalam 48 jam, baik pada analisa secara keseluruhan maupun analisa
subgrup. Lebih lanjut, tidak ada pula bukti penting mengenai perbaikan pada
22
morbiditas neonatal.
calcium channel blocker tidak memperbaiki marker latensi, prematuritas, atau usia
gestasi saat persalinan, dan tidak mencegah efek yang tidak diinginkan pada
neonatus pada studi yang melibatkan lebih dari 550 kehamilan. Penelitian ini juga
menunjukkan bahwa tidak ada golongan tokolitik lain yang lebih efektif dari
15
magnesium sulfat dalam mencegah morbiditas dan mortalitas janin/ neonatus.
2009 yang mana penelitian tersebut dikumpulkan dari The Cochrane Library
yang terlihat untuk risiko kelahiran dalam waktu 48 jam, wanita yang diberikan
acak (risiko relatif (RR) 0,85, selang kepercayaan 95% (CI) 0,58-1,25, 11
percobaan, 881 wanita). Tidak ada manfaat yang terlihat untuk magnesium sulfat
terhadap risiko melahirkan prematur (<37 minggu) atau sangat prematur (<34
minggu). Risiko kematian neonatal lebih tinggi pada bayi yang terpajan
magnesium sulfat (RR 2,82, 95% CI 1,20-6,62, 7 percobaan, 727 bayi). Dan
18
mortalitas pada bayi.
2
minggu, atau berat badan bayi kurang dari 1500 gram.
mengalami persalinan preterm pada usia gestasi 26-36 minggu, yang diseleksi
secara random untuk memperoleh nifedipin oral atau magnesium sulfat intravena.
Dua puluh dua dari 57 wanita dalam kelompok nifedipin (38,6%) dan 31 dari 63
43,8% wanita yang mendapat nifedipin dan 38% wanita yang mendapat
Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok dalam hal efikasi
penundaan persalinan, efek samping obat, dan outcome neonatus antara kedua
23
kelompok (p>0,05).
24
Lyell et al. pada tahun 2007 melakukan penelitian multisenter dengan
obat ini diberikan pada 192 wanita dengan masa gestasi 24-33 minggu dan dalam
keadaan persalinan preterm aktif. Delapan puluh tujuh persen dari kelompok yang
dengan 72% pada kelompok nifedipin (p 0.01). Tidak ada perbedaan persalinan
yang terjadi dalam waktu 48 jam, persalinan sebelum 32 dan 37 minggu, dan
episode rekuren persalinan preterm. Berat badan lahir dan mortalitas tidak berbeda
berada di NICU dalam waktu yang lebih lama. Efek samping maternal ringan dan
berat pada kelompok magnesium sulfat lebih tinggi secara bermakna dibanding
kelompok nifedipin.
minggu ( RR, 0,83 , 95 % CI 0.69 , 0.99 ). Number Needed to Treat (NNT) untuk
manfaat bagi hasil yang lahir dalam7 hari adalah 11 ( 95 % CI 6 , 100 ) . Ini berarti
bahwa rata-rata ,untuk setiap 11 wanita yang diobati dengan CCB kurang dari satu
kelahiran terjadi dalam periode ini. Penggunaan CCB reaksi obat berkurang pada
obat juga berkurang ( RR , 0,14 ;95 % CI 0,05 , 0,36 ). NNT untuk kepentingan
31
memperpanjang masa kehamilan.
Tabel 2.4 Efek MgSO4 dan nifedipin sebagai tokolitik
1. menghambat
Hematologi - agregasi
trombosit
meningkatk
2. an waktu
perdarahan
Konduksi Jantung -
Perpanjanga interva
1. n l
PR
2. Peningkatan waktu
konduksi SA node
period
3. Peningkatan e
refrakter AV node
Kardiovaskular 1. Hipotensi -
2. Takikardi
3. Infark miokard
4. Stroke
memberika
Radiologis 1. tidak n 1. dapat terjadi
perubaha osteopororsis
n gambaran sebagai
radiologi akibat dari
s hipokalsemia
Saluran Kemih -
1. Faktor risiko
terbentuknya batu
saluran kemih
Efek pada fetal
mempengaru
1. Tidak hi 1. Letargi
jam)
BAB III
RINGKASAN
pilihan utama sebagai tokolitik untuk mencegah persalinan prematur. Hal ini
disebabkan oleh beberapa alasan, yakni: efek metabolik nifedipine yang minimal;
selama kehamilan; dan untuk bayi, yakni: tidak mempengaruhi pH dan skor
APGAR.
keamanan yang lebih baik terhadap ibu dan bayi dibandingkan penggunaan
MgSO4. Namun demikian, pemilihan di antara kedua tokolitik ini haruslah tetap
berpedoman pada asas manfaat dan tujuan pemberiannya. Karena jika menilik