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Neutropenia Febril

Por: Felipe Pino Kunze.

A.- Definicin: - Recuento Absoluto de Neutrfilos < 500 cel/mm.


- T > 38,3 C en una toma, o dos tomas > 38 C separadas por 1 hora.

- Las infecciones, fuera de implicar mayor gastos y mortalidad per s, repercuten en los esquemas de
QMT, lo que impacta en el pronstico del cncer en s.
- La mayora de las infecciones son generadas por la microbiota endgena.

B.- Patogenia:

1.- Alteraciones Inmunitarias:

1.1.- Alteracin en Barreras Anatmicas:


- Procedimientos invasivos, punciones y radioterapia.
- Obstruccin e irrupcin de mucosas por tumor.

1.2.- Neutropenia Absoluta y/o Funcional: Suele ser ms prolongada en cnceres hematolgicos que
pacientes con cnceres de rganos slidos.

1.3.- Alteracin de Inmunidad Humoral (Ig y C): La Inmunidad humoral se encuentra alterada en LLC,
Linfoma Hodking y Mieloma Mltiple. Esto aumenta la susceptibilidad a microorganismos capsulados,
tales como S. Pnemoniae, H. Influenzae y N. Meningitidis.

1.4.- Alteracin de Inmunidad Celular: Se encuentra deteriorada por uso de esteroides, quimioterapia e
inmunosupresores post TMO. Implica mayor riesgo de infecciones por virus, hongos y bacterias
intracelulares.

2.- Factores de la Terapia Mdica:

2.1.- QMT: - Alteracin de funcin e integridad de las mucosas.


- Alteracin de clulas fagocticas e inmunidad celular.

2.2.- ATB: Su amplio uso lleva a alteraciones de la flora endgena que ofrece barrera a agentes ms
resistentes, favoreciendo ciertas infecciones (Ej: Ciprofloxacino ---> Streptococcus/Staphylococcus).

3.- Factores del Medio Ambiente:

3.1.- Comunidad:
- Visitas y Personal de Salud ---> Virus respiratorios y VZV.
- Construcciones ---> Aspergillus.
- Sistemas de ventilacin y aire acondicionado: Legionella
- Agua y Alimentos: Enterobacterias, Pseudomonas, Klebsiella, Salmonella, Campylobacter,
Cryptosporidium, Staphyloccocus, Streptoccocus, Listeria, Toxoplasma y Hongos.
3.2- Hospital:
- Vectores Humanos ---> MRSA, Enterobacterias y Pseudomonas.
- Soluciones, Equipos y/o Instrumentales.

** Factores de RR para Infeccin Severa:

- Duracin y Profundidad de Neutropenia: - 7 das 28% (recuento < 100 cel/mm )


- 14 das 50%
- 21 das 72 %
- 42 das 100%

- Pacientes Hemato-Oncolgico + Post-QT: - Pueden sumarse otras alteraciones inmunes.


- Mucositis.
- Neutropenias ms prolongadas.

C.- Causas de Fiebre en NF:

1.- Fiebre de Origen Desconocido (40%): Ocurre ya sea por infeccin no documentada, enfermedad de
base, frmacos o asociado a transfusiones.

2.- Infeccin Microbiolgicamente Documentada (30%): Corresponde al aislamiento de


microorganismo en cultivo. La microbiologa de las infecciones puede ser mono o polimicrobiana.

Cocceas Gram (+) Rev Chil Infect 2009 - HCUC


- Staphylococcus sp.
- Streptococcus sp.
- Enterococcus.
- Corynebacterium.

Bacilos Gram (-)


- E. coli.
- K. pneumoniae.
- P. aeruginosa.
- S. maltophilia.

Hongos ---> Corresponden a infeccin primaria slo en un 5%, siendo


ms frecuentes en contexto de neutropenias prolongadas y profundas
(RAN < 100 cel/mm).
- Aspergillus (+ Fr) ---> Hongo Filamentoso Septado.
- Candida ---> Levadura.
- Mucor y Fusarium ---> Hongo Filamentoso No Septado.

Virus.
- Virus respiratorios, HSV y VZV.
- CMV (raro).

3.- Infeccin Clnicamente Documentada (30%): Corresponde a la


identificacin de foco clnico, reconociendo las limitaciones del paciente
neutropnico para focalizar la infeccin.
D.- Enfrentamiento Clnico:

1.- Hospitalizar:
- Idealmente en sala individual.
- Dieta con alimentos cocidos.

* En casos de bajo RR se puede manejar de forma ambulatorio.

2.- Estudio: Pretende cumplir 2 objetivos: - Prediccin de RR.


- Conocer Etiologa.

2.1.- Exmenes Mnimos: - Hemograma + Rto Plaquetas.


- VHS + PCR.
- Pruebas Hepticas.
- Funcin Renal.
- Orina Completa.
- Hemocultivo.
- Urocultivo.

2.2.- Exmenes Especficos:

Rx Tx: En caso de signologa/sintomatologa respiratoria.

Infecciones de la Sangre: De origen endgeno en su mayora, ya sea por traslocacin por mucositis o
asociado al uso de catter venoso. De esta forma, los principales agentes involucrados son
Enterobacterias No Fermentadoras, y Cocceas Gram (+) (Staphyloccocus y Enteroccocus).

- Hemocultivos: - Paciente sin CVC ---> HC I y II por venopuncin (perifricos).


- Paciente con CVC ---> Tomar perifricos y centrales.

* El volumen de la muestra es la variable ms relevante en el rendimiento del HC (10-20 ml).

Cmo saber si la fuente infectante es el CVC?

- Tiempos Diferenciales: Si la deteccin de crecimiento ocurre en 2 horas o ms, entre el central v/s
perifrico (requiere sistemas automatizados). (S) 81% ; (E) 92%.

- Hemocultivos Cuantitativos: Siendo el GS, pero de alto costo. Una relacin de 4:1 5:1, entre el
recuento central/perifrico orienta a infeccin asociada a CVC.

- Cultivo de Punta de Catter: Se considera etiolgico si el agente se encuentra > 15 UFC en mtodos
semi-cuantitativo; > 100 UFC en mtodos cuantitativos.
Retiro de CVC:
- Infeccin asociada a CVC.
- Infeccin de piel y partes blandas*.
- Sepsis Severa.
- Endocarditis*.
- Trombosis Sptica*.
- HC (+) tras 72 hrs de ATB*.

* ATB por 4-6 semanas.


Infecciones Pulmonares: Diferenciar infiltrado localizado v/s difuso.

Infiltrado Localizado:

Localizado Precoz: Se identifica desde el inicio del cuadro febril.


- Agentes: - Streptoccocus pneumoniae.
- Haemophilus influenzae.
- Staphylococcus aureus.
- Klebsiella spp.
- Pseudomona aeruginosa.

- Estudio ---> Expectoracin Inducida o Aspirado Traqueal --->Tincin Gram y Calcofluor.


Cultivo Corriente y de Hongos.

Localizado Refractario: Sin respuesta tras 72 horas de ATB.


- Agentes: - Legionella pneumophila.
- Mycoplasma pneumoniae.
- Mycobacterium spp.
- Nocardia spp.
- Stenotrophomona maltophilia.
- Aspergillus.
- Pneumocystis jiroveci.

- Estudio ---> LBA o Bx ---> Tincin Gram, Calcofluor y BK.


IFD P. jiroveci.
Cultivo Corriente, de Hongos y Koch.
* Adicionar:
- Galactomanano y D-Glicano en Sangre/LBA ---> Si > 1,5 ng/ml ---> Requiere 2 muestras (+).
Tazonam puede dar F (+).
- TAC Tx.
- Serologa para Atpicos.

Localizado Tardo: Infiltrados que aparecen al 7 da de tratamiento en paciente con NF.


- Considerar Agente Fngico.
- Estudio ---> LBA o Bx.

Infiltrado Difuso:
- Agentes: - Pneumocystis jiroveci.
- VRS.
- ADV.
- Influenza/Parainfluenza.
- CMV.
- HZV.
- Mycobacterias.
- Mycoplasma pneumoniae.
- Chlamydia pneumoniae.

- Estudio ---> LBA o Bx ---> LBA o Bx ---> Tincin Gram, Calcofluor y BK.
IFD P. jiroveci.
Cultivo Corriente, de Hongos y Koch.
* Adicionar:
- Galactomanano y D-Glicano en Sangre/LBA ---> Si > 1,5 ng/ml ---> Requiere 2 muestras (+).
Tazonam puede dar F (+).
- TAC Tx.
- Serologa para Atpicos.
- IF, ELISA o PCR para Viral.

Infecciones Gastrointestinales:

Compromiso de Boca y Faringe ---> Mucositis.


- Clasificacin: I ---> Eritema difuso y edema.
II ---> lceras Focales. Dolor al comer.
III ---> lceras Difusas. Dolor intenso que impide deglutir saliva.

- En III se recomienda estudio bacteriolgico de las lceras.


- Descartar HSV.

Esofagitis ---> Candida sp, CMV y HSV.

Gastroenteritis.
- Intentar identificar EPEC, Salmonella, Yersinia, Campylobacter, Shigella y Clostridium.

Enterocolitis Neutropnica o Tifilitis ---> Compromiso Cecal.


- Clnica: Neutropenia severa + Fiebre + Dolor Intenso FID + Diarrea.
- Traslocacin bacteriana (HC (+) en un 40%).
- Se debe realizar imagen de abdomen.

Hepatitis:
- El compromiso heptico puede ser secundario a la sepsis, o ser el foco primario.
- Agentes: - HAV.
- HCV.
- CMV.
- EBV.
- HHV-6.
- ADV.

Infecciones Urinarias.

Infeccin de Piel y Partes Blandas.

Infecciones del SNC (Ver Resumen).


3.- Tratamiento Antimicrobiano: El primer paso corresponde a clasificar al paciente segn RR.

Paciente de Alto RR si: - Edad > 60 aos.


- Severidad del Cuadro ---> Gran Sintomatologa.
---> Hipotensin.
---> Deshidratacin.
- Cncer Hematolgico.
- IFInv Previa.
- Presencia de EPOC.
3
- RAN < 100 cls/mm (IDSA 2010).
3
- RAN < 500 cls/mm por > 7 das (IDSA 2010)

Multinational Association for Supportive Care in Cancer (J Clin Oncol 2000):

* Con > 21 pts posee un VPP 91% para


identificar pacientes de bajo RR.

3.1.- Paciente de Bajo RR: Siempre intentar definir foco clnico y tratar especficamente. En caso
contrario se inicio terapia emprica. En contexto de bajo RR y accesibilidad expedita a asistencia mdica,
puede ser manejo ambulatorio.

ATB Orales: Amoxicilina - c Clavulnico (875/125 mg c/ 12 hrs) + Ciprofloxacino (750 mg c/ 12 hrs).


* ATB oral v/s ATB iv ---> Sin diferencia en mortalidad y falla de tratamiento (Cancer 1999).

3.2.- Paciente de Alto RR: Siempre intentar definir foco clnico y tratar especficamente. En caso
contrario se inicio terapia emprica en rgimen hospitalizado.

Tratamiento Antimicrobiano Emprico (Parenteral): Siempre depender de la epidemiologa local.


- Siempre cubrir Pseudomona sp, a no ser que la epidemiologa local permita lo contrario.
---> ATB Emprico: HCUC: Ceftazidima + Amikacina ; HSR: Ceftriaxona + Amikacina.

- La asociacin de -Lactmico con Aminoglicsido no ha demostrado beneficio (Cochrane 2010).


- Se deber cubrir Staphylococcus de forma inicial, en caso de presencia de CVC, inestabilidad
hemodinmica y sospecha de foco cutneo u steoarticular.
- Se deber cubrir Streptococcus de forma inicial, en caso de presencia de profilaxis con Ciprofloxacino,
Compromiso HDN, T > 40 C sbita o mucositis intensa.- En caso de estar con rpfoilaxis antifngica, se
debe cubrir hongos desde el inicio.
Monoterapia Antipseudomnica: Cobertura Cocceas Gram (+):
- Ceftazidima: 2 gr c/ 8 hrs iv. - Pen G: 2 millones UI c/ 4-6 hrs iv.
- Cefepime: 2 gr c/ 8 hrs iv. - Cloxacilina: 2 gr c/ 6 hrs iv.
- Tazonam: 4,5 gr c/ 8 hrs iv. - Vancomicina: 1 gr c/ 12 hrs iv.
- Imipenem: 500 mg c/ 6 hrs iv.
- Meropenem: 1 gr c/ 8 hrs iv.

Evaluacin del Tratamiento:


- Se deber evaluar diariamente al paciente con RAN, Rto Plaquetas y PCR.
- Evolucin favorable ser la mejora clnica, y optimizacin de parmetros de laboratorio (Ej: Cada de la
PCR en un 30%).
- Siempre se intentar ajustar tratamiento segn foco y/o aislamiento de microorganismo, en caso de
3
RAN > 500 cls/mm .
- En caso de existir evolucin favorable a las 72 hrs del cuadro, se puede pasar a ATB oral.

Fracaso de Tratamiento: Se define tras 72 hrs de tratamiento sin respuesta favorable.


- En pacientes de alto RR la mediana de la fiebre es de 10 das, por lo que siempre debe considerarse la
condicin general del paciente.
- Reevaluacin completa del paciente, en bsqueda de complicaciones del foco original o un nuevo foco.
(Ej: Ecocardiograma en paciente con CVC).
- Evaluar concentraciones plasmticas en caso de Vancomicina o Aminoglicsidos.

----> Si al 4 da, luego de la evaluacin completa, persiste la no focalizacin del cuadro, se debe
escalar en el tratamiento ATB: Carbapenmicos + Vancomicina.

---> Si al 7 da, luego de evaluacin completa, persiste la no focalizacin del cuadro, se debe buscar
IFInv e iniciar antifngicos en caso de hallazgos positivos (Premptive). Se iniciar tratamiento emprico
antifngico independiente de los exmenes, en caso de que el paciente se encuentre inestable o se
espera un neutropenia profunda y > 7 das.

---> Si al 14 da luego de evaluacin completa, persiste la no focalizacin del cuadro, se finaliza


tratamiento.

* Premptive: Corresponde a la bsqueda


activa de IFI en pacientes estables, por lo
que requiere de disponibilidad rpida de
imgenes y exmenes. Esta estrategai no
se asocia a mayor mortalidad. Se debe
evaluar el costo-beneficio econmico
(Clin Infect Dis 2009).

* HZV/HSV deben recibir tratamiento slo


en caso de evidencia clnica.
Finalizar Tratamiento: ATB x 7 das (mnimo) + RAN en Ascenso + Afebril x 48 hrs.
- En pacientes con neutropenia prolongada, pero clnicamente a la mejora, se completa tratamiento
ATB por 14 das.

Factores de Crecimiento Hematopoytico:


- Su uso profilctico se recomendara en pacientes con RR de neutropenia severa y prolongada.
- Su uso en tratamiento no est recomendado. Su respuesta en poco predecible y no posee efectos en
mortalidad, slo reduciendo das de hospitalizacin (Cochrane 2009).

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** IFInv: De los pacientes RAN < 100 cls/mm por ms de 10 das, en un 20% presentan IFInv.

Evaluacin Bsica para IFInv: - Fondo de Ojo.


- Tincin Gram y Calcofluor en orina.
- Bx y cultivo en lesiones cutneas.
- Galactomanano y D-Glicano en sangre.
- TAC TAP y Cavidades Paranasales.

Aspergillus: Hongo Filamentoso Septado. Candida: Levadura. Flora normal de la piel, intestino y genitales.
Actualmente un 50% de la IFInv por Candida son No Albicans.
- Clnica: - Aspergilosis Alrgica Broncoplumonar.
- Aspergilosis Rinosinusal. - Clnica: - Superficiales.
- Aspergiloma. - Diseminada ---> Candidemia.
- Meningitis. Endoftalmitis.
- Diseminada ---> Pulmonar. Asociada a CVC.
Endocarditis. Tromboflebitis.
Hepatoesplnica. steoarticular.
PNA.
- Dx: - Tincin Calcofluor. Meningitis.
- Galactomanano en Suero o LBA. Pulmonar.
- TAC Tx con Halo Sign. Endocarditis.
Hepatoesplnica.
* (S) Galactomanano Srico: 65%
Galactomanano LBA: 80% - Esofagitis.
- Peritoinitis.
- Tto: - 1 Lnea: Voriconazol. - Cistitis.
- Alternativa: Caspofungina. - Traqueobronquitis.

* Aspergillus terreus es resistente a Anfotericina. - Dx: - Tincin Gram.


* Fluconazol no tiene actividad con filamentosos. - D-Glicano (Tb (+) Aspergillus).
- TAC Tx sin Halo Sign.

- Tto: - 1 Lnea: Caspofungina.


- Alternativa: Fluconazol.

* Candida krusei en resistente a Azoles.


* Candida glabrata es resistente en dosis dependiente a Azoles.
E.- Quimioprofilaxis:

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1.- Antibacteriana: Para pacientes en que se espera RAN < 100 cls/mm por > 7 das, se recomienda
uso de Ciprofloxacino/Levofloxacino.

2.- Antifngica:

2.1.- Primaria: Candida: - Transplante de Stem Cells Alognico (TSC).


- Leucemia en QT intensiva de remisin o rescate.

Aspergillus: - LMA/MDS en QT Intensiva.


- Neutropenia > 14 das.

2.2.- Secundaria: Durante QMT en pacientes con antecedente de IFInv previa.

3.- Pneumocystis jiroveci: - Pacientes con LLA y Linfoma T.


- Esquema: Cotrimoxazol (800/160 mg) 1 comp/da 3 veces al da.

4.- Antiviral: - HSV: Paciente seropositivos que vayan a TSC o con Leucemia en QT de Induccin.
- Paciente en contacto con caso de Varicela < 4 das ---> Ig.
- Paciente en contacto con caso de Varicela > 4 das ---> Aciclovir 80 mg/kg/da vo.