Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Pediatra 1
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
Factor
ambiental
Autoinmunidad celular
Autoinmunidad humoral
(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.)
de insulinosecrecin (SIVG)
Diabetes
Tiempo
Figura 1. Historia natural de la diabetes de tipo 1. ICA: anticuerpos antiislotes de Langerhans; IAA: anticuerpos antiinsulina; GAD: glutamato descarboxilasa;
IA2A: anticuerpos antitirosina fosfatasa; SOG: sobrecarga oral de glucosa; SIVG: sobrecarga intravenosa de glucosa.
2 Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
2,50 Control de la
Sntesis y Autoinmunidad Funcin desconocida
2,25 metabolismo de apoptosis de las
la insulina clulas
2,00
1,75
1,50
Odds ratio
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
3
3
22
A4
TN F6
3
BA 2
3A
S1
S
AP
PR A
Q
AP
5
BB
2B
PN
IL
IP
IP
PN
IH
22
7R
2R
IN
2R
16
TS
KC
R
PN
TN
TL
SH
G
C
R
G
FA
FA
C
IF
SH
D
ER
C
PT
IL
IL
PT
IL
BA
C
R
18
TA
C
C
C
PT
IQ
LE
TN
IL
C
C
Locus
Figura 2. Funciones supuestas de los genes asociados al riesgo de diabetes de tipo 1, no dependiente del locus HLA (antgeno leucoctico humano). En las
ordenadas se indican los odds ratio estimados de los alelos de riesgo en cada uno de los loci indicados segn los datos actuales de las publicaciones. El odds
ratio estimado de la regin HLA es de aproximadamente 6,8. En las abscisas se indican los genes candidatos potenciales situados en las regiones genmicas,
para las cuales se ha demostrado una asociacin signicativa con el riesgo de diabetes. Algunos de estos genes estn implicados en la sntesis de insulina y su
metabolismo, algunos en la autoinmunidad y otros, nalmente, en el control de la apoptosis de las clulas b [17, 26, 28] (cf. T1DBase, www.t1dbase.org).
Pediatra 3
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
fenotipos HLA de alto riesgo tenan el riesgo ms elevado de Los anticuerpos anti-IA2 (protena transmembrana con
desarrollar de forma precoz uno y hasta ms autoanticuerpos actividad tirosina fosfatasa) estn presentes en el 38-51% de las
antiislotes en la infancia [7]. Sin embargo, la proporcin de diabetes juveniles al comienzo y en el 7% de los familiares [42,
43]. Entre los distintos autoanticuerpos, la positividad de los
personas diabticas de tipo 1 portadoras de genotipos HLA de
riesgo elevado sera inferior a la de varios decenios atrs, como anticuerpos anti-IA2 se asocia al riesgo ms elevado de desarrol-
si los factores ambientales tuvieran una influencia creciente en lar una diabetes de tipo 1 [7].
la gnesis de la diabetes de tipo 1. Por ltimo, los anticuerpos antiinsulina (IAA) se encuentran
El polimorfismo allico de los genes HLA de clase II contri- en el 30-40% de los nios diabticos en el momento del
buira al riesgo gentico de diabetes al determinar la selectividad diagnstico, con ms frecuencia antes de los 5 aos de edad. En
de la unin de los pptidos antignicos y su interaccin con el la historia natural de la enfermedad, suelen ser los primeros
receptor T [18-20]. As, el fenotipo HLA afectara a la amplitud de anticuerpos en aparecer. En general, se considera que la preva-
la reaccin autoinmunitaria [7]. lencia de los IAA en los familiares es poco elevada (3%) y sera
Sin embargo, los riesgos absolutos de diabetes asociados a inversamente correlativa a la edad [44-47].
estas molculas son demasiado bajos como para que la tipifica- Cuando el diagnstico de diabetes de tipo 1 se formula antes
cin del HLA se use para detectar la diabetes en la poblacin de los 20 aos, el 96% de los pacientes tiene al menos un
general, o incluso en un familiar de primer grado de una autoanticuerpo detectable y el 70%, al menos tres autoanticuer-
persona diabtica. pos positivos de los cuatro (los ICA son los ms frecuentes) [48].
En la prctica, esto significa que la falta de autoanticuerpos en
Otras regiones genticas de susceptibilidad [5, 7, 8, 17, el momento del diagnstico de una diabetes insulinodepen-
21-30] diente en un nio debe hacer pensar en la naturaleza autoin-
munitaria de la misma. En cambio, los autoanticuerpos
El polimorfismo situado en un minisatlite (nmero variable desaparecen de forma progresiva con la evolucin de la diabe-
de repeticiones en tndem) localizado en el promotor del gen tes, en unos 5-10 aos.
de la insulina en 11p15 (IDDM2) explicara el 10-20% de la Tambin se han descrito otros autoanticuerpos, anti-
susceptibilidad gentica a la afeccin. Los alelos de clase I, los GLIMA38, anti-Znt8 y anticarboxipeptidasa H, presentes con
ms cortos, predisponen a la diabetes de tipo 1, mientras que menos frecuencia, cuya deteccin no se efecta en la prctica
los alelos largos de clase III son protectores. Este polimorfismo corriente.
es un sitio de unin del factor de transcripcin Pur1 que Recientemente, se han elaborado nuevas tcnicas de detec-
controla la intensidad de la expresin del gen de la insulina en cin de los marcadores de la autoinmunidad dirigida contra las
el timo y de la respuesta insulnica a la glucosa en el islote. clulas beta. Estas tcnicas, basadas en la deteccin y la
cuantificacin de los linfocitos T CD8+ activados por algunos
Inmunologa [31-49] autoantgenos de la clula b (preproinsulina, GAD, protena
relacionada con la subunidad cataltica de la glucosa-6-fosfatasa
La activacin normal de la inmunidad de mediacin celular de los islotes [IGRP]) en las muestras sanguneas, todava no se
de tipo Th1 (linfocitos T) en las personas predispuestas provoca usan de rutina [49]. Sin embargo, la deteccin de linfocitos T
una reaccin inflamatoria en los islotes de Langerhans (insuli- activados segn estas tcnicas permitira distinguir una persona
tis). La inmunidad de mediacin humoral de tipo Th2 (linfoci- con una diabetes de tipo 1 en su comienzo de una persona
tos B) es activada de forma secundaria, con el resultado de la normal, con una sensibilidad del 86% y una especificidad del
formacin de anticuerpos dirigidos contra los autoantgenos 91%. Adems, la sensibilidad de esta prueba alcanzara el 100%
insulares, detectables en la mayora de las personas diabticas al si se asocia a la deteccin de los autoanticuerpos.
comienzo de la enfermedad. En el ser humano se han identifi-
cado varios autoantgenos insulares [32, 33]. La reaccin autoin- Fisiopatologa [50]
munitaria inicial se produce contra un nmero restringido de
autoantgenos y despus se ampla. El autoantgeno que inicia Los mecanismos fisiopatolgicos de la diabetes se resumen en
la enfermedad es desconocido, pero el candidato ms firme es la Figura 3.
la proinsulina [34].
La presencia de uno o varios autoanticuerpos puede preceder
a la aparicin de las manifestaciones clnicas de la diabetes de
Diagnstico clnico y biolgico
tipo 1 en varios aos. La mayora de los nios con una diabetes de la diabetes infantil
de tipo 1 antes de los 10 aos de edad ya tena autoanticuerpos
detectables antes de los 2 aos de edad [7]. Signos de la hiperglucemia
Puesto que los riesgos absolutos de diabetes asociados a la
deteccin de autoanticuerpos en los familiares de primer grado En el 60-75% de los casos, la diabetes infantil se diagnostica
de un diabtico son muy superiores a los asociados a la detec- ante un sndrome cardinal, es decir, la asociacin clsica
cin de molcula HLA de susceptibilidad, la bsqueda de estos poliuria-polidipsia-polifagia-adelgazamiento, resultante de la
autoanticuerpos es la base de la deteccin de la diabetes hiperglucemia [51, 52]. Sin embargo, en el 95% de los casos, los
autoinmunitaria de tipo 1. sntomas (poliuria, polidipsia, nicturia o enuresis nocturna) se
Los anticuerpos anticlulas de islotes pancreticos (ICA) son detectan mediante la anamnesis [53].
anticuerpos dirigidos contra varias especificidades antignicas La poliuria osmtica provoca micciones diurnas y nocturnas
citoplsmicas. Se determinan mediante inmunofluorescencia (nicturia) frecuentes y polidipsia. El intervalo entre su aparicin
indirecta por incubacin del suero en presencia de cortes de y el diagnstico de diabetes es de alrededor de 1 mes (de
pncreas humano congelado. Estn presentes en el 80% de los algunos das a 4 meses). La poliuria induce una deshidratacin
nios diabticos al comienzo de la enfermedad, frente a menos intracelular y extracelular.
del 1% en la poblacin general. El 2-4% de los familiares de El adelgazamiento es secundario a la deshidratacin, que se
primer grado de los diabticos de tipo 1 tiene, por tanto, ICA, corrige con rapidez tras instaurar el tratamiento, y al estado
y el 30-100% de ellos desarrollar una diabetes de tipo 1 [35-38]. catablico derivado de la insulinopenia (liplisis y catabolismo
muscular). Esta prdida de peso representa de media el 6,5% del
Los anticuerpos antiglutamato descarboxilasa (GAD), enzima
peso total (0-22%) [51, 52] y afecta al 45% de los nios [53].
expresada en el cerebro y la clula b, se observan en casi el 80%
de los nios diabticos insulinodependientes al principio de la
enfermedad y en el 3% de los familiares de primer grado [39-41]. Pruebas complementarias
Cuando son los nicos autoanticuerpos detectados al comienzo
de la enfermedad, parecen asociarse a una progresin ms lenta Conrmar la diabetes
de sta (mantenimiento prolongado de una secrecin residual Una glucemia superior o igual a 200 mg/dl (11 mmol/l)
de insulina). determinada en cualquier momento del da, adems de las
4 Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
Glucagn
Dficit de insulina Catecolaminas
Cortisol
Ctogense
cidos grasos libres
Cetonuria Cetoacidosis
Figura 3. Mecanismos siopatolgicos de las alteraciones metablicas observadas en la diabetes de tipo 1 [50].
manifestaciones clnicas de la diabetes, es suficiente para diagnostica la diabetes, la HbA1c es, de media, del 11% [48].
formular el diagnstico [1]. La glucosuria, detectada con una tira Medir la HbA1c es intil para diagnosticar la diabetes, pero
reactiva para orina, es abundante. A menudo se acompaa de indispensable para controlar la eficacia del tratamiento. Ahora
cetonuria. Cuando aparece la hiperglucemia, puede no ser lo se puede determinar de inmediato en la consulta mediante el
suficientemente alta como para provocar sntomas. La diabetes anlisis directo de una muestra capilar.
se diagnostica entonces de manera fortuita a partir de una La fructosamina forma parte de las protenas plasmticas
glucemia en ayunas (glucemia plasmtica en ayunas superior o glucosiladas y refleja el promedio de las glucemias de las 2-4
igual a 126 mg/dl dos veces): esta fase es muy breve en la ltimas semanas. Aunque casi no se emplea en la prctica, sigue
diabetes autoinmunitaria infantil a raz de la rapidez de la
siendo til en los casos en que la HbA1c es falsa (hemoglobi-
destruccin autoinmunitaria y, por tanto, este diagnstico es
nopatas, anemia transfundida).
infrecuente. Adems, es excepcional que para formular el
diagnstico sea necesaria una prueba de sobrecarga oral de
glucosa (SOG): glucemia superior o igual a 200 mg/dl a los Cetoacidosis [6, 55]
120 minutos de la SOG [1].
La cetoacidosis es una complicacin aguda grave de la
Conrmar la naturaleza autoinmunitaria diabetes en la que la carencia absoluta de insulina lleva a la
de la diabetes hiperglucemia, una liplisis excesiva y una b-oxidacin de los
Al diagnosticarse la diabetes, el origen autoinmunitario se cidos grasos, cuyo resultado es la produccin heptica de
confirma en presencia de ICA, anticuerpos anti-GAD, anti- cuerpos cetnicos (b-hidroxibutirato y acetoacetato). Las
IA2 y/o de los IAA antes de empezar la insulinoterapia. consecuencias son acidosis metablica, deshidratacin y trastor-
Si faltan, el origen autoinmunitario es probable en presencia nos hidroelectrolticos.
de antecedentes familiares de diabetes insulinodependiente y de
anticuerpos antitiroideos, antisuprarrenales, antiendomisio y/o
antitransglutaminasa, y si la tipificacin de HLA es DR3-DR4 (el Circunstancias de aparicin
25% de las diabetes autoinmunitarias, frente al 5% de la En el 25-40% de los casos, la diabetes de tipo 1 se diagnostica
poblacin general). en el nio en la fase de cetoacidosis [8, 52, 53, 56]. En los nios
Conrmar el carcter insulinopnico menores de 2 aos, la frecuencia de la cetoacidosis es ms
de la diabetes elevada en el momento del diagnstico (53%). La mayora de
las veces, la cetoacidosis es indicio de la carencia absoluta de
En la prctica, la evaluacin de la secrecin residual de insulina, tras varias semanas de sndrome poliuropolidpsico
insulina es intil en una diabetes autoinmunitaria, salvo en el
inadvertido o mal interpretado. Por tanto, la diabetes de tipo
contexto de los estudios clnicos, pero es fundamental si la
1 en el nio todava se diagnostica con demasiada frecuencia en
diabetes no es autoinmunitaria. La secrecin de la insulina
la fase de cetoacidosis marcada. Ahora bien, el riesgo principal
puede evaluarse con la medicin del pptido C basal y previa
estimulacin con glucagn o una comida. es el edema cerebral agudo, primera causa de muerte y de
morbilidad de la diabetes infantil, cuya nica prevencin es la
Evaluar el equilibrio glucmico medio deteccin de la cetoacidosis reveladora de la diabetes. Gracias a
La glucosilacin de la hemoglobina es una de las mltiples una campaa de concienciacin efectuada en las escuelas, con
glucosilaciones patolgicas de las protenas de los diabticos. La la participacin de profesionales de la salud y enfocada en la
hemoglobina glucosilada (HbA1c) es correlativa al promedio de deteccin de los primeros sntomas (poliuria, polidipsia,
las glucemias de los 3 meses precedentes a la toma de la enuresis), que se llev a cabo en Parma (Italia) durante 8 aos
muestra (Fig. 4): consecutivos en la dcada de 1990, se demostr que era posible
Glucemia promedio (mg/dl) = (28,7 HbA1c) - 48,7 [54]. diagnosticar la diabetes mucho antes de la aparicin de una
Una persona no diabtica tiene una HbA1c del 4-6% en cetoacidosis [57]. La frecuencia de la cetoacidosis en la regin de
cromatografa de lquidos de alto rendimiento. Cuando se Parma pas de este modo del 78% al 12,5%.
Pediatra 5
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
450
400
350
250
200
150
100
50
0
3 5 7 9 11 13 15
HbA1c (%)
Figura 4. Correlacin (regresin lineal) entre la glucemia media de los 3 meses precedentes y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) al nal de los 3 meses.
Glucemia media (mg/dl) = (28,7 HbA1c) - 48,7 (R2 = 0,84; p <0,0001) [54].
6 Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
No
Investigar ATCD personales o
Obesidad
familiares de anomalas clnicas o
Acantosis nigrican
S biolgicas compatibles con una
ATCD familiares de diabetes de tipo 2
enfermedad mitocondrial y de
ATCD familiares de diabetes de tipo 2
transmisin matrilineal
S No
Diabetes Determinacin de la glucemia de los padres S
de tipo 1
Insulinas anmalas
Normal Insulinemias elevadas si son Elevada
detectadas por la determinacin
Figura 5. rbol de decisiones. Conducta que debe seguirse ante una hiperglucemia de hallazgo fortuito. ATCD: antecedente; SOG: sobrecarga oral de
glucosa; IA2: tirosina fosfatasa; ICA: anticuerpos antiislotes de Langerhans; IAA: anticuerpos antiinsulina; GAD: glutamato descarboxilasa; SIVG: sobrecarga
intravenosa de glucosa; DID: diabetes insulinodependiente; DT1: diabetes de tipo 1; MODY: diabetes juvenil de comienzo en la madurez.
Pediatra 7
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
80
Utilidad de la deteccin en la poblacin
3 autoanticuerpos general
Diabete (%)
8 Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
Pediatra 9
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
Punto importante
120
10 Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
Pediatra 11
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
12 Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
Diabetes y sntomas
Diabetes monognica
extrapancreticos (cf. Figura 9)
Figura 8. rbol de decisiones. Formas clnicas y tratamiento de las diabetes monognicas sin sntomas extrapancreticos asociados. GK: gen de la
glucocinasa; HNF: factor nuclear hepatoctico; INS: gen de la insulina; SOG: sobrecarga oral de glucosa; MODY: diabetes juvenil de comienzo en la madurez.
Diabetes y sntomas
extrapancreticos
Sulfamidas
hipoglucemiantes
Figura 9. rbol de decisiones. Formas clnicas y tratamiento de las diabetes monognicas con sntomas extrapancreticos asociados. HNF: factor nuclear
hepatoctico; WFS1: sndrome de Wolfram 1.
Pediatra 13
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
14 Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
veces lo hacen como una diabetes de tipo 2. El origen mitocon- Diabetes de tipo MODY (diabetes juvenil
drial puede sospecharse ante la falta de autoanticuerpos asocia-
dos a la diabetes de tipo 1, si existen antecedentes personales o
de comienzo en la madurez) [120, 121]
familiares compatibles con una enfermedad mitocondrial de Se trata de una diabetes no insulinodependiente, no cetsica,
transmisin matrilineal (diabetes, sordera bilateral de percep- no asociada a una obesidad, de comienzo antes de los 25 aos
cin, deficiencias neurosensoriales, intelectuales o musculares). (en general en la infancia o la adolescencia), monognica y de
La anomala molecular ms frecuente es la mutacin puntual transmisin autosmica dominante (Fig. 8). La existencia de
del gen que codifica el cido ribonucleico de transferencia de la antecedentes de diabetes en los familiares de primer grado, as
leucina (A3243G ARNt Leu (UUR)). Su frecuencia se calcula en como la falta de autoanticuerpos, orientan hacia una diabetes
menos del 1% de los diabticos. La edad de comienzo se sita MODY. Guarda relacin con un defecto primario de funciona-
entre los 20 y los 70 aos (38 aos de media). Primero la miento de las clulas b del pncreas. En la actualidad se
diabetes es no insulinodependiente y, en la mayora de los distinguen al menos seis subtipos, segn el gen afectado por la
casos, se vuelve dependiente de la insulina en un perodo de mutacin presente en el estado heterocigtico. Estos genes
2 aos [113]. El estudio efectuado con casi 200 personas porta- afectan a la glucocinasa y a cinco factores de transcripcin,
doras de esta mutacin permiti establecer la frecuencia de los todos expresados en las clulas b (Cuadro VII). Las MODY 2 y
sntomas: el 50% tiene diabetes y sordera, el 21% diabetes 3 son las formas ms frecuentes en el nio (ms del 60% de las
aislada, el 15% sordera aislada y el 13% diabetes, sordera y otras MODY).
comorbilidades (sndrome MELAS [miopata, encefalopata- Los defectos de actividad de la glucocinasa (MODY 2) produ-
acidosis lctica-accidente cerebrovascular], miocardiopata, cen anomalas de la respuesta secretora insulnica como res-
retinitis pigmentaria, trastornos gastrointestinales, lesin puesta a la glucosa. Las mutaciones heterocigticas causan una
renal) [113, 114]. La intolerancia a la glucosa guardara relacin hiperglucemia moderada (110-145 mg/dl), asintomtica, pre-
con un deterioro progresivo de la secrecin de insulina por sente desde el nacimiento y no progresiva, cuyo hallazgo suele
parte de las clulas b del pncreas, debido a una disminucin de ser fortuito ante una glucemia en ayunas elevada o una gluco-
las concentraciones citoslicas de ATP/ADP (adenosindifosfato) suria. Por lo general, la SOG revela una intolerancia a la glucosa
y no a una resistencia a la insulina [113]. (glucemia superior o igual a 140 e inferior a 200 mg/dl a los
120 minutos de la SOG), con un incremento (glucemia a los
120 minutos-glucemia en ayunas) inferior a 4,5 mmol/l. Slo el
Sndrome de Wolfram (DIDMOAD) 50% de los portadores de la mutacin desarrolla una diabetes
autntica. Las complicaciones microangiopticas y macroangio-
Se trata de una afeccin neurodegenerativa que incluye varias pticas son excepcionales. La mayora de las veces, el trata-
lesiones agrupadas con el acrnimo DIDMOAD: diabetes miento consiste en un rgimen adaptado.
inspida, diabetes mellitus, atrofia ptica (optic atrophy) y sordera Las MODY 1 y 3 tambin se manifiestan mediante una
(deafness). Tambin se han descrito otros signos neurolgicos glucemia en ayunas moderadamente elevada, pero la glucemia
(sndrome cerebeloso, neuropata perifrica, vejiga neurgena, efectuada 2 horas despus de la SOG es ms alta que en la
retraso mental, nistagmo, epilepsia, demencia). Las manifesta- MODY 2 (incremento superior a 5 mmol/l). El diagnstico suele
ciones psquicas (depresin, psicosis) seran muy frecuentes. La formularse en la adolescencia ante una hiperglucemia sintom-
diabetes mellitus es la primera manifestacin y aparece de tica. La hiperglucemia muestra una tendencia a agravarse con el
media a la edad de 6 aos, mientras que la atrofia ptica lo tiempo: el 30-40% de los pacientes necesita un tratamiento
hace de media a los 11 aos de edad. Primero la diabetes es antidiabtico oral, e incluso insulinoterapia, y estn expuestos
insulinodependiente en ms del 95% de los casos. El 73% de los a riesgos de complicaciones microangiopticas y
pacientes desarrolla una diabetes inspida y el 62%, una sordera macroangiopticas.
de percepcin durante la segunda dcada de la vida. Las Recientemente, se ha descrito una cosegregacin entre la
anomalas del aparato urinario afectan al 58% de los pacientes MODY 3 y la poliadenomatosis heptica en dos familias [122].
en la tercera dcada de la vida y las complicaciones neurolgi- La MODY 5, relacionada con un defecto de expresin del
cas, al 62% de los casos en la cuarta dcada. La mediana de factor de transcripcin HNF1b, debe sospecharse cuando a la
supervivencia es de 30 aos (25-49 aos) y el fallecimiento se diabetes se asocia una nefropata no diabtica en forma de
debe a la gravedad de la lesin del sistema nervioso central o a quistes o malformaciones renales, e incluso de insuficiencia
las consecuencias de la lesin del aparato urinario [115, 116]. renal crnica progresiva. Tambin es posible encontrar una
El modo de transmisin suele ser autosmico recesivo. Hasta atrofia pancretica con insuficiencia pancretica exocrina,
ahora se han identificado dos genes causales. El gen nuclear anomalas genitales y alteraciones de la biolgica heptica.
WFS1 (Wolfram syndrome 1), localizado en 4p16.1, estara Las otras formas de MODY son excepcionales.
mutado en el 90% de los pacientes. Codifica una protena El cribado glucmico y gentico familiar tras el diagnstico de
transmembrana presente en el retculo endoplsmico, la wolfra- una MODY es fundamental: ningn control es necesario si los
mina, implicada en la homeostasis clcica [117]. Una mutacin familiares de primer grado no presentan la mutacin, mientras
del gen WFS1 inducira un aumento del estrs en el retculo que, en el caso contrario, se aconseja la deteccin sistemtica de
endoplsmico y, por tanto, la apoptosis. El gen CISD2, locali- la diabetes.
zado en 4q22-24 y que tambin codifica una protena del
retculo endoplsmico, se encontr mutado en un pequeo
nmero de familias, lo que sugiere la heterogeneidad gentica
Diabetes de tipo 2 [123]
de esta afeccin [118]. Los ratones KO para el gen CISD2 presen- En pases industrializados como Estados Unidos, Canad y
tan un cuadro tpico de sndrome de Wolfram. En el aspecto Japn, la frecuencia de la diabetes de tipo 2 infantil aumenta de
histolgico, se observ una disfuncin mitocondrial en sus forma paralela con el incremento de la frecuencia de obesidad.
clulas musculares y neuronales. Este gen inducira, en conse- Entre el 10% y el 45% de los nuevos casos de diabetes en el
cuencia, una lesin mitocondrial responsable del fenotipo nio son de tipo 2 en Estados Unidos, sobre todo en algunas
clnico [119]. minoras tnicas conocidas por su alta prevalencia de obesidad,
Los criterios diagnsticos del sndrome de Wolfram son una resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2, lo que refleja un
diabetes mellitus y una atrofia ptica progresiva bilateral antes contexto gentico predisponente: la de tipo 2 representa el 80%
de los 15 aos de edad. La aplicacin de los tres criterios de las diabetes en los adolescentes indios pimas, el 33% en los
proporciona un valor predictivo positivo del 83% y un valor afroamericanos, el 50% en los hispanos y slo el 6% en los
predictivo negativo del 1% [115]. La prevalencia de la enferme- nios estadounidenses de origen europeo [124].
dad es de 1/770.000 en la poblacin general y de 1/150 en los En Europa, el tipo 2 representa menos del 2% de las diabetes
diabticos insulinodependientes desde la infancia. La frecuencia infantiles [125, 126], pero su frecuencia est en aumento. En
de los heterocigotos es de 1/354. Francia, en una cohorte de nios obesos se encontr una
Pediatra 15
Cuadro VII.
16
Los seis subtipos de MODY [120].
Subtipo de Gen Signos clnicos en el estado Tratamiento habitual Base molecular Signos clnicos en el
MODY Localizacin cromosmica heterocigtico estado homocigtico
MODY 1 HNF-4a Diabetes de forma grave, complicaciones Antidiabticos orales Regulacin anmala de la transcripcin del gen en las
20q microvasculares, descenso de los (sulfamidas), insulina clulas b, responsable de un defecto de sealizacin
triglicridos, apolipoprotenas AII, CIII y metablica de la insulinosecrecin o de un defecto de la
de la lipoprotena Lp(a) en el suero masa celular b, o de ambos
MODY 2 Glucocinasa Elevacin de la glucemia en ayunas, Rgimen, actividad fsica Defecto de sensibilidad de las clulas b a la glucosa, Diabetes neonatal
7p intolerancia glucdica, diabetes de forma debido a un defecto de fosforilacin de la glucosa; permanente, con
poco grave, complicaciones infrecuentes defecto del almacenamiento de glucosa en forma de requerimiento de insulina
glucgeno y aumento de la neoglucognesis
MODY 3 HNF-1a Diabetes de forma grave, complicaciones Antidiabticos orales Regulacin anmala de la transcripcin del gen en las
12q microvasculares, diabetes renal (sulfamidas), insulina clulas b, responsable de un defecto de sealizacin
(glucosuria aislada), poliadenomatosis metablica de la insulinosecrecin o de un defecto de la
heptica, sensibilidad aumentada a las masa celular b, o de ambos
sulfamidas
MODY 4 IPF-1 Diabetes en general poco grave Antidiabticos orales, Regulacin transcripcional anmala del desarrollo y del Agenesia pancretica y
13q insulina funcionamiento de las clulas b diabetes neonatal
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
permanente, con
requerimiento de insulina
MODY 5 HNF-1b Diabetes, insuficiencia pancretica Insulina Regulacin anormal de la transcripcin del gen en las
17cen-q21.3 exocrina, quistes renales y clulas b, responsable de un defecto de sealizacin
malformaciones renales con riesgo de metablica de la insulinosecrecin o de un defecto de la
insuficiencia renal crnica, anomalas de masa celular b, o de ambos
los rganos genitales internos (nias)
MODY 6 Neuro-D1 Diabetes Insulina Regulacin transcripcional anormal del desarrollo y del
2q32 funcionamiento de las clulas b
MODY: diabetes juvenil de comienzo en la madurez; HNF: factor nuclear hepatoctico; IPF: factor promotor de la insulina; Neuro-D1: factor de diferenciacin neurognica 1.
Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
diabetes de tipo 2 en el 0,3% de los casos, mientras que en el [2] Charkaluk M, Czernichow P, Lvy-Marchal C. Incidence data of
3,2% se detect hiperglucemia en ayunas o intolerancia a los childhood-onset type 1 diabetes in France during 1988-1997: the case
hidratos de carbono [127]. for a shift toward younger age at onset. Pediatr Res 2002;52:859-62.
Las causas de la diabetes de tipo 2 en el nio son similares a [3] Barat P, Valade A, Brosselin P, Alberti C, Maurice-Tison S, Lvy-
las de la afeccin en el adulto; comprenden a la vez factores Marchal C. The growing incidence of type 1 diabetes in children: the
17-year French experience in Aquitaine. Diabetes Metab 2008;
polignicos y ambientales [113]. En las publicaciones aparecen
34(6Pt1):601-5.
cada vez ms datos respecto a las variantes polimrficas del
[4] Patterson CC, Dahlquist GG, Gyurus E, Green A, Soltesz G,
genoma implicadas en la susceptibilidad gentica a la diabetes EURODIAB Study Group.. Incidence trends for childhood type 1
de tipo 2 del adulto. Adems, el medio intrauterino, a travs de diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20:
modificaciones epigenticas inducidas en la unidad fetoplacen- a multicentre prospective registration study. Lancet 2009;373:2027-33.
taria, podra generar una programacin fetal de la obesidad y de [5] Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on
la diabetes de tipo 2. La fisiopatologa de la diabetes de tipo 2, disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358:221-9.
tanto en el nio como en el adulto, implica a la vez una [6] Eisenbarth G, Polonsky K, Buse J. Type 1 diabetes mellitus. In:
insulinopenia relativa a raz de una disfuncin de las clulas b Larsen P, Kronenberg H, Melmed S, Polonsky K, editors. Williams
y una resistencia a la insulina [128]. textbook of Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders; 2002.
Por lo general, aparece en la pubertad (disminucin de la p. 1485-505.
[7] Achenbach P, Bonifacio E, Koczwara K, Ziegler A. Natural history of
sensibilidad a la insulina), en nios obesos que tienen antece-
type 1 diabetes. Diabetes 2005;54(suppl2):S25-S31.
dentes familiares de diabetes y lesiones cutneas de acantosis
[8] Daneman D. Type 1 Diabetes. Lancet 2006;367:847-58.
nigricans (tpicamente asociadas a la resistencia a la insulina). [9] The Eurodiab Substudy 2 Study Group. Infections and vaccinations as
Se recomienda determinar la glucemia en ayunas de un nio risk factors for childhood type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus:
obeso en presencia de al menos dos de los factores siguientes: a multicenter case-control investigation. Diabetologia 2000;43:47-53.
antecedentes familiares de diabetes de tipo 2, minora tnica, [10] Ziegler A, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. Early infant
aspectos clnicos orientadores de resistencia a la insulina feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated
(acantosis nigricans, hipertensin, dislipidemia, hiperandroge- autoantibodies. JAMA 2003;290:1721-8.
nismo ovrico funcional) [129]. [11] Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS,
El tratamiento de la diabetes de tipo 2 infantil no est Erlich HA, et al. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of
especficamente codificado: como en el adulto, se apoya en el islet autoimmunity. JAMA 2003;290:1713-20.
[12] Hviid A, Stellfeld M, Wohlfahrt J, Melbye M. Childhood vaccination
rgimen, la actividad fsica, la metformina y los otros antidia-
and type 1 diabetes. N Engl J Med 2004;350:1398-404.
bticos orales, e incluso la insulinoterapia. Los esfuerzos actuales
[13] Oresic M, Simell S, Sysi-Aho M, Nanto-Salonen K, Seppanen-
deben orientarse hacia la prevencin (combatir la obesidad y el Laakso T, Parikka V, et al. Dysregulation of lipid and amino acid
sedentarismo). metabolism precedes islet autoimmunity in children who later progress
to type 1 diabetes. J Exp Med 2008;205:2975-84.
[14] Eisenbarth G, Ziegler A, Colman P. Pathogenesis of insulin-dependent
Otras diabetes infantiles (type 1) diabetes mellitus. In: Kahn C, Weir G, editors. Joslins diabetes
Otros tipos de diabetes pueden afectar al nio: mellitus. Philadelphia: Lea and Febiger; 1994. p. 216-39.
lesin pancretica: mucoviscidosis, hemocromatosis, pancrea- [15] Aly TA, Ide A, Jahromi MM, Barker JM, Fernando MS, Babu SR, et al.
Extreme genetic risk for type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2006;
tectoma, malnutricin, diabetes tropical: calcificaciones
103:14074-9.
pancreticas (India, Indonesia, isla Mauricio, etc.). En algunas [16] Nejentsev S, Howson JM, Walker NM, Szeszko J, Field SF,
familias se han descrito formas de diabetes monognicas Stevens HE, et al. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the
asociadas a una insuficiencia pancretica externa y en MHC class I genes HLA-A et HLA-B. Nature 2007;450:887-93.
relacin con una mutacin en el gen carboxil ster lipasa [17] Concannon P, Rich S, Nepom G. Genetics of type 1A diabetes. N Engl
(CEL) [121]; J Med 2009;360:1646-54.
resistencia a la insulina: leprechaunismo (mutaciones del [18] Nepom G, Kwok W. Molecular basis for HLA-DQ associations with
receptor de la insulina), sndrome de Rabson-Medenhall IDDM. Diabetes 1998;47:1177-84.
(mutaciones del receptor de la insulina), sndrome de Kahn [19] Baisch J, Weeks T, Giles R, Hoover M, Statsny P, Capra J. Analysis of
(resistencia a la insulina, hiperandrogenismo, diabetes HLA DQ genotypes and susceptibility in insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med 1990;322:1836-41.
lipoatrfica);
[20] Nepom G. A unied hypothesis for the complex genetics of HLA asso-
resistencia a la insulina y obesidad sindrmica: sndrome de ciations with IDDM. Diabetes 1990;39:1153-7.
Prader-Willi, sndrome de Laurence-Moon, sndrome de [21] Nistico L. The CTLA4 gene region of chromosome 2q33 is linked to,
Bardet-Biedl, sndrome de Alstrm; and associated with, type 1 diabetes. Hum Mol Genet 1996;5:1075-80.
diabetes de tipo 2 de tendencia cetsica en una persona joven [22] Bennett S, Lucassen A, Gough S. Susceptibility to human type 1
originaria de frica subsahariana (diabetes africana) [130]: diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the
aunque en general afecta a adultos jvenes, se han descrito insulin minisatellite locus. Nat Genet 1995;9:284-92.
algunos casos en adolescentes a partir de los 15 aos. El [23] Marron M, Raffel L, Garchon H, Jacob C, Serrano-Rios M, Martinez
cuadro inicial llamativo orienta ms bien hacia una diabetes Larrad M, et al. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is
de tipo 1 (signos cardinales de diabetes, hiperglucemia associated with CTLA4 polymorphims in multiple ethnic groups. Hum
Mol Genet 1997;6:1275-82.
intensa con cetosis, e incluso cetoacidosis), y se corrige con
[24] Todd J, Farrall M. Panning for gold: genome-wide scanning for linkage
rapidez con insulina. La evolucin ulterior es una remisin
in type 1 diabetes. Hum Mol Genet 1996;5(suppl):1443-8.
con un equilibrio glucmico satisfactorio, obtenido no con [25] Concannon P, Gogolin-Ewens K, Hinds D, Wapelhorst B, Morrison V,
insulina, sino con hipoglucemiantes orales, e incluso con Stirling B, et al. A second-generation screen of the human genome for
rgimen solo, aunque a veces se producen recidivas de la susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. Nat Genet 1998;
cetosis; 19:292-6.
sndrome de Turner; [26] Davies J, Kawaguchi Y, Bennett S, Copeman J, Cordell H, Pritchard L,
trisoma 21, etc. et al. A genome wide search for human type 1 diabetes susceptibility
genes. Nature 1994;371:161-4.
.
[27] Burton P, Clayton D, Cardon L, Craddock N, Deloukas P, DuncansonA,
et al.Association scan of 14,500 non synonymous SNPs in four diseases
Bibliografa identies autoimmunity variants. Nat Genet 2007;39:1329-37.
[28] Todd J, Walker N, Cooper J, Smyth D, Downes K, Plagnol V, et al.
[1] American Diabetes Association. Diagnosis and classication of Robust associations of four new chromosome regions from genome-
diabetes mellitus. Diabetes Care 2009;32(suppl1):S62-S67. wide analyses of type 1 diabetes. Nat Genet 2007;39:857-64.
Pediatra 17
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
[29] Cooper J, Smyth D, Smiles A, Plagnol V, Walker N, Allen J, et al. [52] Chaeb M, Boisson C, Castano L, Chaussain J, Bougnres P. Donnes
Meta-analysis of genome-wide association study data identies cliniques et biologiques caractrisant en France le diabte insulinoprive
additional type 1 diabetes risk loci. Nat Genet 2008;40:1399-401. de lenfant au moment de son diagnostic. Arch Fr Pediatr 1989;46:
[30] Grant S, Qu H, Bradeld J, Marchand L, Kim C, Glessner J, et al. 107-12.
Follow up analysis of genome-wide association data identies novel [53] Roche E, Menon A, Gill D, Hoey H. Clinical presentation of type 1
loci for type 1 diabetes. Diabetes 2009;58:290-5. diabetes. Pediatr Diabetes 2005;6:75-8.
[31] Boitard C. Les mcanismes cellulaires du diabte insulinodpendant. [54] Nathan D, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine R. A1c-
Md Ther 1995;1:125-37. Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into
[32] Roep B, Kallan A, Duinkerken G, Arden S, Hutton J, Bruining G, et al. estimated average glucose values. Diabetes Care 2008;31:1473-8.
T-cell reactivity to beta-cell membrane antigens associated with beta- [55] Bougnres P. Acidoctose diabtique. In: Bougnres P, Jos J,
cell destruction in IDDM. Diabetes 1995;44:278-83. Chaussain J, editors. Le diabte de lenfant. Paris: Mdecines-
[33] Atkinson M, Bowman M, Campbell L, Darrow B, Kaufman D, Sciences-Flammarion; 1990. p. 166-81.
McLaren N. Cellular immunity to a determinant common to glutamic [56] Glaser N, Barnett P, McCaslin I, Nelson D, Trainor J, Louie J, et al. Risk
acid decarboxylase and Coxsackie virus in insulin dependent diabetes. factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. The
J Clin Invest 1994;94:2125-9. Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of
[34] Van Endert P, Hassainya Y, Lindo V, Bach JM, Blancou P, Lemonnier F, the American Academy of Pediatrics. N Engl J Med 2001;344:264-9.
et al. HLAclass I epitope discovery in type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci [57] Vanelli M, Chiari G, Ghizzoni L, Costi G, Giacalone T, Chiarelli F.
2006;1079:190-7. Effectiveness of a prevention program for diabetic ketoacidosis in
[35] Verge C, Gianani R, Kawasaki E, Yu L, Pietropaolo M, Jackson R, et al. children. An 8-year study in schools and private practices. Diabetes
Prediction of type I diabetes in rst degree relatives using a combination Care 1999;22:7-9.
of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996; [58] Komulainen J, Kulmala P, Savola K, Lounamaa R, Ilonen J,
45:926-33. Reijonen H, et al. Clinical, autoimmune, and genetic characteristics of
[36] Bingley P, Christie M, Bonifacio E, Bonfanti R, Shattock M, Fonte M, very young children with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22:
et al. Combined analysis of autoantibodies improves prediction of 1950-5.
IDDM in islet cell antibody-positive relatives. Diabetes 1994;43: [59] Taboulet P, Deconinck N, Thurel A, Haas L, Manamani J, Porcher R,
1304-10. et al. Correlation between urine ketones (acetoacetate) and capillary
[37] Thivolet C, Beaufrere B, Geburher L, Chatelain P, Orgiazzi J, blood ketones (3-beta-hydroxybutyrate) in hyperglycaemic patients.
Francois R. Autoantibodies and genetic factors associated with the Diabetes Metab 2007;33:135-9.
development of type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in rst [60] Adrogu H, Wilson H, Boyd A, Suki W, Eknoyan G. Plasma acid-base
degree relatives of diabetic patients. Diabetologia 1991;34:186-91. patterns in diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 1982;307:1603-10.
[38] Riley W, McLaren NK, Krisher J, Spillar R, Silverstein J, Schatz D, [61] Kulmala P, Savola K, Reijonen H, Veijola R, Vahasalo P, Karjalainen J,
et al. A prospective study of the development of diabetes in relatives of et al. Genetic markers, humoral autoimmunity, and prediction of type 1
patients with insulin-dependent diabetes. N Engl J Med 1990;323: diabetes in siblings of affected children. Diabetes 2000;49:48-58.
1167-72. [62] Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group. Effects of
[39] Thivolet C, Tappaz M, Durand A, Petersen J, Stefanutti A, Chatelain P, insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl
et al. Glutamic acid decarboxylase (GAD) autoantibodies are additional J Med 2002;346:1685-91.
predictive markers of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in [63] European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group.
high risk individuals. Diabetologia 1992;35:570-6. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a
[40] Atkinson M, Kaufman D, Newman D, Tobin J, Maclaren N. Islet cell randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1
cytoplasmic autoantibody reactivity to glutamate decarboxylase in diabetes. Lancet 2004;363:925-31.
insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1993;91:350-6. [64] Skyler J, Krisher J, Wolfsdorf J, Cowie C, Palmer J, Greenbaum C, et al.
[41] Baekkeskov S, Aanstoot H, Christgan S. Identication of 64 kd Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes. The
autoantigen in insulin dependent diabetes as the GABA synthesizing Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabetes Care 2005;28:1068-76.
enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature 1990;347:151-6. [65] Nanto-Salanen K, Kupila A, Simell S, Siljander H, Salonsaari T,
[42] Myers M, Rabin D, Rowley M. Pancreatic islet cell cytoplasmic Hekkala A, et al. Nasal insulin to prevent type 1 diabetes in children
antibody in diabetes is represented by antibodies to islet cell antigen
with HLA genotypes and autoantibodies conferring increased risk of
512 and glutamic acid decarboxylase. Diabetes 1995;44:1290-5.
disease: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:
[43] Gianani R, Rabin D, Verge C, Yu L, Babu S, Pietropaolo M, et al. ICA
1746-55.
512 autoantibody radioassay. Diabetes 1995;44:1340-4.
[66] Lucidarme N, Domingues-Muriel E, Castro D, Czernichow P, Levy-
[44] Kupila A, Muona P, Simell T, Arvilommi P, Savolainen H,
Marchal C. Appraisal and implications of predictive testing for insulin-
Hamalainen A, et al. Feasability of genetic and immunological
dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab 1998;24:550-3.
prediction of type 1 diabetes in a population-based birth cohort.
[67] Notkins A, Lernmark A. Autoimmune type 1 diabetes: resolved and
Diabetologia 2001;44:290-7.
unresolved issues. J Clin Invest 2001;108:1247-52.
[45] Kulmala P, Savola K, Petersen J, Vahasalo P, Karjalainen J, Lopponen T,
[68] Vardi P, Crisa L, Jackson R. Predictive value of intravenous glucose
et al. Prediction of insulin-dependent diabetes mellitus in siblings of
tolerance test insulin secretion less than or greater than the rst
children with diabetes. A population-based study. The childhood
Diabetes in Finland Study Group. J Clin Invest 1998;101:327-36. percentile in islet-cell antibody positive relatives of type 1 (insulin-
[46] Barker J, Barriga K, Yu L, Miao D, Erlich H, Norris J, et al. Prediction dependent) diabetic patient. Diabetologia 1991;34:93-102.
of autoantibody positivity and progression to type 1 diabetes: Diabetes [69] Mrena S, Virtanen S, Laippala P, Kulmala P, Hannila M, Akerblom H,
Autoimmunity Study in the Young (DAISY). J Clin Endocrinol Metab et al. Models for predicting type 1 diabetes in siblings of affected
2004;89:3896-902. children. Diabetes Care 2006;29:662-7.
[47] Ziegler A, Hummel M, Schenker M, Bonifacio E. Autoantibody [70] LaGasse J, Brantley M, Leech N, Rowe R, Monks S, Palmer J, et al.
appearance and risk for development of childhood diabetes in offspring Successful prospective prediction of type 1 diabetes in schoolchildren
of parents with type 1 diabetes. Diabetes 1999;48:460-8. through multiple dened autoantibodies. Diabetes Care 2002;25:
[48] Sabbah E, Savola K, Ebeling T, Kulmala P, Vahasalo P, Ilonen J, et al. 505-11.
Genetic, autoimmune, and clinical characteristics of childhood- and [71] Scoeld RH.Autoantibodies as predictors of disease. Lancet 2004;363:
adult-onset type 1 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1326-32. 1544-6.
[49] Mallone R, Martinuzzi E, Blancou P, Novelli G, Afonso G, Dolz M, [72] Rosilio M, Cotton JB, Wieliczko MC, Gendrault B, Carel JC,
et al. CD8+ T-cell responses identify beta-cell autoimmunity in human Couvaras O, et al. Factors associated with glycemic control. A cross-
type 1 diabetes. Diabetes 2007;56:613-21. sectional nationwide study in 2,579 French children with type 1
[50] Ferr P, Girard J. Homostasie glucidique. In: Bougnres P, Jos J, diabetes. Diabetes Care 1998;21:1146-53.
Chaussain J, editors. Le diabte de lenfant. Paris: Mdecines- [73] Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of
Sciences-Flammarion; 1990. p. 30-8. Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group.
[51] Karjalainen J, Samela P, Ilonen J, Surcel H, Knip M. A comparison of Benecial effects of intensive therapy of diabetes during adolescence:
childhood and adult type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 1989;320: outcomes after the conclusion of the Diabetes Control and Complica-
881-6. tions Trial (DCCT). J Pediatr 2001;139:804-12.
18 Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
[74] Mortensen H, Hougaard P. Comparaison of metabolic control in a [98] Guide mdecin de lHAS sur le diabte de type 1 chez lenfant et lado-
cross-sectional study of 2,873 children and adolescents with IDDM lescent. Juillet 2007. http://www.has-sante.fr/portail/jcms/
from 18 countries. The Hvidore Study Group on Childhood Diabetes. c_419643/ald-n8.
Diabetes Care 1997;20:714-20. [99] Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH,
[75] Mortensen HB, Robertson KJ, Aanstoot HJ, Danne T, Holl RW, Krolewski AS. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N
Hougaard P, et al. Insulin management and metabolic control of type 1 Engl J Med 2003;348:2285-93.
diabetes mellitus in childhood and adolescence in 18 countries. Hvidore [100] Massin P, Erginay A, Mercat-Caudal I, Vol S, Robert N, Reach G, et al.
Study Group on Childhood Diabetes. Diabet Med 1998;15:752-9. Prevalence of diabetic retinopathy in children and adolescents with
[76] Lievre M, Marre M, Robert JJ, Charpentier G, Iannascoli F, Passa P, type 1 diabetes attending summer camps in France. Diabetes Metab
et al. Cross-sectional study of care, socio-economic status and compli- 2007;33:284-9.
cations in young french patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes [101] Flechtner I, Vaxillaire M, Cav H, Froguel P, Polak M. Diabte
Metab 2005;31:41-6. nonatal: une maladie aux multiples mcanismes. Arch Pediatr 2007;
[77] Morris A, Boyle D, McMahon A, Greene S, MacDonald T, Newton R, 14:1356-65.
et al. Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and [102] Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ,
ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;350: Slingerland AS, et al. Activating mutations in the gene encoding the
1505-10. ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent
[78] Littleeld C, Craven J, Rodin G, Daneman D, Murray M, Rydall A. neonatal diabetes. N Engl J Med 2004;350:1838-49.
Relationship of self-efficacy and binging to adherence to diabetes [103] Metz C, Cav H, Bertrand A, Deffert C, Gueguen-Giroux B,
regimen among adolescent. Diabetes Care 1992;15:90-4. Czernichow P, et al. Neonatal diabetes mellitus: chromosomal analysis
[79] Hood KK, Peterson CM, Rohan JM, Drotar D. Association between in transient and permanent cases. J Pediatr 2002;141:483-9.
adherence and glycemic control in pediatric type 1 diabetes: a meta- [104] Vaxillaire M, Populaire C, Busiah K, Cav H, Gloyn A, Hattersley A,
analysis. Pediatrics 2009;124:1171-9. et al. Kir6.2 mutations are a common cause of permanent neonatal
[80] Patterson C, Dahlquist G, Hatjutsalo V, Joner G, Feltbower R, diabetes in a large cohort of french patients. Diabetes 2004;53:
Svensson J, et al. Early mortality in EURODIAB population-based
2719-22.
cohorts of type 1 diabetes diagnosed in childhood since 1989.
[105] Sagen J, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K,
Diabetologia 2007;50:2439-42.
Baevre H, et al. Permanent neonatal diabetes due to mutations in
[81] Morris A, Boyle D, McMahon A, Greene S, MacDonald T, Newton R,
KCNJ11 encoding Kir6.2. Patient characteristics and initial response to
et al. Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and
sulfonylurea therapy. Diabetes 2004;53:2713-8.
ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;350:
[106] Gloyn AL, Reimann F, Girard C, Edghill EL, Proks P, Pearson ER, et al.
1505-10.
[82] Clements R, Vourganti B. Fatal diabetic ketoacidosis: major cause and Relapsing diabetes can result from moderately activating mutations in
approaches to their prevention. Diabetes Care 1978;1:314-25. KCNJ11. Hum Mol Genet 2005;14:925-34.
[83] Cryer P, Fisher J, Shamoon H. Hypoglycemia. Diabetes Care 1994;17: [107] Babenko AP, Polak M, Cav H, Busiah K, Czernikow P, Scharfmann R,
734-55. et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes
[84] Cryer PE. Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic mellitus. N Engl J Med 2006;355:456-66.
failure in diabetes. N Engl J Med 2004;350:2272-9. [108] Vaxillaire M, Dechaume A, Busiah K, Cav H, Pereira S,
[85] The DCCT research group. Effect of intensive diabetes treatment on the Scharfmann R, et al. New ABCC8 mutations in relapsing neonatal
development and progression of long-term complications in adoles- diabetes and clinical features. Diabetes 2007;56:1737-41.
cents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and [109] Edghill ES, Flanagan SE, PatchAM, Boustred C, ParrishA, Schields B,
Complications Trial. J Pediatr 1994;125:177-88. et al. Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: muta-
[86] The DCCT research group. The effect of intensive treatment of diabetes tions in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare
on the development and progression of long-term complications in cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes 2008;
insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86. 57:1034-42.
[87] Ahern JA, Boland EA, Doane R, Ahern JJ, Rose P, Vincent M, et al. [110] Polak M, Dechaume A, Cav H, Nimri R, Crosnier H, Sulmont V, et al.
Insulin pump therapy in pediatrics: a therapeutic alternative to safely Heterozygous missense mutations in the insulin gene are linked to per-
lower HbA1c levels across all age groups. Pediatr Diabetes 2002;3: manent diabetes appearing in the neonatal period or in early infancy: a
10-5. report from the French ND (Neonatal Diabetes) Study Group. Diabetes
[88] Nimri R, Weintrob N, Benzaquen H, Ofan R, Fayman G, Phillip M. 2008;57:1115-9.
Insulin pump therapy in youth with type 1 diabetes mellitus: a [111] Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O,
retrospective paired study. Pediatrics 2006;117:2126-31. Barbetti F, et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase
[89] Fox LA, Buckloh LM, Smith SD, Wysocki T, Mauras N. A randomized deciency. N Engl J Med 2001;344:1588-92.
controlled trial of insulin pump therapy in young children with type 1 [112] Eisenbarth G, Gottlieb P. Autoimmune polyendocrine syndromes. N
diabetes. Diabetes Care 2005;28:1277-81. Engl J Med 2004;350:2068-79.
[90] Weintrob N, Benzaquen H, Galatzer A, Shalitin S, Lazar L, Fayman G, [113] Maassen J, Hart L, van Essen E, Heine R, Nijpels G, Tafrechi R, et al.
et al. Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion and mul- Mitochondrial diabetes. Molecular mechanisms and clinical
tiple daily injection regimens in children with type 1 diabetes: a presentation. Diabetes 2004;53(suppl1):S103-S109.
randomized open crossover trial. Pediatrics 2003;112:559-64. [114] Gerbitz K, Gempel K, Brdiczka D. Mitochondria and diabetes.
[91] Bougnres P, Couprie C. Diabte insulino-dpendant aux ges pr- Diabetes 1996;45:113-26.
scolaires. In: Bougnres P, Jos J, Chaussain J, editors. Le diabte de [115] Barrett T, Bundey S, Macleod A. Neurodegeneration and diabetes: UK
lenfant. Paris: Mdecines-Sciences-Flammarion; 1990. p. 231-8.
nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;
[92] The Diabetes Control and Complications Trial. Hypoglycemia in the
346:1458-63.
Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1997;46:271-86.
[116] Barrett T. Mitochondrial diabetes, DIDMOAD, and other inherited
[93] Hershey T, Perantie D, Warren S, Zimmerman E, Sadler M, White NH.
diabetes syndromes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001;15:
Frequency and timing of severe hypoglycemia affects spatial memory
in children with type 1 diabetes. Diabetes Care 2005;28:2372-7. 325-43.
[94] Gaudieri PA, Chen R, Greer TF, Holmes CS. Cognitive function in [117] Inoue H, Tanizawa Y, Wasson J, Behn P, Kalidas K, Bernal-Mizrachi E,
children with type 1 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2008;31: et al. A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients
1892-7. with diabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrom). Nat Genet
[95] Lvy-Marchal C, Sahler C, Cahan M, Czernichow P, GECER Study 1998;20:143-8.
Group. Risk factors for microalbuminuria in children and adolescents [118] El-Shanti H, Lidral A, Jarrah N, Druhan L, Ajlouni K. Homozygosity
with type 1 diabetes. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:613-20. mapping identies an additional locus for Wolfram syndrome on chro-
[96] Holl RW, Grabert M, Thon A, Heinze E. Urinary excretion of albumin mosome 4q. Am J Hum Genet 2000;66:1229-36.
in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22:1555-60. [119] Kanki T, Klionsky DJ. Mitochondrial abnormalities drive cell death in
[97] Donaghue KC, Chiarelli F, Trotta D, Allgrove J, Dahl-Jorgensen K. Wolfram syndrome 2. Cell Res 2009;19:922-3.
ISPAD clinical practice guidelines 2009 compendium. Microvascular [120] Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical
and macrovascular complications associated with diabetes in children pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med
and adolescents. Pediatr Diabetes 2009;10(suppl12):195-203. 2001;345:971-80.
Pediatra 19
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
[121] Vaxillaire M, Froguel P. Monogenic diabetes in the young, [130] Sobngwi E, Choukem SP, Agbalika F, Blondeau B, Fetita LS, Lebbe C,
pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 et al. Ketosis-prone type 2 diabetes mellitus and human herpesvirus 8
diabetes. Endocr Rev 2008;29:254-64. infection in sub-saharan africans. JAMA 2008;299:2770-6.
[122] Reznik Y, Dao T, Coutant R, Chiche L, Jeannot E, Clauin S, et al.
Hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene inactivation: cosegregation
between liver adenomatosis and diabetes phenotypes in two maturity- Para saber ms
onset diabetes of the young (MODY) 3 families. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89:1476-80. Gonthier M, Geoffroy L. Le diabte chez lenfant et ladolescent. Collection
[123] Fagot-CampagnaA. Diabte de type 2 de lenfant. Md Clin Endocrinol du CHU Sainte Justine pour les parents. 2003 (364p).
Diabte 2004;9:39-43. Robert JJ. Mon enfant a du diabte. Paris: ditions du cherche midi; 2006
[124] Mayer-Davis EJ, Bell RA, Dabalea D, DAgostino R, Imperatore G, (108p).
Lawrence JM, et al. The many faces of diabetes in American youth: Bougnres PF, Jos J, Chaussain JL. Le diabte de lenfant. Paris: Flammarion
type 1 and type 2 diabetes in ve race and ethnic populations: the Mdecine-Sciences; 1994 (286p).
SEARCH for Diabetes in Youth Study. Diabetes Care 2009;32(suppl2): Bougnres PF. Le diabte des enfants et des adolescents. Paris: Mdecine
S99-S101. Diffusion; 2006 (208p).
[125] Feltbower R, McKinney P, Campbell F, Stephenson C, Bodansky H. Kahn CR, Weir GC. Joslins Diabetes Mellitus. Boston: Lippincott Williams
Type 2 and other forms of diabetes in 030 year olds: a hospital based and Wilkins; 2004 (1232p).
study in Leeds, UK. Arch Dis Child 2003;88:676-9. Grimaldi A. Trait de diabtologie. Paris: Flammarion Mdecine-Sciences;
[126] Rami B, Schober E, Nachbauer E, Waldhor T. Austrian Diabetes Inci- 2005 (961p).
dence Study group. Type 2 diabetes mellitus is rare but not absent in Guide mdecin de lHAS sur le diabte de type 1 chez lenfant et ladolescent.
children under 15 years of age in Austria. Eur J Pediatr 2003;162: http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_419643/ald-n8-prise-en-
850-2. charge-du-diabete-de-type-1-chez-l-enfant-et-l-adolescent.
[127] Druet C, Dabbas M, Baltakse V, Payen C, Jouret B, Baud C, et al.
Guide patient de lHAS sur le diabte de type 1 chez lenfant et ladolescent.
Insulin resistance and the metabolic syndrome in obese French
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_419643/ald-n8-prise-en-
children. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:672-8.
charge-du-diabete-de-type-1-chez-l-enfant-et-l-adolescent.
[128] Kempf K, Rathmann W, Herder C. Impaired glucose regulation and
type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Metab Res Rev Association franaise daide aux jeunes diabtiques. www.ajd-educ.org.
2008;24:427-37. Association franaise des diabtiques. www.afd.asso.fr.
[129] American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and ado- International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. www.ispad.org.
lescents. Diabetes Care 2000;23:381-9. www.cepidc.vesinet.inserm.fr.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Bouhours-Nouet N., Coutant R. Aspects cliniques et diagnostiques du diabte
de lenfant. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pdiatrie, 4-106-A-20, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Vdeos / Aspectos Informacin Informaciones Autoevaluacin Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias clnico
20 Pediatra