E 4-059-V-10

Ceroidolipofuscinosis neuronales
B. Chabrol, C. Caillaud

Las ceroidolipofuscinosis neuronales son enfermedades metablicas hereditarias que se transmiten de

forma autosmica recesiva y se caracterizan por una acumulacin de lipopigmentos fluorescentes, sobre
todo en las neuronas. Desde el punto de vista clnico se manifiestan por epilepsia mioclnica, retraso
psicomotor, prdida progresiva de la visin y muerte precoz. Dependiendo de la edad a la que aparecen
los primeros signos y de criterios electrofisiolgicos y neuropatolgicos, se distinguen cuatro formas
principales: infantil (Santavuori-Haltia), infantil tarda (Jansky-Bielschowsky), juvenil (Spielmeyer-Vogt-
Sjgren o Batten) y adulta (Kufs), aunque se han descrito otras numerosas variantes. Esta
heterogeneidad clnica est relacionada con la implicacin de varios genes de los que ya se han clonado
siete: CLN1, que codifica la palmitoil protena tioesterasa, CLN2 que codifica la tripeptidil peptidasa I,
CTSD que codifica la catepsina D, CLN3, CLN5, CLN6 y CLN8, que codifican protenas de la membrana o
solubles de funcin desconocida. La morfologa de los pigmentos acumulados, que pueden ser de tipo
cuerpos granulares osmifilos, cuerpos curvilneos o huellas dactilares, permite sospechar el diagnstico
de las ceroidolipofuscinosis cuya confirmacin definitiva descansa en la identificacin del dficit
enzimtico y/o la anomala de uno de los genes implicados. A pesar de los recientes avances logrados en
estas enfermedades, an quedan numerosos puntos por dilucidar (desciframiento de otros posibles loci,
funcin de las distintas protenas y sus interacciones, mecanismos fisiopatolgicos, etc.), que permitirn
desarrollar en el futuro enfoques teraputicos especficos.
2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Ceroidolipofuscinosis neuronales; Epilepsia mioclnica; Lipopigmentos autofluorescentes;

Palmitoil protena tioesterasa; Tripeptidil peptidasa I; Catepsina D

Plan autosmica recesiva que desde el punto de vista clnico se

manifiestan por epilepsia mioclnica, retraso del crecimiento,
Introduccin 1
ceguera y muerte precoz. Se han descrito cuatro formas princi-
pales que se distinguen por criterios clnicos y neuropatolgicos:
Formas clnicas y genes asociados 2 forma infantil precoz, forma infantil tarda, forma juvenil y
Locus CLN1 2 forma del adulto, aunque tambin se han descrito otras nume-
Locus CLN2 2 rosas variantes [1]. Avances recientes han permitido relacionar
Locus CLN3 3 esta diversidad clnica con una gran heterogeneidad gentica.
Existencia del locus CLN4 4 En el Cuadro I se recoge una lista de los loci que se conocen en
Locus CLN5 4 la actualidad, pero es probable que queden an otros genes por
Locus CLN6 4 descubrir.
Locus CLN8 4
Estas enfermedades se caracterizan por una acumulacin de
Locus CTSD o CLN10 4
lipopigmentos autofluorescentes que se depositan sobre todo en
Locus MFSD8 o CLN7 5
las neuronas. Con el microscopio electrnico, estos pigmentos
Locus CLCN6 5
muestran aspectos morfolgicos peculiares: GROD (granular
Locus CLN9 5
osmiophilic deposits, depsitos osmifilos granulares), cuerpos
Fisiopatologa 5 curvilneos o huellas digitales; estos aspectos pueden aparecer
Diagnstico prenatal y posnatal 5 aislados o asociados (curvilneos y huellas, GROD y curvilneos)
Diagnstico posnatal de certeza 5 segn las distintas formas de la enfermedad (Fig. 1) [2] . La
Diagnstico prenatal 5 demostracin de estas anomalas es indispensable, sobre todo en
Tratamientos 5 las formas atpicas. Sin embargo, slo la caracterizacin de la
protena deficitaria y/o de las anomalas genticas correspon-
Conclusin 6 dientes permite un diagnstico especfico que facilite el consejo
gentico a las familias en riesgo.
La incidencia global de las ceroidolipofuscinosis es de
Introduccin 1/12.500 en los pases anglosajones [3]. Por el momento, no se
conoce bien cul es su incidencia en pases europeos, pero
Las ceroidolipofuscinosis neuronales (CLN) constituyen un parece existir un predominio de las formas infantiles tardas
conjunto de enfermedades neurodegenerativas de transmisin (80%).

Pediatra 1
E 4-059-V-10 Ceroidolipofuscinosis neuronales

Cuadro I. manifestaciones epilpticas de tipo sacudidas mioclnicas, a las

Lista actual de los genes implicados en las ceroidolipofuscinosis. que siguen crisis generalizadas. Pueden existir estereotipias de
Gen Forma clnica Localizacin Protena
las manos. La afectacin visual es rpida y consiste en atrofia
asociada deficitaria ptica precoz y degeneracin macular. Despus, el cuadro se
cromosmica
completa con tetrapleja espstica, ceguera, microcefalia cons-
CLN1 Infantil 1p32 Palmitoil protena tante y grave y manifestaciones epilpticas refractarias a los
Santavuori-Haltia tioesterasa (PPT) tratamientos. El paciente fallece en la primera dcada de la
CLN2 Infantil tarda 11p15 Tripeptidil vida [4].
Jansky- peptidasa I (TPPI) Uno de los primeros signos que se observa en el electroence-
Bielschowsky falograma (EEG) es la desaparicin de la reactividad occipital a
CLN3 Juvenil 16p12 Protena
la abertura y el cierre de los ojos, a lo que sigue la desaparicin
transmembranosa
de los husos (spindles) en los registros del sueo durante el
Spielmeyer-Vogt-
CLN3 estadio II. Los trazados se hacen prcticamente planos e
Sjgren o Batten
isoelctricos (vanishing EEG). El electrorretinograma (ERG) est
CLN4 Adulto ? ? abolido casi siempre antes de los 11 meses. Los potenciales
CLN5 Infantil tarda 13q22 Protena CLN5 evocados visuales (PEV) desaparecen antes de los 40 meses. La
Variante (soluble + resonancia magntica (RM) muestra una atrofia cerebral y
finlandesa transmembranosa) cerebelosa grave y precoz y una hiposeal muy peculiar de los
CLN6 Infantil tarda 15q21-23 Protena tlamos y los ncleos grises. La afectacin de la sustancia
Variante transmembranosa blanca, que se observa en T2 en forma de hiperseal, comienza
indoeuropea CLN6 siempre en la zona periventricular y despus se extiende hacia
MFSD8 Infantil tarda 4q28.1-q28.2 Protena la periferia. La espectroscopia de resonancia magntica de
transmembranosa? protn demuestra por una parte la prdida neuronal objetivada
o CLN7 Variante turca
por una disminucin muy importante del N-acetil-aspartato
CLN8 - Infantil tarda, 8p23 Protena (NAA) y, por otra, revela un pico de N-acetil-glucosamina que
variante turca transmembranosa atestigua un aumento del dolicol intracerebral. En la tomografa
- Epilepsia CLN8
computarizada por emisin de fotn nico (SPECT) se observa
progresiva con una neta hipoperfusin cortical que aparece antes que las
retraso mental o imgenes de RM. El estudio con microscopia electrnica (biopsia
Northern epilepsy cutnea, rectal, conjuntival o muscular) permite demostrar la
CLN9 Variante juvenil? ? Protena CLN9 presencia de cuerpos granulares osmifilos (GROD)
CTSD Congnita? 11p15.5 Catepsina D caractersticos.
o CLN10 Junto a esta forma clnica predominante se han descrito otras
CLCN6 Adulto? ? ? variantes infantiles y juveniles, que presentan los signos clsicos
en distintas formas, pero con una sobrecarga de tipo GROD [5].
Tambin se han descrito formas adultas que debutan con signos
psiquitricos y que as mismo se asocian a una sobrecarga
granular [6, 7].

Gen CLN1 y palmitoil protena tioesterasa

El gen CLN1 se ha localizado en el cromosoma 1p32 [8] .
Contiene nueve exones y codifica una protena llamada palmi-
toil protena tioesterasa (PPT), cuya funcin consiste en incor-
porar los grupos palmitato a las protenas tioaciladas [9]. Todos
los pacientes finlandeses son portadores de la mutacin R122W.
Se han encontrado alrededor de otras cincuenta mutaciones del
gen CLN1 (http://www.ucl.ac.uk/ncl/cln1.shtml). Las ms
frecuentes son las mutaciones T75P y R151X; las dems son en
su mayor parte mutaciones particulares. Se ha logrado cristalizar
la protena PPT, lo que facilita el anlisis de las correlaciones
entre genotipo y fenotipo [10].

Locus CLN2 (Figs. 2-4)

Figura 1. GROD (granular osmiophilic deposits): imagen de microscopia
electrnica de los cuerpos granulares osmifilos en una biopsia cutnea.
Formas clnicas y genes asociados
Los genes que se han descrito por ahora pueden estar impli-
cados en varias formas clnicas, por lo que se ha optado por
presentar aqu una clasificacin por locus que precisa en cada
caso cules son las variantes conocidas.
Locus CLN1
Formas clnicas
El gen CLN1 se asocia sobre todo a la forma clnica infantil o
enfermedad de Santavuori-Haltia, que comienza con una
hipotona entre los 3-18 meses de edad. Rpidamente aparecen
Formas clnicas
El gen CLN2 se asocia sobre todo a la forma infantil tarda
clsica o enfermedad de Jansky-Bielschowsky. Esta forma se
manifiesta entre los 2-3 aos con crisis epilpticas generalizadas,
mioclonas y/o ausencia atpicas, tras lo cual se produce una
regresin psicomotora con ataxia e hipotona. La prdida de la
visin es rpida y total, con adelgazamiento de los vasos
retinianos y palidez de la mcula, a lo que se asocia una atrofia
del nervio ptico a los 4-5 aos de vida. El deterioro neurol-
gico se produce en pocos meses y, tras una fase de postracin
en cama, la muerte se produce entre los 10-15 aos [11].
En el EEG se observa una respuesta muy especfica a la
estimulacin luminosa intermitente (ELI) (con frecuencias
lentas) con complejos polifsicos constituidos por una punta
seguida de una onda lenta que alcanza su mxima amplitud en
las regiones posteriores de forma sincrnica con los destellos
luminosos. Los PEV tienen una amplitud y una morfologa
caractersticas y estn formados por una punta seguida de una
onda lenta de amplitud muy grande (respuestas gigantes). El
ERG muestra al principio tiempos de latencia tardos, despus

2 Pediatra

Figura 2. CLN2, EEG (electroencefalograma): en las frecuencias lentas
de la estimulacin luminosa intermitente (ELI), se producen complejos
polifsicos constituidos por una punta seguida de una onda lenta que
alcanza su amplitud mxima en las regiones posteriores de forma sincr-
nica con los destellos luminosos.
Figura 3. CLN2, RM (resonancia magntica) cerebral: atrofia cortical y
cerebelosa.
una disminucin de la amplitud y se acaba extinguiendo hacia
los 3-4 aos de vida. Tambin aumenta mucho la amplitud de
los potenciales evocados somestsicos (PES) corticales. La RM
muestra una rpida atrofia cerebelosa que precede a la atrofia
cortical. La sustancia blanca periventricular produce una
hiperseal en T2. El estudio con microscopia electrnica
permite demostrar la presencia de cuerpos curvilneos.
Adems de la forma infantil tarda clsica, se han descrito
otros pacientes con formas prolongadas (protracted forms) o
juveniles [12-14].
Gen CLN2 y tripeptidil peptidasa I
El gen CLN2 se ha localizado en el cromosoma 11p15 [15].
Est formado por 13 exones y codifica una proteasa lisosomial
no sensible a la pepstatina, conocida como tripeptidil peptidasa
I (TPPI) [16]. Se han descrito alrededor de cincuenta mutaciones
de este gen (http://www.ucl.ac.uk/ncl/cln2.shtml), entre las
cuales dos son particularmente frecuentes: una mutacin de
empalme (IVS5-1G>C) y otra sin sentido R208X, que es la que
afecta a la mayor parte de las poblaciones de pacientes.
Pediatra
Ceroidolipofuscinosis neuronales E 4-059-V-10
Figura 4. CLN2: imagen de microscopia electrnica de los cuerpos
curvilneos en una biopsia cutnea.
Figura 5. CLN3: imagen de microscopia electrnica de las huellas
dactilares en una biopsia cutnea.
Locus CLN3 (Fig. 5)
Formas clnicas
El gen CLN3 se asocia de manera predominante a la forma
juvenil clsica o enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjgren o
enfermedad de Batten. Esta forma se manifiesta entre los
4-9 aos con una disminucin moderada y aislada de la
agudeza visual y una retinopata pigmentaria difusa con
degeneracin tapetorretiniana. A continuacin aparecen trastor-
nos neuropsicolgicos caracterizados esencialmente por una
alteracin de las pruebas de memoria, trastornos del comporta-
miento y disminucin del rendimiento escolar. Tras 2-5 aos de
evolucin, se desarrollan crisis convulsivas generalizadas,
parciales complejas o, con menos frecuencia, mioclnicas. A
menudo se describen trastornos de la conducta de tipo psiqui-
trico con automutilacin, crisis de violencia y agitacin,
asociados a signos piramidales cerebelosos y, sobre todo,
extrapiramidales. Despus de 10 aos se observan acumulacio-
nes de pigmento en la retina y la mcula. Los dos elementos
caractersticos de esta forma son la afectacin visual precoz y la
evolucin prolongada, lo que justifica el trmino que a veces se
utiliza de forma juvenil crnica [17, 18].
3
E 4-059-V-10 Ceroidolipofuscinosis neuronales
Las alteraciones el EEG son variables e inespecficas, los PEV
muestran una disminucin de la amplitud inicial y desaparecen
hacia los 10 aos y el ERG tambin se caracteriza por una
disminucin de la amplitud antes de su abolicin total. En la
RM se observa una afectacin cortical hacia los 9 aos a la que
sigue una afectacin cerebelosa visible hacia los 13 aos. Hay
una hiposeal del tlamo y los ncleos grises en T1 y T2. La
SPECT revela un perfil de hipoperfusin predominante en las
regiones cerebrales posteriores que difiere de la que se observa
en la forma infantil precoz. Hay sealar que en esta forma de
la enfermedad es frecuente encontrar linfocitos vacuolados.
Adems, el microscopio electrnico muestra anomalas ultraes-
tructurales caractersticas de tipo huella digital.
Se han descrito tambin formas juveniles atpicas de manifes-
tacin ms tarda o de evolucin ms prolongada [19, 20]. convulsiones hacia los 5 aos, mioclonas a los 5-6 aos, dficit
Gen CLN3 y protena CLN3P
El gen CLN3 se ha podido localizar en el cromosoma
16p12 gracias a una gran colaboracin internacional [21]. Est
formado por 15 exones y codifica una protena transmembra-
nosa llamada CLN3P o battenina. La funcin de esta protena
es an mal conocida, pero podra ser una nueva palmitoil
protena D-9 desaturasa [22] . Se han descrito alrededor de
cuarenta mutaciones de este gen (http://www.ucl.ac.uk/ncl/
cln3.shtml). Sin embargo, en la mayora de las poblaciones (70-
90% de los alelos) la alteracin ms constante es una delecin
de 1,02 kb que implica a los exones 7 y 8 [21].
Existencia del locus CLN4
La cuestin que se plantea es la existencia o no de un locus
especfico para la forma del adulto de la ceroidolipofuscinosis,
que podra denominarse CLN4. Esta forma del adulto o enfer-
medad de Kufs comienza a manifestarse hacia los 30 aos con
dos cuadros clnicos distintos: un fenotipo A caracterizado por
epilepsia mioclnica progresiva, ataxia y sndrome piramidal y
extrapiramidal, y un fenotipo B que comienza con demencia y
trastornos de la conducta, a los que siguen signos cerebelosos
y/o extrapiramidales. En general, no existe alteracin visual.
Ambas formas evolucionan hacia un estado de postracin en
cama y la muerte sucede por trmino medio unos 10 aos
despus de la aparicin de los primeros signos [23, 24]. La forma
adulta es rara y es probable que desde el punto de vista gentico
sea heterognea. Aunque en la mayora de los casos la transmi-
sin es autosmica recesiva, se ha descrito una forma llamada
enfermedad de Parry de transmisin autosmica dominante [25].
En la actualidad el diagnstico de certeza se hace con el estudio
ultraestructural [26, 27].
Locus CLN5
Formas clnicas
El gen CLN5 es el responsable de una forma infantil tarda
que se observa sobre todo en Finlandia (variante finlandesa) y
que presenta unos caracteres clnicos parecidos a los de la forma
clsica. A partir de los 4-5 aos comienzan a observarse dificul-
tades de concentracin con trastornos del aprendizaje escolar,
tras los cuales aparecen dificultades visuales. A los 7-8 aos, la
epilepsia es frecuente y se asocia a mioclonas. Entre los
7-10 aos se desarrolla una ataxia, tras la cual el cuadro se
agrava con rapidez. Hacia los 10 aos, surge espasticidad con
prdida de la marcha, a lo que sigue una fase prolongada de
postracin en cama que dura hasta los 20-30 aos. Los PEV, el
ERG y los PES muestran las mismas alteraciones que en la forma
infantil tarda. Las hiperseales en T2 que se visualizan en la
RM aparecen hacia los 6 aos de edad. Desde el punto de vista
ultraestructural, la sobrecarga es mixta, con cuerpos curvilneos
y huellas dactilares [28].
Gen y protena CLN5
El gen CLN5, que consta de cuatro exones, se encuentra en
el cromosoma 13q22 [29, 30]y codifica una protena lisosomial a
la vez soluble y transmembranosa, de funcin desconocida. La
forma clnica asociada al gen CLN5 se describi inicialmente en
Finlandia, donde la mayora de los pacientes son portadores de
una delecin de 2 pb, aunque tambin se ha confirmado otra
4 Pediatra
mutacin ms minoritaria (W75X) [30, 31]. Ms recientemente, se
han observado otras mutaciones en pacientes colombianos e
italianos [32, 33] ; en http://www.ucl.ac.uk/ncl/cln5.shtml se
recogen casi una decena de otras mutaciones.
Locus CLN6
Formas clnicas
El gen CLN6 es el responsable de la variante denominada
indoeuropea de la forma infantil tarda, ya que esta forma,
tambin llamada forma juvenil precoz, parece ms frecuente en
pacientes indopaquistanes u originarios del sur de Europa. El
cuadro clnico es muy parecido al de la forma infantil tarda
clsica, con regresin psicomotora a partir de los 4 aos,
visual hacia los 5-7 aos, ataxia a partir de los 4 aos y prdida
de la marcha hacia los 7 aos. Con microscopia electrnica se
observa en general una acumulacin de cuerpos curvilneos y
huellas digitales [34].
Gen y protena CLN6
El gen CLN6 tiene siete exones y se ha localizado en el
cromosoma 15q21-23 [35, 36]. Codifica una protena transmem-
branosa de funcin desconocida. Se han descrito alrededor de
veinte mutaciones de este gen (http://www.ucl.ac.uk/ncl/
cln6.shtml), principalmente mutaciones particulares. En Portu-
gal se ha observado con bastante frecuencia una delecin de
3 pb [37].
Locus CLN8
Formas clnicas
El gen CLN8 se ha relacionado con dos formas distintas de
ceroidolipofuscinosis cuyos cuadros clnicos se presentan a
continuacin.
Epilepsia progresiva con retraso mental o Northern epilepsy
Se trata de un cuadro clnico muy peculiar dentro del grupo
de las ceroidolipofuscinosis. Comienza en la primera infancia y
su evolucin se prolonga hasta la edad adulta. La mayor parte
de los pacientes descritos proceden del nordeste de Finlandia. El
inicio se caracteriza por la aparicin en la infancia de crisis
tonicoclnicas generalizadas, febriles o no, que se reactivan en
la pubertad y que disminuyen cuando el paciente llega a la edad
adulta. Desde el punto de vista cognitivo, se observa una
regresin lenta. Las anomalas motoras y la afectacin visual
aparecen despus de la pubertad. La sobrecarga con microscopia
electrnica es de tipo mixto, con cuerpos curvilneos y huellas
dactilares [38].
Variante turca de la forma infantil tarda
Esta forma, descrita en pacientes de origen turco, es parecida
a la forma infantil tarda clsica, con un comienzo a los
3-4 aos caracterizado por regresin psicomotora, epilepsia
hacia los 4 aos, dficit visual a partir de los 5 aos, ataxia
hacia los 3 aos y prdida de la marcha hacia los 5-6 aos. Hay
que sealar que esta forma se relacion en un principio con un
gen CLN7 que ms tarde se demostr que era idntico al gen
CLN8 descrito en la Northern epilepsy [39, 40].
Gen y protena CLN8
El gen CLN8 se encuentra en el cromosoma 8p23 [41, 42] y
consta de tres exones (de los cuales slo dos intervienen en la
codificacin) y codifica una protena transmembranosa de
funcin desconocida [43]. Se han descrito una decena de muta-
ciones de este gen (http://www.ucl.ac.uk/ncl/cln8.shtml). La
mayora de los pacientes finlandeses con Northern epilepsy tienen
la mutacin R24G. Se han descrito otras mutaciones para la
variante turca [40] y, ms recientemente, en pacientes
italianos [44].
Locus CTSD o CLN10
Formas clnicas
Se conocen formas congnitas de ceroidolipofuscinosis
caracterizadas por microcefalia evidente al nacimiento, ausencia

de adquisicin de los hitos psicomotores y muerte rpida [45].
No se ha podido demostrar que ninguno de los primeros genes
clonados intervenga en estas variantes. En un modelo ovino
con deficiencia de catepsina D en el que se desarrolla una
enfermedad parecida a una CLN congnita, se ha sospechado la
participacin del gen CTSD y recientemente se han encontrado
mutaciones de este gen en algunos pacientes [46, 47]. Hay que
sealar que las anomalas del gen de la catepsina D tambin se
han demostrado en un paciente con una forma infantil tar-
da [48]. Queda por demostrar si la intervencin de este gen es
mayoritaria en la forma congnita de la CLN.
Gen CTSD o CLN10
El gen de la catepsina D (futuro gen CLN10) se encuentra en
el cromosoma 11p15.5 y consta de nueve exones [49] . Las
primeras mutaciones descritas del gen CTSD pueden encontrarse
en http://www.ucl.ac.uk/ncl/catD.shtml.
Locus MFSD8 o CLN7
Se ha descrito un nuevo gen llamado MFSD8 que se encuen-
tra sobre todo en pacientes turcos y que debera denominarse
CLN7 (en sustitucin de la variante turca inicialmente descrita
y publicada en relacin con el locus CLN8). Los pacientes en los
que se ha podido caracterizar este gen presentan una forma
infantil tarda y una sobrecarga bien de cuerpos curvilneos o
bien de huellas digitales. El gen MFSD8, localizado en 4q28.1-
q28.2, codifica una protena transmembranosa [50]. Las primeras
mutaciones descritas de este gen pueden encontrarse en
http://www.ucl.ac.uk/ncl7.shtml.
Locus CLCN6
Recientemente se han descrito mutaciones del gen CLCN6
que codifica un canal del cloro [51]. Son mutaciones de sentido
errneo que se encuentran en pacientes con formas tardas de
ceroidolipofuscinosis en los que slo se ha podido caracterizar
un alelo. Queda por demostrar si estas mutaciones son real-
mente nocivas.
Locus CLN9
En enfermos alemanes y serbios con una forma juvenil y
sobrecarga mixta en la que se asocian GROD, inclusiones
curvilneas y huellas, se ha descrito una nueva variante de
ceroidolipofuscinosis [52]. Los fibroblastos de estos pacientes son
muy sensibles a la apoptosis y sus clulas muestran una altera-
cin del metabolismo de los esfingolpidos. El gen implicado en
esta variante se denomina CLN9, pero an no se ha clonado. La
protena correspondiente podra ser un regulador de la dihidro-
ceramida sintasa [53].
Fisiopatologa
En las neuronas de los enfermos se produce una acumulacin
lisosomial de lipopigmentos autofluorescentes. Esta sobrecarga
adopta estructuras diferentes segn la forma de la enfermedad
(GROD, cuerpos curvilneos, huellas dactilares) y en su compo-
sicin predominan las saposinas A y D (en las formas
infantiles) [54]o la subunidad c de la ATP sintasa mitocondrial
(en las dems formas) [55].
La heterogeneidad de las protenas implicadas en las ceroido-
lipofuscinosis (al menos 10 y quiz ms) y la diversidad de su
localizacin subcelular indican que pueden desempear un
papel esencial en una va funcional comn de las neuronas. Sin
embargo, su funcin sigue siendo muy poco conocida y resulta
imposible discutir aqu con detalle los numerosos estudios
publicados en la actualidad sobre cada una de ellas. Algunas
revisiones recientes pueden dar al lector una idea sobre las
hiptesis que se han propuesto y sobre las cuestiones an
pendientes [56, 57].
Diagnstico prenatal y posnatal
Diagnstico posnatal de certeza
Los genes CLN1 y CLN2 codifican enzimas lisosomiales, lo
que permite hacer el diagnstico de las formas infantil e infantil
Pediatra
Ceroidolipofuscinosis neuronales E 4-059-V-10
Puntos esenciales
Las ceroidolipofuscinosis se caracterizan por una atrofia
cortical y cerebelosa con prdida de neuronas piramidales
y clulas de Purkinje, asociada a una gliosis astroctica
reactiva muy importante. La alteracin es ms intensa en
las neuronas situadas entre las capas III y V de la corteza
cerebral, la capa IV que corresponde a la principal zona
receptores de los estmulos excitadores procedentes de las
estaciones sensitivomotoras del tlamo. La muerte
neuronal podra estar relacionada con fenmenos de
excitotoxicidad y con la alteracin de las neuronas
inhibidoras GABArgicas. Por otra parte, el material
acumulado se ha encontrado en los astrocitos de las fibras
musgosas del hipocampo, cuya intervencin en la
epilepsia es bien conocida. En la forma juvenil, se ha
observado que la prdida neuronal predomina en los
ncleos grises.
tarda clsicas mediante determinaciones enzimticas de la
palmitoil protena tioesterasa y de la tripeptidil peptidasa I,
respectivamente. A continuacin, el diagnstico se confirma
con la demostracin de las mutaciones de los genes correspon-
dientes. En el caso del gen CLN2 se buscan primero las dos
mutaciones habituales y, si no se encuentran, se procede a la
secuenciacin completa del gen.
En las dems formas, el diagnstico slo puede hacerse
estudiando el gen. En la juvenil, se busca primero la delecin
habitual de 1,02 kb, ya que la mayor parte de los pacientes son
portadores de esta anomala en estado homocigtico o hetero-
cigtico [58] . En las variantes infantiles tardas es necesario
estudiar varios locus: CLN5, CLN6, CLN7 (MFSD8) y CLN8. Hay
que sealar que este tipo de anlisis slo debe plantearse una
vez que el estudio anatomopatolgico haya confirmado el
diagnstico de ceroidolipofuscinosis y, en ocasiones, haya
orientado en la eleccin de los genes que hay que estudiar.
Diagnstico prenatal
En la actualidad puede hacerse el diagnstico prenatal de
todas las formas de la enfermedad siempre que previamente se
haya caracterizado el dficit enzimtico y/o la mutacin o
mutaciones genticas en el caso ndice. Tambin es indispensa-
ble el estudio de los padres para confirmar la segregacin de los
alelos nocivos. El diagnstico prenatal se efecta en vellosidades
coriales obtenidas en una fase precoz o en clulas amniticas
cultivadas, y depende de la determinacin enzimtica y del
estudio molecular para los genes CLN1 y CLN2 y slo del
estudio molecular para todos los dems genes.
Tratamientos
Sobre la base de las hiptesis de las anomalas de la peroxi-
dacin, algunos autores propusieron el uso de antioxidantes
(vitamina E, selenio, etc.), pero estos tratamientos no dieron
resultados apreciables. Ms tarde, se propusieron los suplemen-
tos de cidos grasos poliinsaturados. Para el tratamiento de las
mioclonas los frmacos preferidos son las diazepinas (diazepam,
clobazam, clonazepam) o el valproato.
La lamotrigina es un tratamiento muy eficaz en este tipo de
enfermedad, mientras que la carbamazepina, la difenilhidan-
tona y la vigabatrina suelen agravar la sintomatologa.
En las formas en las que las mioclonas ocupan un primer
plano, puede utilizarse el pirazetam, que se tolera bien y eficaz
en dosis elevadas, o el levetirazetam.
En las formas juveniles con manifestaciones psiquitricas
puede recurrirse a los neurolpticos (haloperidol).
La importancia de los cuidados de enfermera es considerable;
en las formas evolucionadas, una gastrostoma permite garanti-
zar un estado de nutricin adecuado. La importancia de los
5
 E 4-059-V-10 Ceroidolipofuscinosis neuronales
dolores secundarios a las retracciones no debe infravalorarse y
deben tratarse de manera eficaz, sobre todo en la forma infantil
precoz.
En un caso de forma infantil tarda y en otro de forma
juvenil se intent sin xito el injerto de mdula sea [59] .
Distintos equipos de investigacin estn desarrollando estrate-
gias de terapia gnica utilizando vectores vricos, en especial
virus adenoasociados (AAV, adeno-associated virus), que se
administran por va intracerebral directa en modelos animales
de la forma infantil [60, 61] o infantil tarda [62] . Estn pre-
vistos varios ensayos clnicos en seres humanos
(http://www.clinicaltrials.gov/).
Conclusin
Las ceroidolipofuscinosis neuronales se caracterizan por
epilepsia mioclnica, retraso mental, prdida progresiva de la
visin y muerte precoz. Inicialmente se publicaron cuatro
formas principales que dependen de la edad de aparicin de los
signos y de criterios electrofisiolgicos y neuropatol-
gicos: infantil (Santavuori-Haltia), infantil tarda (Jansky-
Bielschowsky), juvenil (Spielmeyer-Vogt-Sjgren o Batten) y
adulta (Kufs), pero despus se han descrito numerosas variantes.
Esta heterogeneidad clnica est relacionada con la participacin
de varios genes, siete de los cuales ya han sido clonados. El
diagnstico de ceroidolipofuscinosis se sospecha por la clnica y
por la morfologa ultraestructural de los lipopigmentos acumu-
lados y, en la actualidad, se confirma mediante la identificacin
del dficit enzimtico y/o de la anomala gentica de uno de los [22] Narayan SB, Rakheja D, Tan L, Pastor JV, Bennett MJ. CLN3P, the
genes implicados. A pesar de los progresos recientes relaciona-
dos con estas enfermedades, quedan numerosos aspectos por
desarrollar, en especial los referidos a la teraputica.
.
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Institut Cochin (INSERM U567, CNRS UMR 8104, Universit Paris Descartes), Dpartement Gntique et Dveloppement, 24, rue du
Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Chabrol B., Caillaud C. Crode-lipofuscinoses neuronales. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Pdiatrie, 4-059-V-10, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Vdeos /
complementarias Animaciones
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Aspectos Informacin Informaciones Autoevaluacin
legales al paciente complementarias
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