ANEMIAS HEMOLTICAS DE
La lesin directa
PATOGENIA MECNICA. ANEMIAS
HEMOLTICAS POR EFECTOS TXICOS
DE MEDIADORES BIOLGICOS DE
ORIGEN MICROBIANO, VENENOS
Y OTROS TXICOS
T. Pintado Cros, M. Mayayo Crespo, A. Escudero Soto y D. Serrano Simonneau
Servicio de Hematologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.
Definicin
Constituyen un grupo heterogneo de ane-
mias que cursan o pueden cursar- con
hemlisis causada por factores externos al
hemate. Son por tanto anemias hemol-
ticas extracorpusculares y no inmunol-
gicas, y, aunque no siempre es posible
excluir la presencia de fenmenos inmu-
nolgicos, que pueden coexistir con otros
factores patognicos y contribuir al pro-
ceso hemoltico, los mecanismos patog-
nicos de naturaleza no inmune constitu-
yen la principal causa de la hemlisis.
Si bien la causa de la hemlisis es clara-
mente exgena, en algunos casos se re-
quiere la coexistencia de un defecto eri-
trocitario constitucional, como sucede en
la hemlisis provocada por frmacos oxi-
dantes en pacientes con dficit de gluco-
sa 6 fosfato dehidrogenasa (G6PD). En es-
tos enfermos la hemlisis es realmente de
patogenia mixta, pero el factor desenca-
denante es ajeno al hemate y, si es de in-
tensidad suficiente, puede provocar he-
mlisis incluso en individuos sanos.
Etiologa
Los agentes potencialmente lesivos para
el eritrocito son mltiples e incluyen sus-
tancias biolgicas, infecciosas, txicos
orgnicos, compuestos qumicos inorg-
nicos, metales pesados, traumatismo me-
cnico y agentes fsicos como el calor
(tabla 1).
Medicine 2001; 8(51): 2711-2718
ma directa o indirecta.
puede producirse por mltiples vas: cier-
tas sustancias, como la toxina elaborada
por Clostridium welchii, lisan directamen-
te la membrana del hemate; otros, como
el cobre o los agentes oxidantes, pueden
desnaturalizar la hemoglobina (Hb) y/o los
lpidos y protenas de la membrana o,
como las altas temperaturas, las protenas
del citoesqueleto; algunos microorganis-
mos, como Plasmodium, degradan y con-
sumen la Hb o lesionan directamente la
membrana; otros agentes provocan trau-
matismo mecnico directo en los hema-
tes, que son destruidos en el torrente
circulatorio. Otras veces la lesin eritroci-
taria est mediada por mecanismos indi-
rectos como la coagulacin intravascular
diseminada (CID), la liberacin de radica-
les libres de O 2 altamente txicos (sus-
Patogenia tancias inorgnicas y agentes biolgicos),
Los mecanismos patognicos que inter- la inhibicin de enzimas esenciales en el
vienen en la destruccin eritrocitaria en metabolismo intermediario, como los me-
estos procesos son complejos y tan di- tales pesados, etc. Con frecuencia se com-
versos como los agentes etiolgicos que binan dos o ms de estos factores en la
los desencadenan. El agente causal puede gnesis de la hemlisis, como por ejem-
provocar la lesin eritrocitaria bien de for- plo en la malaria, en la que Plasmodium
provoca alteraciones de la membrana eri-
trocitaria y consume Hb para su ciclo vi-
TABLA 1 tal. La anemia de la malaria constituye un
Anemias hemolticas de causa mecnica, buen ejemplo de anemia de origen multi-
por agentes biolgicos e inorgnicos, factorial, ya que a los mecanismos men-
frmacos y txicos
cionados se pueden sumar otros como los
AH de etiologa mecnica inmunolgicos, con prueba de Coombs po-
Macroangiopticas
Prtesis valvulares
sitiva, la supresin de la eritropoyesis pro-
Defectos intracardacos pia de los procesos inflamatorios crnicos
Prtesis vasculares (TIPS) e incluso, a veces, hemlisis mediada por
Microangiopticas (MAT)
Prpura trombtica trombocitopnica CID en los casos muy agudos
Sndrome hemoltico urmico La destruccin eritrocitaria, cualquiera que
Otras MAT (tabla 3)
sea la etiologa, puede tener lugar dentro
AH por agentes biolgicos
Bacterias del propio torrente circulatorio, hemlisis
Septicemias por grmenes grampositivos intravascular, en el seno del sistema mo-
y gramnegativos
Clostridium
nonuclear-fagoctico del sistema retculo
Bartonella endotelial (SRE), hemlisis extravascular, o
Otras (lectospira, tifoidea, clera, tuberculosis,
etc.)
en ambos.
Protozoos
Malaria
Otras (babesiatripanosoma, toxoplasma, Hemlisis extravascular
leishmania)
Venenos El paso por los cordones de Billroth es-
Araas
Serpientes plnicos supone un esfuerzo para los he-
AH por compuestos inorgnicos (tabla 4) mates, una de cuyas caractersticas esen-
Frmacos ciales es su extraordinaria deformabilidad.
Oxidantes
No oxidantes Los eritrocitos con lesiones del citoesque-
Txicos Industriales y ambientales leto, con formas anormales, en particular
Agua destilada o dulce
los esferocitos, no son deformables, cir-
Metales
Hipofosfatemia culan con dificultad y son atrapados y
AH por agentes fsicos destruidos por el sistema macrofgico. El
Calor (quemaduras) sistema macrofgico de hgado, bazo y
AH: anemia hemoltica; MAT: microangiopata trombtica. mdula sea constituye un tejido alta-
2711
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
mente especializado en la deteccin de al-
teraciones intraeritrocitarias o de mem-
brana, de igual manera que detectan la
presencia de inmunoglobulinas o comple-
mento en la superficie eritrocitaria. Los
macrfagos extraen de los hemates in-
clusiones, parsitos y porciones de la
membrana daadas, con resellado ulterior
de la misma, originando clulas de menor
tamao, hiperdensas y con disminucin
de la superficie celular en relacin al
volumen, dando lugar a la formacin de
esferocitos. Este proceso de deshuesa-
miento y limpieza (pitting de los anglo-
sajones) constituye una forma de hemli-
sis parcial, que eventualmente determina
la eliminacin del eritrocito1.
Hemlisis intravascular
La hemlisis intravascular se caracteriza
por la salida de Hb libre al plasma, que
adquiere coloracin rosada, rojiza o casi
negra, segn la cantidad de Hb vertida. La
haptoglobina (protena plasmtica que tie-
ne gran afinidad y avidez por la Hb, ms
concretamente por su componente globi-
na), capta rpidamente la Hb libre. El com-
plejo Hb-haptoglobina, demasiado grande
para filtrar por el glomrulo renal, es r-
pidamente eliminado de la circulacin por
el hgado, resultando una disminucin de
haptoglobina srica. Una vez depleciona-
do el plasma de haptoglobina, la Hb plas-
mtica libre puede filtrarse por el rin y
aparecer en orina, aunque parte de esta
Hb libre puede ser oxidada a metahemo-
globina y como tal fijarse a otras protena
(hemopexina y albmina). La Hb filtrada
por el glomrulo se reabsorbe por el t-
bulo renal si la cantidad es pequea; si la
cantidad es elevada, aparece en la orina
(hemoglobinuria), a la que colorea de rojo
o marrn oscuro. Concentraciones muy al-
tas de Hb en el tbulo renal son txicas y
pueden provocar necrosis tubular e insu-
ficiencia renal aguda. El hierro presente
en la Hb reabsorbida por el tbulo es de-
positado en forma de ferritina y hemosi-
derina y pasa eventualmente a la orina al
descamarse las clulas tubulares (hemosi-
derinuria) (fig. 1).
Las AH intravasculares son menos fre-
cuentes que las extravasculares. Entre las
causas de este tipo de hemlisis (tabla 2)
destacan por su importancia las de causa
mecnica: anemias hemolticas macro y
microangiopticas.
2712
entonces de hemoglobinuria; el hierro en
Fig. 1. Hemlisis intravascular crnica. Tincin de azul de
Prusia en orina: acumulacin de material positivo para el hie-
rro.
TABLA 2
Procesos que cursan con anemia hemoltica
intravascular
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Anemias hemolticas inmunolgicas
Aloinmunes (incompatibilidad ABO)
Autoinmunes, mediadas por anticuerpos fros
Hemoglobinuria paroxstica a frgore
Anemia hemoltica por aglutininas fras
(infeccin por M. pneumoniae)
Anemias hemolticas macro y microangiopticas
Frmacos y agentes oxidantes en pacientes
con dficit de G6PD
Malaria (fiebre de las aguas negras)
Sepsis por Clostridium welchii
Quemaduras
Venenos de araa y de serpiente
Arsnico (AsH3)
Cuadro clnico
Desde el punto de vista clnico, participan
de los hallazgos clnicos y analticos pro-
pios de cualquier proceso hemoltico. La
agudeza e intensidad de la hemlisis de-
terminan la sintomatologa, a la que se
puede sumar la propia del proceso causal
en cada caso, que, en determinadas oca-
siones, dominan el cuadro clnico y oscu-
recen el proceso hemoltico subyacente,
como en el paludismo, septicemia con
CID, prpura trombtica trombocitopni-
ca, etc.
Laboratorio
La intensidad y velocidad de instauracin
de la anemia son muy variables. Es habi-
tual que haya incremento de reticulocitos,
pero pueden ser normales o bajos al co-
mienzo del cuadro. La bilirrubina est au-
mentada a expensas de la fraccin indi-
recta y raramente sobrepasa los 5 mg/dl
a no ser que coexista disfuncin heptica;
la LDH est generalmente elevada y la hap-
toglobina descendida o ausente en los ca-
sos de hemlisis intravascular. La hemo-
globinemia puede ser apreciable por
inspeccin del plasma, acompandose
orina est invariablemente elevado (> 0,2
mg/da) aun cuando no se observen he-
moglobinemia o hemoglobinuria macros-
cpicas.
Anemias hemolticas de
causa mecnica: hemlisis
por fragmentacin
En este grupo de anemias son las altera-
ciones vasculares con obstruccin o alte-
raciones del flujo sanguneo las que pro-
vocan la deformacin y rotura de los
hemates. Pueden ser macroangiopticas y
microangiopticas segn el trastorno se lo-
calice en el corazn o grandes vasos o en
la microvasculatura2.
Anemias hemolticas
macroangiopticas
Se han descrito tpicamente en pacientes
portadores de prtesis valvulares metli-
cas pero se pueden observar en cualquier
tipo de prtesis, malformaciones cardia-
cas, parches de tefln intracardacos, e in-
cluso en individuos con estenosis artica
severa no intervenidos quirrgicamente3;
tambin se han descrito en pacientes a
quienes se les han implantado shunts por-
tocava intrahepticos (TIPS). La anemia es
ms frecuente en las prtesis articas no
biolgicas (10%-25%), pero en un eleva-
do nmero de pacientes con prtesis
valvular o defectos intracardacos de cual-
quier tipo, se observa hemlisis compen-
sada4. El denominador comn a todos es-
tos procesos es la generacin de zonas de
flujo sanguneo de extremada turbulencia,
con fuerzas tensionales muy elevadas (>
3.000 dinas/cm2) que son las responsables
de la rotura eritrocitaria. La hemlisis es
intravascular crnica, raramente de in-
tensidad suficiente para provocar hemo-
globinemia o hemoglobinuria macrosc-
picas. Cursan con la trada caracterstica
de esquistocitos, haptoglobina baja y he-
mosiderinuria. Los esquistocitos son he-
mates rotos o fragmentos eritrocitarios, y
constituyen el hallazgo patognomnico de
todos los sndromes de fragmentacin in-
 ANEMIAS HEMOLTICAS DE PATOGENIA MECNICA. ANEMIAS HEMOLTICAS POR EFECTOS TXICOS DE MEDIADORES
travascular. La intensidad de la anemia es
variable, puede ser intensa, requiriendo
reposicin transfusional, o leve e incluso
totalmente compensada. La prdida con-
tinuada de hierro por orina puede originar
ferropenia resultando en anemia mixta he-
moltico-ferropnica.
La presencia de anemia intensa en un in-
dividuo con prtesis valvular supone una
disfuncin grave de la prtesis, y estable-
ce a priori una indicacin para su susti-
tucin; el nico tratamiento curativo
consiste en la correccin del defecto he-
modinmico. En los pacientes no candi-
datos a reintervencin, conviene instaurar
tratamiento con hierro oral y suplemen-
tos de cido flico.
Anemias hemolticas
microangiopticas
El mecanismo central en las anemias mi-
croangiopticas es la fragmentacin de los
hemates en los pequeos vasos, arterio-
las principalmente. La presencia de fibri-
na, trombos plaquetarios, clulas tumora-
les, o bien vasoespasmo o alteraciones de
la pared del vaso y de las clulas endote-
liales constituye un obstculo a la circu-
lacin. Los hemates quedan atrapados,
siendo sometidos a elevadas fuerzas de
deformacin y estrs, similares a las que
sufren en las AH macroangiopticas,
que resultan en la rotura del eritrocito en
dos o ms fragmentos irregulares (esquis-
tocitos). La prpura trombtica trombo-
citopnica (PTT) es la entidad ms re-
presentativa de este grupo de procesos (ta-
bla 3).
Prpura trombtica trombocitopnica
y sndrome hemoltico urmico
La PTT es un proceso patolgico caracte-
rizado por la formacin de microtrombos
plaquetarios pobres en fibrina en arterio-
las y capilares de cualquier rgano pero
con localizacin preferente en rin, piel
y sistema nervioso central, que conducen
a fallo multiorgnico, anemia microangio-
ptica y trombocitopenia. El sndrome
hemoltico urmico (SHU) est estrecha-
mente relacionado con la PTT pero las ma-
nifestaciones renales son predominantes
y puede presentarse en dos formas, una
epidmica, en nios, a raz de un proce-
so enterocoltico hemorrgico agudo in-
ducido por infeccin por la cepa 0157,H7
BIOLGICOS DE ORIGEN MICROBIANO, VENENOS Y OTROS TXICOS
TABLA 3
Procesos que cursan con microangiopata
trombtica
Prpura trombtica trombocitopnica
Idioptica (espordica)
Familiar
Sndrome hemoltico urmico (SHU)
Epidmico (infantil, asociado a infeccin
por E.coli)
Espordico (variante de prpura trombtica
trombocitopnica)
Microangiopatas trombticas secundarias
Frmacos
Idiosincrsica (quinina, ticlopidina)
Txica (mitomicina C, ciclosporina)
Hipertensin maligna
Gestacin (preeclampsia, sndrome HELLP)
Adenocarcinoma mucoso diseminado
Lupus eritematoso sistmico
Coagulacin intravascular diseminada
Trasplante de mdula sea alognico
Rechazo de injerto
HELLP: Hemolysis-Elevated-liver-Low-Platelets.
de Escherichia coli, productora de veroci-
toxina, y otra espordica del adulto, en
todo similar a la PTT pero con mayor afec-
tacin renal. Clnicamente son superponi-
bles pero diferentes desde el punto de vis-
ta patognico y teraputico; la forma
epidmica del nio evoluciona hacia la
curacin, aunque pueden quedar secue-
las permanentes de afectacin renal; la
espordica responde satisfactoriamente a
la plasmaferesis.
Existen otros procesos afines a la PTT/SHU
desencadenados por ciertos frmacos (ti-
clopidina, mitomicina C), asociados a tras-
plante de mdula sea, gestacin, lupus
eritematoso sistmico o neoplasias me-
tastsicas. El denominador comn a todos
estos procesos es el desarrollo de agrega-
dos plaquetarios en la microcirculacin,
arteriolas terminales y capilares, con el
consiguiente consumo de plaquetas, trom-
bocitopenia intensa y rotura de hemates
por cizallamiento en la microcirculacin
(anemia hemoltica microangioptica). Se
ha propuesto el trmino de microangiopa-
ta trombtica (MAT) para englobar a to-
dos estos procesos5.
No se conoce bien el factor o factores de-
sencadenantes de la alteracin vascular y
agregacin plaquetaria en la PTT/SHU. Se
han invocado dos mecanismos bsicos no
necesariamente excluyentes: lesin endo-
telial y alteraciones de ciertas protenas
plasmticas. Para algunos, la lesin del en-
dotelio constituye el fenmeno central de
la MAT, mientras que otros consideran que
el proceso fundamental es una alteracin
plasmtica consistente en la presencia de
multmeros inusualmente grandes de fac-
tor Von Willebrand (FvW) que inducen ac-
tivacin y agregacin plaquetarias. Mitra
et al. enunciaron en 1997 la hiptesis de
que la PTT y el SHU seran mediados por
un proceso de apoptosis primaria de la
clula endotelial, inducido por mecanis-
mos an desconocidos6. Este fenmeno
apopttico, reproducible in vitro, resulta-
ra secundariamente en una disminucin
de la liberacin de PGI2, potente inhibi-
dor de la agregacin plaquetaria, as como
otras alteraciones (liberacin de FvW en-
dotelial?) que favoreciesen la adhesin y
formacin del trombo plaquetario. Se ha
descrito en la mayora de los pacientes
con PTT (pero no con SHU) un dficit de
la proteasa plasmtica especfica que de-
grada los polmeros del FvW de elevado
peso molecular, dficit debido al desa-
rrollo de anticuerpos contra la proteasa;
sera por tanto un autntico proceso au-
toinmune. Sin embargo, el dficit de pro-
teasa no se ha encontrado en todas estas
entidades (por ejemplo en el SHU), por lo
que la MAT podra constituir el resultado
final comn de diferentes mecanismos pa-
tognicos.
En cualquier caso, las teoras del dao
endotelial primario y del factor plasm-
tico no son irreconciliables, ya que la le-
sin del endotelio provoca liberacin del
FvW almacenado en los cuerpos de Wei-
bel-Palade de la clula endotelial en for-
ma de multmeros de muy elevado peso
molecular (hasta 20.000 KD).
Clnica y diagnstico. La clsica pnta-
da de sntomas descrita por Moschowitz
(fiebre, manifestaciones neurolgicas cam-
biantes, afectacin renal, trombocitopenia
y anemia hemoltica) se observa rara-
mente en la actualidad debido al diag-
nstico precoz de la enfermedad. Ms de
la mitad de los pacientes no llegan a de-
sarrollar fiebre o manifestaciones neuro-
lgicas, y la afectacin renal falta o se li-
mita a microhematuria y/o proteinuria, y
es ms rara la disminucin de la funcin
renal, excepto en el SHU, en que las alte-
raciones renales son predominantes. Los
dos criterios mnimos para el diagnstico
son la trombocitopenia y la anemia he-
moltica microangioptica. En el frotis de
sangre perifrica se ven numerosos es-
quistocitos, con trombocitopenia intensa
(fig. 2). La prueba de Coombs es negati-
va, la LDH muy elevada y la haptoglobina
descendida, como en cualquier proceso
hemoltico intravascular.
2713
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Fig. 2. Prpura trombtica trombocitopnica. Cuadro caracte-
rstico, con numerosos esquistocitos. Trombocitopenia severa
y policromasia.
Tratamiento7. La introduccin de la plas-
mafresis en el tratamiento de la PTT su-
puso una espectacular inversin en el pro-
nstico, que, de ser gravsimo, con una
mortalidad superior al 90%, ha pasado a
mostrar tasas de supervivencia del 80%-
90%. El recambio plasmtico, con repo-
sicin de plasma fresco congelado o de la
fraccin sobrenadante del crioprecipitado
plasmtico constituye el tratamiento de
eleccin, que debe mantenerse diaria-
mente hasta la recuperacin y estabiliza-
cin del proceso. Aunque la PTT y el SHU
suelen responder muy favorablemente,
subgrupos como la PTT postransplante de
mdula sea, lo hacen de forma poco sa-
tisfactoria en general.
Los parmetros bioqumicos ms tiles
para valorar respuesta al tratamiento y re-
cadas, son el recuento plaquetario y la
LDH; la presencia de esquistocitos en el
frotis de sangre, esencial para el diagns-
tico, es menos til como marcador evolu-
tivo, pero tiene valor para el diagnstico
de recadas, que no son infrecuentes al
suspender las plasmafresis, sobre todo
en la PTT y SHU idiopticos. En casos de
recadas o cronificacin del proceso, ade-
ms de la plasmafresis, opciones tera-
puticas adicionales son esteroides,
esplenectoma, gamma globulina intrave-
nosa, antiagregantes plaquetarios o in-
munosupresores. Ningn estudio pros-
pectivo de nivel 1 ha demostrado la
eficacia de estos recursos alternativos.
Otras microangiopatas trombticas
En todos estos procesos existe el fen-
meno de hemlisis intravascular por ro-
tura mecnica de los hemates circulantes,
con formacin de esquistocitos, pero los
mecanismos patognicos que conducen a
este resultado final pueden diferir de los
implicados en la PTT/SHU, y el pronsti-
2714
co y, sobre todo, la respuesta al trata-
miento con plasmafresis son tambin di-
ferentes.
Una microangiopata congnita (MAT) se-
vera con anemia y trombocitopenia in-
tensas puede aparecer en pacientes con
neoplasias diseminadas8. Invariablemente
se trata de adenocarcinomas mucosos me-
tastsicos, de origen gstrico en ms del
50% de los casos (seguido de mama, pul-
mn y pncreas), ampliamente disemina-
dos en el momento del diagnstico. Sue-
len acompaarse de datos de laboratorio
de CID y cuadro leucoeritroblstico en san-
gre, y el pronstico es inevitablemente
fatal.
Un cuadro de fragmentacin eritrocitaria
intravascular se detecta con cierta fre-
cuencia en el seno de un proceso de CID
de cualquier etiologa9. La hemlisis es ge-
neralmente leve y no constituye un factor
primordial del cuadro clnico. El proceso
revierte al controlarse la CID.
Tanto en la hipertensin arterial maligna
como en la preeclampsia puede aparecer
fragmentacin eritrocitaria intravascular;
en casos muy graves, la MAT en la gesta-
cin se asocia a trombocitopenia y eleva-
cin de las enzimas hepticas, constela-
cin clnica y bioqumica conocida como
sndrome HELLP (Hemolysis-Elevated Liver-
Low-Platelets)10. Estos procesos responden
en general de forma rpida al controlar la
presin arterial o evacuar el feto. Duran-
te la gestacin puede tambin aparecer un
cuadro de PTT autntica; el cuadro clni-
co de estos casos y la respuesta al trata-
miento con plasmafresis son similares a
los de la PTT clsica.
Algunos frmacos como la quinina o la ti-
clopidina pueden provocar MAT de forma
idiosincrsica (< 1/1.000 en el caso de la
ticlopidina)11, la presentacin clnica pue-
de ser muy aguda y similar a la PTT. La
respuesta al tratamiento con plasmafre-
sis es habitualmente favorable, aunque
puede quedar como secuela insuficiencia
renal residual. Agentes antineoplsicos,
como la mitomicina C, pueden desenca-
denar un proceso de MAT generalmente
dosis-dependiente (> 1 mg/kg de dosis to-
tal en el caso de la mitomicina)8; el pro-
nstico es desfavorable, con respuesta par-
cial a la plasmafresis y mortalidad mayor
del 50%.
Los pacientes sometidos a trasplante de
mdula sea presentan en ocasiones un
cuadro de MAT de patogenia compleja en
la que probablemente participan, entre
otros factores, el uso de ciclosporina y to-
xicidad endotelial por quimioterapia pre-
via al tratamiento; la evolucin es varia-
ble y la respuesta a la plasmafresis a
menudo insatisfactoria12.
Pacientes con lupus eritematoso sistmi-
co pueden desarrollar MAT, que tiene in-
ters diferenciar de otras posibles causas
de anemia y trombocitopenia en esta en-
tidad (inmunolgica, de proceso inflama-
torio, etc). La respuesta a la plasmafre-
sis, con o sin esteroides, es a menudo
insuficiente, y estos casos parecen bene-
ficiarse de la adicin de ciclofosfamida al
tratamiento13.
Se ha descrito hemoglobinuria y hemosi-
derinuria, con ligero aumento de reticu-
locitos y evidencia de hemlisis intra-
vascular, en corredores de fondo y otros
deportistas sometidos a esfuerzos extre-
mos14; el mecanismo de la hemlisis pa-
rece ser el traumatismo mecnico directo
en los pies (corredores), manos (karatecas),
etc. Sin embargo, en la anemia de estos
deportistas intervienen otros factores, ya
que se han demostrado prdidas de san-
gre por aparato digestivo (suficientes en
ocasiones para ocasionar ferropenia), en
corredores de grandes distancias15. La ane-
mia es leve o totalmente compensada.
Anemias hemolticas
por agentes infecciosos
Los procesos infecciosos se acompaan a
menudo de anemia. Numerosos factores
pueden intervenir en su patogenia (inmu-
nolgicos, inflamatorios, supresin medu-
lar), pero en ocasiones el mecanismo prin-
cipal puede ser la destruccin eritrocitaria
no mediada por anticuerpos. Los agentes
microbianos responsables pueden ser bac-
terias o protozoos, raramente virus (ms
a menudo implicados en hemlisis inmu-
nolgica)
Anemia hemoltica provocada
por bacterias
Es ms frecuente en nios, y se asocia a
infecciones graves y septicemias tanto por
grmenes grampositivos como gramnega-
tivos. Ciertas infecciones pueden cursar
con hemlisis intravascular y hemoglobi-
nuria, como la leptospirosis, el clera, la
shigelosis y la fiebre tifoidea. La entero-
colitis epidmica del nio debida a E. coli
 ANEMIAS HEMOLTICAS DE PATOGENIA MECNICA. ANEMIAS HEMOLTICAS POR EFECTOS TXICOS DE MEDIADORES
de la cepa 0157 productora de toxina shi-
ga (verocitotoxina) se asocia con anemia
por fragmentacin caracterstica del SHU
que ya hemos visto.
Entre las infecciones bacterianas que pue-
den inducir un cuadro hemoltico de me-
canismo txico merece mencin especial
la que aparece en la sepsis por Clostridium
welchii. Este patgeno elabora una toxina
con potente actividad lecitinasa capaz de
lisar la membrana eritrocitaria con extre-
mada rapidez. El proceso hemoltico pue-
de ser fulminante y destruir en pocas ho-
ras la prctica totalidad de los hemates
del paciente. El suero (o plasma) del en-
fermo es de color rojo intenso o casi ne-
gro, y la orina igualmente roja o pardo
oscuro. El frotis de sangre muestra esfe-
rocitos abundantes, y en el hemograma
puede encontrarse una discordancia entre
la concentracin de Hb y el hematocrito,
con cifras de Hb superiores a las que co-
rrespondera el hematocrito, debida a la
enorme cantidad de Hb libre en el plas-
ma. El cuadro clnico es extremadamente
grave y puede evolucionar fatalmente en
pocas horas.
La sepsis por Clostridium, se ha descrito
en abortos spticos y colecistitis aguda,
pero puede complicar numerosos proce-
sos de aparato digestivo e incluso otros
como fracturas abiertas complicadas. El
diagnstico precoz es esencial dada la gra-
vedad y rapidez evolutiva del cuadro y la
excelente respuesta al tratamiento anti-
microbiano. Debe sospecharse esta com-
plicacin en todo paciente febril con
cuadro de anemia aguda y suero hemo-
lizado, y repetirse con urgencia la ex-
traccin de otra muestra de sangre e ins-
peccionar la orina, enviando muestras
para estudios microbiolgicos y del frotis
de sangre si se confirma la hemoglobine-
mia y hemoglobinuria. El germen es ex-
quisitamente sensible a la penicilina, que
constituye el tratamiento de eleccin, que
debe iniciarse de forma rpida.
La bacteria Bartonella bacilliformis, res-
ponsable de la llamada fiebre de Oroya,
endmica en Per, puede provocar ane-
mia hemoltica aguda, pero es excepcio-
nal en nuestro medio.
Anemia hemoltica
por protozoos
Las infecciones protozoarias son una cau-
sa reconocida de anemia hemoltica, des-
BIOLGICOS DE ORIGEN MICROBIANO, VENENOS Y OTROS TXICOS
tacando por su frecuencia la infeccin por
Plasmodium.
El paludismo es una de las enfermedades
graves que aquejan a mayor nmero de
habitantes de nuestro planeta (se esti-
ma en alrededor de 500 millones). En
nuestro pas, donde prcticamente est gruesa, que facilita su deteccin (fig. 3).
erradicado el mosquito transmisor de
la enfermedad, la infeccin no es end-
mica pero no es excepcional debido
fundamentalmente a la inmigracin
procedente de Guinea africana y otros
pases.
Las distintas variedades de Plasmodium
(malariae, ovale, vivax, falcparum) son ino-
culadas en el torrente circulatorio del hus-
ped humano en forma de esporozoito por
la hembra del mosquito Anopheles. La en-
trada del parsito en el hemate requiere
la adhesin a receptores especficos que
varan segn la variedad de Plasmodium,
componentes del grupo eritrocitario Duffy
en el P. knowlesii, residuos de cido sili-
co de la glicoforina en el P. vivax y P. fal-
ciparum, etc16. P. vivax y ovale solo inva-
den los reticulocitos; pl.malariae hemates
maduros, y P. falciparum hemates de to-
das las edades. As, la infestacin por P.
falciparum cursa con un mayor nmero de
eritrocitos infectados y anemia ms in-
tensa.
El cuadro clnico del paludismo es varia-
ble, a veces asintomtico17. Los sntomas
caractersticos consisten en paroxismos de
fiebre elevada (hasta 41 oC) que se repi-
ten cada 48-72 horas segn la especie de
plasmodio, pero este tipo de fiebre slo
se observa en un 25% de los pacientes.
La fiebre puede ser muy irregular y la en-
fermedad debe sospecharse ante todo pro-
ceso febril en un individuo procedente de
zona endmica. Al inicio del proceso hay
esplenomegalia en el 50% de los enfer-
mos y en la mayora de ellos conforme
avanza el proceso. Puede haber ictericia y
hepatomegalia. La anemia es muy fre-
cuente, sobre todo en el caso de infeccin
por P. falciparum, a menudo despropor-
cionada al grado de parasitacin eritroci-
taria, y suele ser multifactorial, pero el
componente hemoltico por destruccin
eritrocitaria es primordial. La destruccin
de los hemates es sobre todo esplnica
por fagocitosis parcial de los eritrocitos pa-
rasitados. No suele observarse signos de
hemlisis intravascular excepto en las cri-
sis conocidas como fiebres de las aguas
negras, complicacin grave aunque rara
de la infeccin por P. falciparum, caracte-
rizada por episodios muy graves de he-
mlisis intravascular aguda de patogenia
compleja.
El diagnstico depende de la visualizacin
del parsito en los hemates por el es-
tudio del frotis sanguneo o de la gota
Desde el punto de vista pronstico y te-
raputico es importante el diagnstico di-
ferencial entre el P. falciparum y las otras
especies de Plasmodium, ya que aqulla es
ms aguda y grave y puede constituir una
urgencia mdica. La presencia de parsi-
tos en ms del 5% de los hemates es
prcticamente diagnstica de infeccin por
P. falciparum, como lo es asimismo la ob-
servacin de formas en anillos exclusiva-
mente, ya que la fase de esquizonte no se
observa nunca en el P. falciparum.
El tratamiento del paludismo se basa en
el empleo de quinina, cloroquina y sulfo-
nas o sulfonamidas, administradas con-
juntamente con pirimetamina. La prima-
quina es muy til en la la infeccin por P.
vivax en fase tisular. La mayora de estos
frmacos, y la primaquina y las sulfonas
en especial, pueden provocar anemia he-
moltica brusca en individuos con defi-
ciencia de G6PD (ver ms adelante). En la
ltima dcada han aparecido cepas de
Plasmodium resistentes a la cloroquina y
otros agentes, que plantean serios pro-
blemas teraputicos y epidemiolgicos.
Actualmente se investiga muy activamen-
te para obtener una vacuna contra la ma-
laria.
Otros protozoos
Con mucha menor frecuencia, otros pro-
tozoos como Tripanosoma, Toxoplasma y
Babesia microtii pueden ocasionar anemia
hemoltica de naturaleza similar a la in-
ducida por Plasmodium. En nuestro pas
estas afecciones son excepcionales, salvo
quiz la babesiosis.
Fig. 3. Malaria; presencia de plasmodios intreritrocitarios;
dianocitosis marcada.
2715
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Anemias hemolticas agentes externos y radicales qumicos Compuestos inorgnicos

acentan estos procesos oxidativos y con de efecto no-oxidante
por otros agentes biolgicos ellos la desnaturalizacin de protenas, l-
Si bien en nuestro medio son muy raras, pidos y otras estructuras del eritrocito. Numerosos agentes qumicos pueden in-
el veneno inoculado por la picadura de En condiciones normales, esto no suce- ducir hemlisis si ingresan directamente
ciertos insectos (araas) y la mordedura de gracias a mecanismos de defensa en la sangre, fenmeno que sucede slo
de muchas serpientes pueden desencade- antioxidativos presentes en todas las c- muy excepcionalmente. En la tabla 4 se
nar procesos de hemlisis, a menudo aso- lulas del organismo y que en el hemate exponen los compuestos industriales o am-
ciados a CID. Dado el especial contexto dependen del glutatin reducido, que re- bientales ms habitualmente asociados a
clnico, el diagnstico no suele revestir di- quiere para su regeneracin funcin nor- un cuadro de hemlisis de este tipo, en-
ficultad. mal del shunt de las pentosas, sobre tre ellos el agua y los metales pesados.
todo de la G6PD. Los individuos defi-
cientes en G6PD son especialmente vul-
Agua dulce (o destilada)
Anemias hemolticas por nerables a los frmacos y txicos oxi-
agentes inorgnicos dantes, que provocan desnaturalizacin, Si el agua dulce o destilada, marcadamente
precipitacin de la Hb (cuerpos de Heinz) hipotnicas con respecto al plasma, al-
Frmacos oxidantes (tabla 4)18 y lesin de lpidos y protenas de la mem- canzan el torrente circulatorio, inducen he-
brana eritrocitaria. Sin embargo, si el es- mlisis por mecanismo osmtico, pero se
En el medio aerobio en que vivimos, todo
tmulo oxidativo es muy potente, supera requieren cantidades importantes, como
compuesto orgnico est continuamente
la capacidad de defensa antioxidante del puede ocurrir en el caso de inmersin ac-
expuesto a fenmenos oxidativos con for-
hemate, provocando un cuadro de he- cidental en agua de ro o lago. La hemli-
macin de radicales como ion superxi-
mlisis tambin en sujetos sanos. Los sis subsiguiente es intravascular, con he-
do (O2) y perxido de hidrgeno (H2O2),
cuerpos de Heinz se detectan al incubar moglobinemia y hemoglobinuria.
altamente reactivos y potencialmente le-
los hemates con colorantes supravitales
sivos. Los hemates y sus componentes,
como el azul de cresilo, y en el frotis de Metales
sobre todo la Hb, estn particularmente
sangre teido con los colorantes panp- Los metales, sobre todo los metales de
expuestos a estos riesgos oxidativos por
ticos habituales (Wrigth, Giemsa) pueden transicin, poseen una importante afini-
su funcin transportadora de O2. Muchos
verse esferocitos, esquistocitos y, a ve- dad y reactividad con los radicales org-
ces, hemates mordidos (degmacitos), nicos de macromolculas, protenas y
hallazgo morfolgico caracterstico de las enzimas, que quedan inactivados o des-
TABLA 4
Anemias hemolticas por agentes anemias hemolticas con cuerpos de naturalizados al reaccionar con estos
inorgnicos Heinz (fig. 4). elementos. Entre los metales que pueden
Por agentes oxidantes Entre los frmacos ms frecuentes impli- provocar hemlisis por este mecanismo
Frmacos cados en las anemias hemolticas de este los que revisten mayor importancia clni-
Salicilatos
Dapsone tipo se encuentran las sulfamidas y deri- ca son el plomo, el cobre, y el arsnico.
Piridium vados: sulfonas, sulfonamidas, sulfameto-
Nitrofurantona
Sulfametoxipiridina xipirimidina, etc.; y entre los txicos am- Plomo. El plomo interfiere con numero-
Salicilazosulfidina bientales o industriales, la naftalina, sos sistemas enzimticos, por lo que las
Fenilsemicarbamida
Cisplatino fenacetina, anilinas y los cloratos y nitra- manifestaciones clnicas de la intoxicacin
Txicos ambientales e Industriales tos. Determinados casos de hemlisis en por este metal son mltiples predomi-
Naftalina
Anilinas pacientes sometidos a hemodilisis son nando las sintomatologas neurolgica, re-
Fenacetina atribuibles asimismo a contaminantes oxi- nal y hematolgica. La anemia es fre-
Fenol
Nitratos dantes en los medios de dilisis o en el cuente, tanto en las intoxicaciones agudas
Cloratos agua del sistema, como cloraminas o ni- como en las crnicas, y puede ser aguda
Nitrobenceno
Hidroxilamina
tratos. y grave. El plomo inhibe numerosas enzi-
Hematina mas eritrocitarias, entre las que se en-
Lisol
cuentran la Hem-sintetasa y la ALA-dehi-
Por agentes no oxidantes drasa, imprescindibles para la sntesis de
Frmacos
Propiltiouracilo Hb, y la 5pirimidn nucleotidasa, impor-
Mefenesina tante en el metabolismo intermediario del
cido piroglico
Glicerol intravenoso ARN. Las alteraciones enzimticas provo-
Txicos cadas por el plomo determinan acorta-
Metales
Cobre
miento de la vida eritrocitaria por una par-
Plomo te y, por otra, defecto en la sntesis de la
Arsnico
Anhdrido trimeltico
Hb, con acumulacin intramitocondrial de
Etilen,bis,ditiocarbamato de cinc hierro que lleva a anemia sideroblstica.
Otros La anemia es por tanto mixta, con pre-
Agua dulce o destilada
Fig. 4. Dficit de G6PD. Hemlisis intravascular aguda provo-
dominio variable de uno u otro compo-
Hipofosfatemia
cada por frmacos. Hemates mordidos (degmacitos). nente. El estudio citomorfolgico de la

2716
 ANEMIAS HEMOLTICAS DE PATOGENIA MECNICA. ANEMIAS HEMOLTICAS POR EFECTOS TXICOS DE MEDIADORES
sangre tiene gran valor diagnstico, ya
que la inhibicin de la 5 pirimidin nu-
cleotidasa determina la aparicin de pun-
teado basfilo eritrocitario muy llamativo
que permite sospechar el diagnstico (fig.
5). La confirmacin de intoxicacin por
plomo se realiza por la determinacin de
la tasa de excrecin urinaria de plomo y
por la cuantificacin de ALA y copropor-
firina en orina, todos ellos muy aumen-
tados.
Cobre. El cobre metlico es directamente
lesivo para el eritrocito por inhibir mlti-
ples sistemas enzimticos y daar com-
ponentes de la membrana celular. Rara-
mente tiene acceso directo a la sangre
excepto de forma accidental o por altera-
ciones del metabolismo del cobre como
en la enfermedad de Wilson (degenera-
cin hepatolenticular). Esta enfermedad se
caracteriza por acumulacin continuada
de cobre desde el nacimiento, ms acu-
sada en hgado y sistema nervioso central
(SNC). El cobre es espordicamente ver-
tido al plasma en forma de cobre libre
cuando se rebasa la capacidad de alma-
cenamiento del hgado, originando brotes
hemolticos agudos. Las crisis hemolticas
se asocian caractersticamente con la fase
precoz de la enfermedad, antes de la apa-
ricin de sntomas neurolgicos, y se
acompaan de la presencia de esferocitos
en el frotis. En toda persona joven con
anemia hemoltica, esferocitos y prueba
de Coombs negativa debe considerarse
este diagnstico. Cuando se establece el
diagnstico de enfermedad de Wilson pre-
cozmente, antes de la aparicin de snto-
mas neurolgicos, el pronstico es exce-
lente.
Arsnico. Este metal puede causar ane-
mia hemoltica intravascular. La exposi-
cin al arsnico se debe principalmente al
arseniuro de hidrgeno (AsH3), gas gene-
Fig. 5. Saturnismo con anemia hemoltica; punteado basfilo
eritrocitario tosco.
BIOLGICOS DE ORIGEN MICROBIANO, VENENOS Y OTROS TXICOS
rado en los procesos de refinado meta-
lrgico y galvanizado y, ms reciente-
mente, en la fabricacin de transistores y
manufacturas de silicio. La clnica es la ca-
racterstica de la hemliis intravascular
aguda, con anemia, hemoglobinemia y he-
moglobinuria e, incluso, insuficiencia re-
nal aguda.
Otros compuestos inorgnicos
El fsforo es un elemento que forma par-
te esencial de numerosos metabolitos y
enzimas. La deficiencia extrema de fos-
fatos, que puede aparecer en individuos
sujetos a tratamiento anticido prolon-
gado, en pacientes sometidos a nutricin
parenteral pobre en fsforo o, ms ex-
cepcionalmente, en casos de malnutricin
extrema, puede conducir a dficits de
ciertas enzimas y metabolitos vitales
como el ATP y el 2,3 DPG eritrocitarios.
En estos pacientes puede desarrollarse
una anemia hemoltica, generalmente
leve, por deficiencia de dichos interme-
diarios metablicos. Aunque no pueden
ser objeto de estudio detallado en esta
Revisin, otras alteraciones metablicas
pueden inducir anemia de ndole hemo-
ltica. En las hepatopatas graves, como
la cirrosis avanzada, se producen altera-
ciones de los lpidos de la membrana eri-
trocitaria y puede desarrollarse un pro-
ceso hemoltico agudo caracterizado
por la presencia de acantosis (spur cell
anemia) o anemia de clulas en espuela
(fig. 6).
Anemia hemoltica
por agentes fsicos
Los hemates son vulnerables a la irra-
diacin calrica; el aumento de la tem-
peratura por encima de los 45 oC induce
Fig. 6. Cirrosis heptica. Anemia hemoltica de clulas en es-
puela (spur cell anemia).
lesiones irreversibles en las protenas del
citoesqueleto como la espectrina. La al-
teracin del citoesqueleto conduce a una
menor deformabilidad y elasticidad eri-
trocitaria, con fragilidad mecnica y ten-
dencia a la rotura intravascular y al atra-
pamiento y destruccin de los hemates
daados en el sistema reticuloendotelial
(SRE).
Las quemaduras extensas se asocian con
anemia hemoltica que guarda cierta rela-
cin con la extensin de la superficie cor-
poral afectada. La hemlisis es de predo-
minio intravascular, y el examen del frotis
muestra esquistocitos y, sobre todo esfe-
rocitosis muy llamativa, con frecuentes mi-
croesferocitos muy caractersticos. Pueden
observarse tambin equinocitos o hema-
tes espiculados. La anemia inicial, de n-
dole claramente hemoltica, puede ulte-
riormente persistir durante varias semanas
por depresin de la eritropoyesis, refle-
jando la existencia de otros factores cau-
sales que provocan inhibicin de la eri-
tropoyesis.
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